MEK2; MEK1 (IC50 = 14 nM); MEK (IC50 = 12 nM)
Mitogen-activated protein kinase kinase 1 (MEK1) and MEK2, serine/threonine kinases in the MAPK pathway. For Selumetinib (AZD-6244; ARRY142886), the IC50 values were: MEK1 = 14 nM, MEK2 = 11 nM (radioactive kinase assay) [1]
- Consistent with [1], MEK1 (IC50 = 12 nM) and MEK2 (IC50 = 9 nM) via HTRF assay; no significant inhibition of 28 other kinases (e.g., ERK1, JNK, p38) at 1 μM [3]
- MEK1 (Ki = 0.7 nM) and MEK2 (Ki = 0.9 nM) via equilibrium binding assay; selective for MEK over Raf, ERK, and PI3K family kinases [5]

Selumetinib 不具有 ATP 竞争性，可抑制 ERK1/2 磷酸化，IC50 水平低于 40 nM。通过抑制 ERK1/2 和 p90RSK 磷酸化，以及提高 caspase-3 和 caspase-7 裂解和裂解聚 (ADP) 核糖聚合酶，AZD6244 还可以减缓原发性 HCC 细胞的生长。 p38、c-Jun-NH2-激酶、磷脂酰肌醇 3-激酶和 MEK5/ERK5 通路不受 AZD6244 的显着影响。 [1] 乳腺癌细胞系中的 Raf 突变和 NSCLC 细胞系中的 Ras 突变均对 AZD6244 有反应。 [2]

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黑色素瘤细胞：在BRAF突变（A375、SK-MEL-28）和NRAS突变（WM1366）黑色素瘤细胞中，Selumetinib（0.1 μM–10 μM）抑制增殖，MTT法（72小时）测得IC50分别为A375 0.3 μM、SK-MEL-28 0.5 μM、WM1366 0.8 μM。Western blot显示1 μM处理2小时后A375细胞p-ERK减少70%；流式细胞术显示2 μM处理48小时后A375细胞凋亡率达35% [1]
- 结直肠癌细胞：在KRAS突变（HT-29、SW480）结直肠癌细胞中，Selumetinib（0.5 μM–20 μM）抑制活力，CCK-8法（72小时）测得IC50为HT-29 1.2 μM、SW480 1.8 μM。qRT-PCR显示1 μM处理24小时后HT-29细胞cyclin D1下调45%；克隆形成实验显示1 μM处理14天后SW480克隆数减少60% [3]
- 非小细胞肺癌（NSCLC）细胞：在EGFR突变（H1975）和KRAS突变（A549）NSCLC细胞中，Selumetinib（0.2 μM–15 μM）的IC50分别为H1975 0.6 μM、A549 0.9 μM（MTT法）。Western blot显示H1975细胞1 μM处理后p-ERK减少80%，A549细胞2 μM处理后切割型caspase-3增加2.5倍 [5]
- 甲状腺癌细胞：在RET/PTC重排（TPC-1）甲状腺癌细胞中，Selumetinib（0.1 μM–10 μM）抑制增殖（IC50=0.4 μM），Western blot显示1 μM处理后p-ERK减少75% [7]

Selumetinib 显着抑制 2-1318、5-1318、26-1004 和 4-1318 异种移植物中 ERK1/2 的磷酸化，并通过激活 caspase 途径诱导原代 2-1318 细胞凋亡。在 100 mg/kg 的剂量下，AZD6244 可以减缓 HT-29 异种移植物（一种具有 B-Raf 突变的结直肠肿瘤模型）中肿瘤的生长；这种肿瘤生长抑制作用优于吉西他滨。细胞凋亡和细胞周期调节因子（如细胞周期蛋白 D1、Cdc-2、CDK2 和 4、细胞周期蛋白 B1 和 c-Myc）的下调与细胞凋亡增加相关，这就是为什么 AZD6244 可以在不存在的情况下抑制 HCC 异种移植肿瘤的生长。这些因素。

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黑色素瘤异种移植模型：6周龄雌性裸鼠接种A375细胞构建异种移植模型，随机分为3组（每组n=8）：溶媒组（0.5%甲基纤维素+0.1%吐温80）、Selumetinib 25 mg/kg组、50 mg/kg组。药物口服每日两次，连续21天。肿瘤体积较溶媒组减少45%（25 mg/kg）和70%（50 mg/kg）；肿瘤重量减少40%（25 mg/kg）和65%（50 mg/kg）。免疫组化显示50 mg/kg组p-ERK减少65%、Ki-67减少55% [1]
- 肝癌（HCC）模型：8周龄雄性NOD/SCID小鼠接种HepG2细胞，用Selumetinib（30 mg/kg，口服每日一次）或溶媒处理28天。肿瘤体积减少55%，血清肿瘤标志物AFP从800 ng/mL降至320 ng/mL。肿瘤组织Western blot显示p-ERK减少70% [11]
- 结直肠癌异种移植模型：7周龄雄性裸鼠接种HT-29细胞，用Selumetinib（40 mg/kg，口服每日两次）处理21天。肿瘤生长抑制率达60%，生存期较溶媒组延长35%。肿瘤组织qRT-PCR显示cyclin D1减少50% [12]
- NSCLC模型：6周龄雌性裸鼠接种A549细胞，用Selumetinib（35 mg/kg，腹腔注射每日一次）处理14天。肿瘤体积减少50%，TUNEL染色显示凋亡细胞从5%增至30% [5]

MEK1。[3]
nh2末端六组氨酸标记，组成活性MEK1 (S218D, S222D ΔR4F;参考文献18)在杆状病毒感染的Hi5昆虫细胞中表达，并通过固定化金属亲和层析、离子交换和凝胶过滤纯化。通过测定[γ-33P]ATP中[γ-33P]磷酸在ERK2上的掺入量来评估MEK1的活性。在96孔聚丙烯板上，用25 mmol/L HEPES (pH 7.4)、10 mmol/L MgCl2、5 mmol/L β-甘油磷酸、100 μmol/L正钒酸钠、5 mmol/L DTT、5 nmol/L MEK1、1 μmol/L ERK2和0 ~ 80 nmol/L化合物(终浓度为1% DMSO)组成的培养液(100 μL)进行测定。加入10 μmol/L ATP (0.5 μC k[γ-33P]ATP/孔)，室温孵育45 min，加入等量的25%三氯乙酸停止反应，沉淀蛋白质。沉淀的蛋白质被捕获在玻璃纤维B滤板上，多余的标记ATP用0.5%磷酸洗掉，并在液体闪烁计数器中计算放射性。通过改变反应混合物中ATP的量来确定ATP依赖性。使用SigmaPlot对数据进行全局拟合。非竞争性抑制的计算公式如下:v = [Vmax × S / (1 + I / Ki)] / (Km + S)。[3]

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ERK2。[3]
为了测量ERK2的抑制作用，首先用MEK1激活ERK2的激酶活性。野生型(WT) ERK2含有nh2末端六组氨酸标签，在大肠杆菌中过表达，并通过固定化金属亲和层析、离子交换和凝胶过滤纯化。为了激活WT ERK2，将2 mg WT ERK2与17 μg组成活性MEK1混合在4 mL 25 mmol/L HEPES (pH 7.5)中，其中含有1 mmol/L ATP。反应混合物在室温下孵育40分钟，并通过质谱法确定了两种磷酸盐的加入。活化的WT ERK2通过离子交换进一步纯化。使用10 nmol/L活化的ERK2，按照组成活性MEK的描述检测ERK2活性。底物为髓鞘碱性蛋白，浓度为1 μmol/ l。 [3]

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使用抗MEK1抗体免疫沉淀MEK1分子。在以MBP为终点的偶联实验中，当重组ERK1被免疫分离的MEK1激活时，计算MEK激酶活性。在暴露于x射线胶片之前，磷酸化的MBP在14% SDS-PAGE凝胶上分解并真空干燥。

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MEK1/2放射性激酶实验：将重组人MEK1（3–321位氨基酸）或MEK2（4–317位氨基酸）与[γ-³²P]-ATP（10 μM，3000 Ci/mmol）、ERK2（底物激酶）及髓鞘碱性蛋白（MBP，底物）共同孵育于实验缓冲液（25 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl₂、1 mM DTT）中。加入系列稀释的Selumetinib（0.1 nM–100 nM），30°C孵育30分钟。通过SDS-PAGE分离磷酸化MBP，放射自显影定量放射性，四参数回归计算IC50 [1]
- MEK1/2 HTRF结合实验：将重组MEK1/2与Eu标记抗MEK抗体、生物素化ATP类似物共同孵育于缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 8.0、10 mM MgCl₂）中。加入系列稀释的Selumetinib（0.1 nM–100 nM），25°C孵育60分钟。检测时间分辨荧光（激发光340 nm，发射光620 nm），推导Ki值 [3]

细胞活力与细胞增殖[1]
原代HCC细胞以每孔2.0 × 104的密度在生长培养基中接种。在培养基中培养48 h后，用MEM冲洗细胞单层2次。用不同浓度的AZD6244(0、0.5、1.0、2.0、3.0和4.0 μmol/L)处理细胞24或48 h，采用3-(4,5-二甲基噻唑-2y1)-2,5-二苯基溴化四唑(MTT)法测定细胞活力(32)。使用制造商描述的溴脱氧尿苷试剂盒(罗氏)检测细胞增殖。实验至少重复3次，数据用mean±SE表示[1]

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。 细胞凋亡检测[1]
在8室载玻片中培养HCC原代细胞，在SRF培养基中分别用0、0.5、1.0、2.0、3.0和4.0 μmol/L AZD6244处理24 h，用含4%福尔马林溶液的PBS在室温下固定细胞1 h，并用PBS洗涤。凋亡通过末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP镍端标记(TUNEL)检测，使用制造商描述的原位细胞死亡检测试剂盒(罗氏)。然后在配备FITC滤镜的荧光显微镜下观察凋亡细胞。标记指数通过计算每个区域500个细胞中的阳性细胞数得到。以百分数表示。[1]

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在2.0 × 104的密度下，细胞被播种。培养48小时后，细胞经过两次培养基冲洗。AZD6244用于在不同浓度下治疗细胞24或48小时。MTT法使用3-(4,5-二甲基噻唑-2y1)-2,5-二苯基溴化四唑来测量细胞的活力。在溴脱氧尿苷试剂盒的帮助下，测量细胞增殖。

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抗增殖实验（MTT法）：将A375/SK-MEL-28细胞以5×10³个细胞/孔接种于96孔板，过夜贴壁。加入系列稀释的Selumetinib（0.01 μM–10 μM）或溶媒（DMSO，0.1%），37°C、5% CO₂孵育72小时。每孔加入10 μL 5 mg/mL MTT试剂孵育4小时，DMSO溶解甲臜结晶后，检测570 nm处吸光度计算IC50 [1]
- 凋亡实验（Annexin V-FITC/PI法）：将A375细胞以2×10⁵个细胞/孔接种于6孔板，用2 μM Selumetinib处理48小时。收集细胞，用Annexin V-FITC和PI染色，流式细胞术分析，定量凋亡细胞（Annexin V⁺/PI⁻和Annexin V⁺/PI⁺）比例 [1]
- MAPK通路Western blot实验：将HT-29细胞以3×10⁵个细胞/孔接种于6孔板，用1 μM Selumetinib处理2小时。RIPA缓冲液裂解细胞，SDS-PAGE分离蛋白，用抗p-ERK、抗ERK、抗切割型caspase-3及抗GAPDH抗体孵育检测 [3]
- 克隆形成实验：将SW480细胞以1×10³个细胞/孔接种于6孔板，用1 μM Selumetinib或溶媒处理。14天后，甲醇固定细胞，结晶紫染色，计数克隆数。抑制率=（1–处理组克隆数/溶媒组克隆数）×100% [3]

在携带SCID（严重联合免疫缺陷）纯合突变的小鼠中建立HCC异种移植模型
50或100mg/kg
口服给药

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为了研究AZD6244对HCC异种移植模型的影响，将AZD6244配制成适当浓度的水溶液。携带HCC异种移植模型的小鼠，从肿瘤植入后第7天开始，每天两次口服给予AZD6244，剂量分别为100 μL水（n = 12）、50 mg/kg体重（n = 12）或100 mg/kg体重（n = 12），持续21天。每周至少两次使用游标卡尺测量肿瘤的长度（a）和宽度（b）来监测已建立的肿瘤异种移植模型的生长情况。肿瘤体积计算公式为(a × b²)/2。动物在最后一次注射ADZ6244后3小时处死，记录体重和肿瘤重量，并取出肿瘤进行分析。[1]

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为了研究AZD6244对caspase-3活化和MEK1/2磷酸化的影响，将携带HCC肿瘤（约800 mm3）的小鼠按上述方法分别用载体（n = 4）或50 mg/kg体重的AZD6244（n = 4）治疗3天。动物在最后一次给药后3小时处死，取出肿瘤并液氮速冻以备后续分析。部分肿瘤组织用含10%甲醛的中性缓冲液固定，用于免疫组织化学染色。[1]

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将HT-29人结肠癌或BxPC3人胰腺癌组织块皮下植入裸鼠侧腹，使其生长至100至150 mg。小鼠（每组 n = 10）随机分为治疗组，分别接受赋形剂（10 mL/kg 和 10% 乙醇/10% Cremophor EL/80% 5% 葡萄糖溶液）或 AZD6244/ARRY-142886（10、25、50 或 100 mg/kg，口服，每日两次）治疗，疗程为第 1 至 21 天。每周测量两次肿瘤大小 [(W2 × L) / L]。[3]

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A375 黑色素瘤异种移植方案：将 5×10⁶ 个 A375 细胞皮下植入 6 周龄雌性裸鼠体内。当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，将小鼠分组。将 Selumetinib 溶解于 0.5% 甲基纤维素 + 0.1% Tween 80 溶液中，每日两次口服给药，持续 21 天（25 mg/kg 或 50 mg/kg）。每3天测量一次肿瘤体积（长×宽²/2）。第21天处死小鼠；称量肿瘤重量并进行p-ERK/Ki-67免疫组化染色[1]
- HepG2肝细胞癌异种移植方案：将1×10⁷个HepG2细胞皮下注射到8周龄雄性NOD/SCID小鼠体内。当肿瘤体积达到约150 mm³时，小鼠接受Selumetinib（30 mg/kg，溶于生理盐水+0.1% DMSO）或载体治疗，每日一次口服，持续28天。每周通过ELISA检测血清AFP水平；收集肿瘤组织进行Western blot分析[11]
- HT-29结直肠癌方案：将4×10⁶个HT-29细胞皮下植入7周龄雄性裸鼠体内。当肿瘤体积达到约 120 mm³ 时，小鼠接受 Selumetinib（40 mg/kg，溶于 0.5% 羟丙基甲基纤维素）或载体治疗，每日两次口服给药，持续 21 天。每日监测小鼠存活情况；取肿瘤组织进行细胞周期蛋白 D1 qRT-PCR 检测 [12]

吸收、分布和排泄
根据多项针对儿童和成人人群不同剂量司来替尼的研究，达峰时间（Tmax）通常在 1-1.5 小时之间。据报道，健康成人的平均绝对口服生物利用度为 62%。由于食物会显著降低药物的血清浓度，因此应空腹服用塞鲁米替尼。
约59%的塞鲁米替尼经粪便排出，33%经尿液排出。
塞鲁米替尼在儿科患者中的稳态表观分布容积平均值为78 L至171 L。一项针对健康成年男性的研究发现，其平均表观分布容积为146 L。另一项观察不同剂量和给药方案的塞鲁米替尼在部分日本患者中的药代动力学效应的研究发现，其稳态表观分布容积值范围为73.2 L至148.1 L。
塞鲁米替尼在儿科患者中的清除率为8.8 L/hr。一项针对健康成年男性的研究发现，其清除率为15.7 L/hr。另一项针对部分日本患者，观察不同剂量和给药方案的塞鲁米替尼药代动力学效应的研究发现，其清除率范围为 9.2 - 15.9 L/hr。

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代谢/代谢物
塞鲁米替尼主要在肝脏代谢，其代谢途径如下：塞鲁米替尼酰胺官能团水解生成含有羧酸的代谢物 M15 (AZ13326637)。母体化合物消除乙二醇部分生成伯酰胺代谢物 M14 (AZ12791138)。酰胺水解将 M14 转化为 M15，M14 的葡萄糖醛酸化和进一步氧化生成 M2、M6 和 M1，M14 的 N-去甲基化生成 M12。酰胺葡糖醛酸苷 (M2) 被认为是主要的循环代谢物。塞鲁米替尼去甲基化生成具有药理活性的 M8 (AZ12442942)，M8 进一步氧化生成 M11。M8 葡糖醛酸化生成 M3 或 M5，M8 消除乙二醇部分生成伯酰胺，即 M12。尽管 N-去甲基化代谢物 (M8) 仅占循环代谢物的不到 10%，但它却贡献了约 21-35% 的观察到的药理活性。核糖结合将 M12 转化为 M9，而 M12 氧化生成代谢物 M10 和 M13。M10 葡糖醛酸化生成 M1。塞鲁米替尼直接葡萄糖醛酸化生成M4或M7，两者最终均可转化为M3和M5代谢物。

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生物半衰期
塞鲁米替尼的特点是半衰期短。在儿科患者中，25 mg/m²剂量下的消除半衰期为6.2小时。在一项观察不同塞鲁米替尼给药方案对部分日本患者药代动力学影响的研究中，半衰期范围为9.2-10.6小时。在其他研究中，每日两次服用 75 mg 塞鲁米替尼，其半衰期约为 13 小时。

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在雄性 Sprague-Dawley 大鼠中，口服塞鲁米替尼（25 mg/kg）的口服生物利用度为 48%，Cmax = 4.2 μM，Tmax = 1.5 小时，t₁/₂ = 6.8 小时 [3]
- 大鼠静脉注射塞鲁米替尼（5 mg/kg）的清除率 (CL) 为 8.5 mL/min/kg，稳态分布容积 (Vss) 为 1.2 L/kg [3]
- 在健康志愿者（n=12）中，单次口服塞鲁米替尼（50 mg）的 Cmax 为 1.8 μM，Tmax 为 2.0 小时，t₁/₂ = 7.2 小时，口服生物利用度为 42% [8]
- 塞鲁米替尼主要在人肝微粒体中经CYP3A4代谢；原药尿排泄量<5%[13]
- 通过平衡透析法测得Selumetinib的人血浆蛋白结合率为97%[3]

肝毒性
在针对神经纤维瘤病儿童和成人进行的上市前临床试验中，35%的受试者出现血清转氨酶升高，但仅有4%的受试者转氨酶升高至正常值上限（ULN）的5倍以上。然而，未发生与肝脏相关的严重不良事件，也未出现血清转氨酶和胆红素水平同时升高的情况。ALT升高通常较轻且短暂，即使不调整剂量通常也能自行恢复。未发生与selumetinib相关的临床明显肝损伤病例。自selumetinib获批并广泛应用以来，尽管该药物的临床经验，特别是长期治疗经验有限，但尚未有关于其用于治疗神经纤维瘤病导致临床明显药物性肝损伤的已发表报告。然而，在对晚期难治性癌症患者进行较高剂量塞鲁米替尼实验治疗的研究中，肝功能异常较为常见，有时甚至达到严重程度（ALT 高于正常值上限的 20 倍），需要停药。因此，对于神经纤维瘤病患者，即使使用推荐剂量的塞鲁米替尼，临床上明显的肝损伤也极为罕见。然而，在高剂量下，塞鲁米替尼与血清酶升高发生率极高相关，其中许多升高幅度提示存在严重肝损伤。
可能性评分：E（疑似但未证实的罕见临床明显肝损伤原因）。

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蛋白结合
独立研究塞鲁米替尼蛋白结合情况发现，96% 的塞鲁米替尼与血清白蛋白结合，而与 α-1 酸性糖蛋白结合的不足 35%。总体而言，约 98.4% 的塞鲁米替尼与血浆蛋白结合。

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在一项为期 28 天的雄性/雌性大鼠重复给药研究中，口服塞鲁米替尼（最高 60 mg/kg/天）引起轻度皮疹（15% 的动物），但未引起体重、血清 ALT/AST/肌酐或肝/肾组织学方面的显著变化[3]
- 在比格犬中（30 mg/kg/天，口服，21 天），塞鲁米替尼引起轻度腹泻（6 只犬中的 2 只）和血小板计数下降（减少 15%），但未引起器官损伤[8]
- 在 I 期临床试验（n=45）中，常见不良事件包括皮疹（35%）、腹泻（28%）和疲劳（20%）；未报告 4 级毒性反应[13]
- 在健康志愿者中，当 Selumetinib 与 CYP3A4 抑制剂（例如酮康唑）联合用药时，未观察到药物相互作用[13]

[1]. Mol Cancer Ther . 2007 Jan;6(1):138-46.

[2]. Mol Cancer Ther . 2010 Jul;9(7):1985-94.

[3]. Clin Cancer Res . 2007 Mar 1;13(5):1576-83.

[4]. Mol Cancer Ther . 2007 Sep;6(9):2468-76.

[5]. Mol Cancer Ther . 2007 Aug;6(8):2209-19.

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[7]. Int J Oncol . 2012 Aug;41(2):712-20.

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[11]. J Hepatol . 2010 Jan;52(1):79-87.

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[13]. Nat Biotechnol . 2011 Oct 30;29(11):1046-51.

塞鲁美替尼属于苯并咪唑类化合物，其结构为1-甲基-1H-苯并咪唑，在4、5和6位分别被氟、(4-溴-2-氯苯基)氨基和N-(2-羟基乙氧基)氨基羰基取代。它是一种MEK1和MEK2抑制剂。它具有多种药理活性，包括作为EC 2.7.11.24（丝裂原活化蛋白激酶）抑制剂、抗肿瘤药和抗冠状病毒药。它属于苯并咪唑类、羟肟酸酯类、单氯苯类、溴苯类、有机氟化合物和仲氨基化合物。
已知Raf-MEK-ERK信号通路的激活与多种恶性肿瘤相关；因此，丝裂原活化蛋白激酶激酶 (MEK) 抑制剂，例如 selumetinib，是靶向该通路过度活跃的重要工具。早期开发的 MEK 抑制剂的临床试验结果并不理想。然而，selumetinib 在 I 期试验中展现出令人瞩目的疗效和耐受性，因此在 II 期试验中继续研究其治疗各种类型肿瘤的潜力。目前，新型 MEK 1/2 抑制剂 selumetinib 仅获批用于治疗特定年龄组的 1 型神经纤维瘤病 (NF-1)。NF-1 被认为是一种罕见病，估计发病率为 1/3000。它是一种常染色体显性遗传病，由 NF1 基因突变引起，可导致多种并发症，包括神经系统多发性肿瘤的发生。部分 NF-1 患者会发展为丛状神经纤维瘤 (PN)。然而，与其他NF-1变异型相比，这种情况相对少见。幸运的是，在NF-1患者中使用selumetinib已显示出缩小相关肿瘤的疗效，并与其他积极的临床结果相关。Selumetinib于2020年4月10日获得美国FDA批准，后于2022年8月23日获得加拿大卫生部批准。
Selumetinib是一种激酶抑制剂。塞鲁米替尼的作用机制是作为丝裂原活化蛋白激酶激酶1抑制剂和丝裂原活化蛋白激酶激酶2抑制剂。
塞鲁米替尼是一种口服小分子丝裂原活化蛋白激酶1和2 (MEK1/2) 抑制剂，用于治疗1型神经纤维瘤病中的症状性难治性纤维瘤。塞鲁米替尼治疗期间通常会导致血清转氨酶水平短暂且轻微升高，但尚未发现与临床上明显的急性肝损伤病例相关。
塞鲁米替尼是一种口服有效的小分子药物，具有潜在的抗肿瘤活性。 Selumetinib 是一种不依赖 ATP 的丝裂原活化蛋白激酶激酶 (MEK 或 MAPK/ERK 激酶) 1 和 2 抑制剂。MEK 1 和 2 是双特异性激酶，是 RAS/RAF/MEK/ERK 通路激活的重要介质，在各种癌细胞中经常上调，并且是多种细胞反应（包括增殖）的驱动因素。塞鲁米替尼通过抑制MEK1和MEK2，阻止MEK1/2依赖性效应蛋白和转录因子的激活，从而抑制多种癌症的细胞增殖。
另见：硫酸塞鲁米替尼（有盐形式）。

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药物适应症
塞鲁米替尼适用于治疗2岁及以上患有症状性、无法手术切除的丛状神经纤维瘤（PN）的1型神经纤维瘤病（NF1）患者。
科塞鲁戈单药治疗适用于治疗3岁及以上患有症状性、无法手术切除的1型神经纤维瘤病（NF1）的儿童患者。
黑色素瘤的治疗、1型神经纤维瘤病的治疗、甲状腺癌的治疗

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作用机制
Ras-Raf-MEK-ERK信号通路在多种癌症中均被激活，并调控参与细胞凋亡的蛋白质的转录。此外，研究表明，该通路中Raf组分的突变可导致化疗耐药。Ras以及多种激酶和磷酸酶负责调控Raf-MEK-ERK通路。在癌症中，Ras（一种G蛋白偶联受体）常常失调，导致下游信号不受控制地进行。Raf通过多个复杂的步骤磷酸化并激活MEK，MEK随后磷酸化并激活ERK。ERK进而作用于多个下游靶点。因此，抑制该通路上游组分的疗法已成为极具吸引力的癌症治疗靶点。Selumetinib通过选择性抑制MEK1和MEK2发挥作用，从而有效减弱Ras-Raf-MEK-ERK信号通路的多效性。通过抑制这一致癌通路，塞鲁米替尼可减少细胞增殖并促进促凋亡信号转导。

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塞鲁米替尼（AZD-6244；ARRY142886）是一种选择性口服MEK1/2抑制剂，用于治疗MAPK通路激活的癌症（例如，BRAF/NRAS突变型黑色素瘤、KRAS突变型结直肠癌/非小细胞肺癌、RET重排型甲状腺癌）[1][3][7][13]
- 其作用机制是与MEK1/2的ATP结合口袋结合，抑制其对ERK1/2的激活，从而阻断细胞增殖并诱导MAPK依赖性癌症细胞凋亡[1][5][12]
- 在BRAF突变型黑色素瘤细胞中，塞鲁米替尼与BRAF抑制剂（例如，维莫非尼）显示出协同作用，可降低获得性耐药性。 [2][6]
- 在 II 期临床试验中，与化疗相比，Selumetinib 使 NRAS 突变型黑色素瘤患者的无进展生存期 (PFS) 提高了 40%。[6]
- 它已获批用于治疗 1 型神经纤维瘤病 (NF1) 相关丛状神经纤维瘤的儿童患者（并非所有引用的文献都涵盖了这一点，但 [13] 提到了早期的儿科研究）。[13]

C17H15BRCLFN4O3

457.68

456

C, 44.61; H, 3.30; Br, 17.46; Cl, 7.75; F, 4.15; N, 12.24; O, 10.49

606143-52-6

Selumetinib sulfate;943332-08-9

10127622

white solid powder

1.7±0.1 g/cm3

1.672

5.55

88.41

3

6

6

27

523

0

BrC1C([H])=C([H])C(=C(C=1[H])Cl)N([H])C1=C(C2=C(C([H])=C1C(N([H])OC([H])([H])C([H])([H])O[H])=O)N(C([H])([H])[H])C([H])=N2)F

CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C17H15BrClFN4O3/c1-24-8-21-16-13(24)7-10(17(26)23-27-5-4-25)15(14(16)20)22-12-3-2-9(18)6-11(12)19/h2-3,6-8,22,25H,4-5H2,1H3,(H,23,26)

6-(4-bromo-2-chloroanilino)-7-fluoro-N-(2-hydroxyethoxy)-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide

selumetinib; ARRY-142886; AZD6244; ARRY142886; ARRY 142886; AZD-6244; AZD 6244; ARRY886; ARRY-886; ARRY 886; 5-[(4-BROMO-2-CHLOROPHENYL)AMINO]-4-FLUORO-N-(2-HYDROXYETHOXY)-1-METHYL-1H-BENZIMIDAZOLE-6-CARBOXAMIDE

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (2.18 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 10.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (2.18 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 10.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (2.18 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 10.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 4% DMSO+30% PEG 300+5% Tween 80+ddH2O: 5mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。