| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
IP Receptor (Ki = 260 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
长效口服前药 selexipag (NS-304) 是一种 IP 受体激动剂，其活性形式 MRE-269 对 IP 受体具有很强的选择性。 [3H]伊洛前列素与人和大鼠IP受体的结合被selexipag (NS-304)以浓度依赖性方式抑制。大鼠 IP 受体的 Ki 为 2100 nM，人 IP 受体的 Ki 为 260 nM。硒 (NS-304) 处理后，hIP-CHO 细胞中的细胞内 cAMP 水平以浓度依赖性方式上升，EC50 为 177nM。 selexipag (NS-304) 的 IC50 值分别为 5.5 和 3.4 μM，同样可以预防人类和猴子的血小板聚集，但不能预防狗的血小板聚集 (IC50 > 100 μM) [1]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
大鼠口服 NS-304 后，MRE-269 (active form of Selelexipag/NS-304) 的 Cmax 为 1.1 μg/mL，狗为 9.0 μg/mL。在麻醉大鼠中，以 1 或 3 mg/kg 的剂量双膜内施用 selexipag (NS-304) 可增强 4 小时内的 FSBF。具体而言，3 mg/kg 的 Selelexipag (NS-304) 随着时间的推移增加 FSBF，在给药一小时内 FSBF 达到最大增加 93% [1]。
大鼠和狗口服NS-304后8小时以上，MRE-269的血浆浓度仍接近峰值水平，NS-304以持久的方式增加了大鼠的股骨皮肤血流量，而不影响血流动力学。这些发现表明，NS-304在体内起着长效IP受体激动剂的作用。NS-304诱发的持续血管舒张没有因反复治疗而减弱，表明NS-304不太可能导致大鼠IP受体的严重脱敏。此外，一项对健康男性志愿者口服NS-304的微剂量药代动力学研究表明，NS-304转化为MRE-269，MRE-269的血浆消除半衰期较长（7.9小时）。总之，NS-304是一种口服长效IP受体激动剂前药，其活性形式MRE-269对IP受体具有高度选择性。因此，NS-304是治疗各种血管疾病，特别是肺动脉高压和动脉硬化闭塞症的有前景的候选药物。 在Sugen 5416/缺氧肺动脉高压大鼠模型中，硒西帕显著改善了肺动脉阻塞，降低了右心室收缩压，减少了右心室肥大，提高了存活率。[3] |
| 酶活实验 |
前列环素（PGI2）及其类似物可用于治疗各种血管疾病，但它们的半衰期太短，无法广泛临床应用。为了克服这一缺点，我们合成了一种新型的二苯基吡嗪衍生物2-{4-[（5,6-二苯基吡吡嗪-2-基）（异丙基）氨基]丁氧基}-N-（甲基磺酰基）乙酰胺（NS-304），这是一种活性形式{4-[。NS-304是一种口服的PGI2受体（IP受体）强效激动剂。MRE-269对人IP受体的抑制常数（Ki）为20nM；相比之下，其他前列腺素受体的Ki值>2.6μM。因此，MRE-269是IP受体的高度选择性激动剂[1]。
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| 细胞实验 |
将表达人IP受体的CHO细胞（hIP-CHO细胞）以1×105个细胞/孔的速度接种在24孔板上，培养48小时。用不含二价阳离子的Dulbecco磷酸缓冲盐水洗涤细胞，在37°C的培养基中预孵育1小时，然后在500μM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤的存在下，在含有每种药物的培养基的37°C下孵育15分钟。移除培养基，加入高氯酸溶液以终止反应。细胞内cAMP水平通过酶联免疫吸附试验测定[1]。
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| 动物实验 |
妊娠Sprague-Dawley大鼠在妊娠第9.5天（E9.5）通过灌胃给予溶于1 ml橄榄油的100 mg硝苯地平或橄榄油。在此时给予硝苯地平可导致约70%的子代出现左侧先天性膈疝（CDH），而所有子代均出现肺动脉高压（PH）。本研究仅纳入存在明显膈肌缺损的子代。妊娠大鼠被分为八组：对照组、硝苯地平组（CDH）、对照组+西地那非组、硝苯地平+西地那非组（CDH+西地那非）、对照组+NS-304组、硝苯地平+NS-304组（CDH+NS-304）、对照组+西地那非/NS-304组和硝苯地平+西地那非/NS-304组（CDH+西地那非/NS-304）。西地那非（100 mg·kg⁻¹·day⁻¹）和 NS-304（1 mg·kg⁻¹·day⁻¹）溶于 0.8% 乙醇水溶液中，从胚胎第 17.5 天（E17.5）至第 20.5 天（E20.5）连续 4 天通过灌胃给药。在胚胎第 21 天（E21），通过剖腹产取出幼鼠，并用戊巴比妥钠注射处死（图 1）。西地那非的剂量基于我们之前的研究，而 NS-304 的剂量则进行了新的剂量研究。[2] 实验采用雄性 Sprague-Dawley 大鼠、食蟹猴和雄性比格犬。塞来西帕格（NS-304）分别以 10 mg/kg 和 3 mg/kg 的剂量口服给予大鼠，并在不同时间点采集血样，离心后获得血浆。采用高效液相色谱-质谱联用技术（LC/MS）测定每只动物口服塞来昔帕（NS-304）后血浆中塞来昔帕（NS-304）和MRE-269的浓度，并计算其药代动力学参数。大鼠以3 mg/kg的剂量每日两次口服塞来昔帕（NS-304），持续1、2、3或4周作为预处理。在预处理最后一次给药后的第二天，用氨基甲酸乙酯麻醉大鼠，并在十二指肠内给予3 mg/kg的塞来昔帕（NS-304）后，使用激光多普勒血流仪测量FSBF[1]。
对肺形态（气囊）的影响：**在硝苯诱导的先天性膈疝（CDH）大鼠模型中，单独使用NS-304进行产前治疗并未显著改善异常的肺泡形态（以气囊密度增加和肺泡体积减小为特征），无论是D₂评分、平均线性截距（Lm）还是气囊数量均未见改善。NS-304与西地那非联合用药也未显示出显著改善，并且似乎抵消了西地那非单药治疗的积极作用。[2] - **对肺血管（血管重塑）的影响：**产前使用NS-304治疗显著减少了CDH幼鼠肺小血管（25-50 μm）中观察到的平滑肌层增厚。它还使这些血管中Ki-67/Sma双阳性（增殖）细胞的数量恢复正常。然而，NS-304并未改善先天性膈疝（CDH）肺中血管分支减少和总血管体积减少的情况。[2] - **对心血管缺陷（右心室肥厚）的影响：** CDH幼鼠存在右心室肥厚，这是肺动脉高压的指征。产前使用NS-304治疗显著改善了这种肥厚，降低了右心室壁的厚度。[2] - **总体影响：** NS-304治疗增加了对照组和CDH幼鼠的肺肾重量比（LW/KW），并增加了CDH幼鼠的肺体重比（LW/BW）。[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
口服后，观察到司来帕格及其代谢物的最大浓度分别在1-3小时和3-4小时达到。食物会影响吸收，导致达峰时间延迟，血浆峰浓度降低约30%。然而，食物对药物暴露量没有显著影响。 93%经粪便排出，12%经尿液排出。 平均排泄量为35升/小时。 代谢/代谢物 司来帕格的活性代谢物是通过肝羧酸酯酶1水解酰基磺酰胺而产生的。CYP3A4和CYP2C8催化的氧化代谢产生羟基化和脱烷基化产物。 UGT1A3 和 UGT2B7 参与活性代谢物的葡萄糖醛酸化。除活性代谢物外，循环中的其他代谢物不超过药物相关物质总量的 3%。 生物半衰期 司来帕格的终末半衰期为 0.8-2.5 小时。活性代谢物的终末半衰期为 6.2-13.5 小时。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
司来帕格与血清转氨酶升高发生率较低（0%至3%）相关，临床试验中与安慰剂组的发生率相似。这些升高通常较轻（很少超过正常值上限的3倍），短暂且无症状。在这些预注册临床试验中，未出现伴有黄疸的血清酶升高病例。自获批上市并广泛应用以来，尚未有司来帕格引起临床可见的肝损伤伴黄疸的报道，但其应用范围有限。 可能性评分：E（不太可能是临床可见的肝损伤的原因）。 蛋白结合 司来帕格及其活性代谢物均具有高度蛋白结合率，约为99%。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
司来帕格（Selexipag）属于吡嗪类化合物，其化学名称为N-(甲磺酰基)-2-{4-[(丙-2-基)(吡嗪-2-基)氨基]丁氧基}乙酰胺，在吡嗪环的5位和6位分别连接有两个苯基取代基。它是一种用于治疗肺动脉高压的孤儿药，也是ACT-333679（游离羧酸）的前药。司来帕格具有多种药理活性，包括孤儿药、前列环素受体激动剂、血小板聚集抑制剂、血管扩张剂和前药。它是一种单羧酸酰胺、醚、吡嗪类化合物、芳香胺、叔胺化合物和N-磺酰基甲酰胺。它与 ACT-333679 在功能上相关。
2015 年 12 月 22 日，美国 FDA 批准 Selexipag 用于治疗肺动脉高压 (PAH)，以延缓疾病进展并降低住院风险。PAH 是一种相对罕见的疾病，预后通常较差，需要更多治疗方案来延长长期疗效。Selexipag 及其活性代谢物 ACT-333679 (MRE-269) 由 Actelion Pharmaceuticals 公司以 Uptravi 为商品名上市，它们作为前列环素受体激动剂，可增加肺循环血管舒张，并降低肺部供血血管的升高压力。 Selexipag 是一种前列环素受体激动剂。司来帕格的作用机制是作为前列环素受体激动剂。 司来帕格是一种前列环素受体激动剂，可引起肺血管扩张，用于治疗肺动脉高压（PAH）。司来帕格治疗期间血清酶升高发生率较低，但尚未发现与临床上明显的急性肝损伤病例相关。 药物适应症 司来帕格适用于治疗肺动脉高压 (PAH)，以延缓疾病进展并降低住院风险。 FDA 标签 Uptravi 适用于 WHO 功能分级 (FC) II-III 级成人肺动脉高压 (PAH) 患者的长期治疗，可作为联合疗法用于内皮素受体拮抗剂 (ERA) 和/或 5 型磷酸二酯酶 (PDE-5) 抑制剂治疗控制不佳的患者，也可作为单药疗法用于不适合这些疗法的患者。该药已在包括特发性和遗传性 PAH、结缔组织疾病相关 PAH 以及已矫正的单纯性先天性心脏病相关 PAH 在内的 PAH 人群中显示出疗效。 肺动脉高压的治疗 作用机制 塞来帕格是一种选择性前列环素（IP，也称PGI2）受体激动剂。肺动脉高压的主要特征是肺部前列环素和前列环素合成酶（一种帮助生成前列环素的酶）的减少。前列环素是一种强效血管扩张剂，具有抗增殖、抗炎和抗血栓作用；因此，使用IP受体激动剂进行治疗具有充分的理论依据。塞来帕格的化学结构独特，它不是PGI2或PGI2类似物，并且对IP受体具有高度选择性。它经羧酸酯酶1代谢，产生一种活性代谢物（ACT-333679），其效力约为塞来帕格的37倍。塞来帕格及其代谢物均具有选择性。针对 IP 受体而非其他前列腺素受体。 药效学 在每日两次 1600 mcg 的最大耐受剂量下，未发现塞来帕格可使 QT 间期延长至具有临床意义的程度。塞来帕格及其代谢物均可在体外浓度依赖性地抑制血小板聚集，IC50 分别为 5.5 µM 和 0.21 µM。然而，在临床相关浓度下，健康受试者多次服用塞来帕格后，血小板聚集试验参数未受影响。 |
| 分子式 |
C26H32N4O4S
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|---|---|
| 分子量 |
496.62
|
| 精确质量 |
496.214
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| 元素分析 |
C, 62.88; H, 6.50; N, 11.28; O, 12.89; S, 6.46
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| CAS号 |
475086-01-2
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| 相关CAS号 |
Selexipag-d7;1265295-21-3;Selexipag-d6;1265295-92-8
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| PubChem CID |
9913767
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| 外观&性状 |
Typically exists as White to yellow solids at room temperature
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| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.579
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| LogP |
4.56
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| tPSA |
113.36
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
12
|
| 重原子数目 |
35
|
| 分子复杂度/Complexity |
730
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
S(C([H])([H])[H])(N([H])C(C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N(C1=C([H])N=C(C2C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=2[H])C(C2C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=2[H])=N1)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=O)(=O)=O
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| InChi Key |
QXWZQTURMXZVHJ-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C26H32N4O4S/c1-20(2)30(16-10-11-17-34-19-24(31)29-35(3,32)33)23-18-27-25(21-12-6-4-7-13-21)26(28-23)22-14-8-5-9-15-22/h4-9,12-15,18,20H,10-11,16-17,19H2,1-3H3,(H,29,31)
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| 化学名 |
2-[4-[(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-propan-2-ylamino]butoxy]-N-methylsulfonylacetamide
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| 别名 |
NS 304; ACT293987; NS-304; ACT 293987; NS304; Uptravi; ACT-293987; Selexipag; 475086-01-2; NS-304; Uptravi; ACT-293987; NS 304; ACT 293987; 2-(4-((5,6-diphenylpyrazin-2-yl)(isopropyl)amino)butoxy)-N-(methylsulfonyl)acetamide;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 50 mg/mL (~100.68 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.03 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (5.03 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.03 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0136 mL | 10.0681 mL | 20.1361 mL | |
| 5 mM | 0.4027 mL | 2.0136 mL | 4.0272 mL | |
| 10 mM | 0.2014 mL | 1.0068 mL | 2.0136 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
A Study in Participants With Sarcoidosis-associated Pulmonary Hypertension (SAPH) to Assess the Efficacy and Safety of Oral Selexipag
CTID: NCT03942211
Phase: Phase 2 Status: Terminated
Date: 2024-05-08
阿萨匹兰特
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COA
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