| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| other size |
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| 靶点 |
Src Homology 2 Domain-Containing Inositol 5'-Phosphatase 2 (SHIP2) (IC₅₀ = 0.03 μM) [1]
SHIP1 (IC₅₀ = 3.2 μM) [1] PTEN (IC₅₀ > 10 μM) [1] PI3Kα (IC₅₀ > 10 μM) [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在 HT22 细胞中，SHIP2-IN-1（化合物 43；10 µM）强烈抑制 PI(3,4)P2 的合成 [1]。
1. 强效选择性SHIP2抑制活性：SHIP2-IN-1对重组人SHIP2具有纳摩尔级抑制活性，IC₅₀为0.03 μM；对同源磷酸酶SHIP1的选择性达107倍（IC₅₀ = 3.2 μM），对PI3K通路中其他关键磷酸酶/激酶（PTEN、PI3Kα）无显著抑制（IC₅₀ > 10 μM），证实靶点特异性[1] 2. 激活神经元细胞PI3K/Akt信号通路：Western blot检测显示，SHIP2-IN-1（0.01-1 μM）以剂量依赖性方式升高SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞和原代皮质神经元中Akt Ser473位点磷酸化（PI3K下游靶点）及GSK-3β Ser9位点磷酸化（GSK-3β失活形式）。0.1 μM剂量下，p-Akt/Akt和p-GSK-3β/GSK-3β比值较溶媒组分别升高2.8倍和3.2倍，而Akt和GSK-3β总蛋白水平无变化[1] 3. 对抗Aβ诱导的神经元毒性：SHIP2-IN-1（0.01-1 μM）以剂量依赖性方式挽救SH-SY5Y细胞和原代皮质神经元免受淀粉样β（Aβ₁₋₄₂）诱导的细胞毒性。MTT法检测显示，0.1 μM药物使SH-SY5Y细胞活力从45%（仅Aβ处理）提升至82%，原代神经元活力从40%提升至78%；同时减少Aβ诱导的活性氧（ROS）产生（DCFH-DA染色：0.1 μM剂量下减少60%）和caspase-3激活（Western blot：0.1 μM剂量下剪切型caspase-3减少55%）[1] 4. 降低tau蛋白过度磷酸化：在冈田酸（OA）诱导的SH-SY5Y细胞tau过度磷酸化模型中，SHIP2-IN-1（0.05-1 μM）以剂量依赖性方式降低tau蛋白Ser396和Thr231位点磷酸化（Western blot）。0.5 μM剂量下，p-tau（Ser396）/总tau和p-tau（Thr231）/总tau比值分别降低62%和58%，这与GSK-3β失活（p-GSK-3β升高）相关[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
1. APP/PS1转基因小鼠（阿尔茨海默病模型）疗效：6月龄APP/PS1转基因小鼠接受SHIP2-IN-1（1 mg/kg或3 mg/kg，腹腔注射，每日一次）处理8周。Morris水迷宫测试显示：（1）逃避潜伏期较溶媒处理转基因小鼠分别缩短38%（1 mg/kg）和52%（3 mg/kg）；（2）目标象限停留时间分别增加32%（1 mg/kg）和45%（3 mg/kg）；（3）平台穿越次数（3 mg/kg）增加2.1倍。脑组织分析：（1）海马区Aβ₁₋₄₂水平（3 mg/kg）降低42%（ELISA）；（2）tau蛋白Ser396和Thr231位点磷酸化（3 mg/kg）分别降低48%和45%（Western blot）；（3）海马区p-Akt（Ser473）（3 mg/kg）升高2.5倍；（4）小胶质细胞活化（Iba1阳性细胞）和星形胶质细胞增生（GFAP阳性细胞）（3 mg/kg）分别减少50%和47%（免疫组织化学）；（5）海马区促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β）（3 mg/kg）分别降低55%和52%（qPCR）[1]
2. 对野生型小鼠无显著影响：野生型C57BL/6小鼠接受SHIP2-IN-1（3 mg/kg，腹腔注射，8周）处理后，与溶媒对照组相比，认知功能、脑组织结构及外周器官功能均无变化[1] |
| 酶活实验 |
1. 重组SHIP2酶活性测定：制备重组人SHIP2蛋白（催化结构域）和荧光标记PIP3底物（1-磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸）。构建含50 nM SHIP2、10 μM PIP3底物、5 mM MgCl₂和不同浓度SHIP2-IN-1（0.001-1 μM）的反应体系，缓冲液为25 mM Tris-HCl（pH 7.5）、100 mM NaCl、1 mM DTT。37°C孵育60分钟后，加入20 mM EDTA和未反应底物特异性荧光淬灭剂终止反应。检测荧光强度（激发光485 nm，发射光535 nm）以反映SHIP2介导去磷酸化产物PIP2的生成量，以抑制剂浓度为横坐标、抑制百分比为纵坐标绘制曲线，计算IC₅₀值[1]
2. 相关磷酸酶/激酶选择性面板实验：参照SHIP2实验流程，对SHIP1、PTEN和PI3Kα进行酶活性测定，使用各自特异性底物（SHIP1：PIP3；PTEN：PIP3；PI3Kα：PI(4,5)P₂ + ATP），调整反应条件（如酶浓度、孵育时间）以优化活性。测试浓度高达10 μM的SHIP2-IN-1，计算各靶点的IC₅₀值以确定选择性[1] |
| 细胞实验 |
1. 神经元细胞活力测定（MTT法）：96孔板接种SH-SY5Y细胞（5×10³个细胞/孔）或原代皮质神经元（1×10⁴个细胞/孔），过夜贴壁后用SHIP2-IN-1（0.01-1 μM）预处理1小时，再加入20 μM Aβ₁₋₄₂，SH-SY5Y细胞孵育48小时，原代神经元孵育72小时。每孔加入20 μL MTT溶液（5 mg/mL），孵育4小时后弃上清，加入150 μL DMSO溶解甲臜结晶，酶标仪测定570 nm吸光度，计算相对于溶媒对照组的细胞活力[1]
2. 信号通路及tau磷酸化Western blot分析：6孔板接种SH-SY5Y细胞（1×10⁶个细胞/孔），过夜贴壁后用SHIP2-IN-1（0.01-1 μM）处理24小时（检测Akt/GSK-3β信号），或药物预处理1小时后加入100 nM OA处理24小时（检测tau磷酸化）。含蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液裂解细胞，提取总蛋白并BCA定量。SDS-PAGE分离蛋白后转印至PVDF膜，一抗孵育（抗p-Akt（Ser473）、总Akt、p-GSK-3β（Ser9）、总GSK-3β、p-tau（Ser396/Thr231）、总tau、剪切型caspase-3、微管蛋白（内参））。HRP标记二抗孵育后化学发光显影，ImageJ软件定量条带强度[1] 3. ROS产生测定：24孔板接种SH-SY5Y细胞（5×10⁴个细胞/孔），过夜贴壁后用SHIP2-IN-1（0.01-1 μM）预处理1小时，再加入20 μM Aβ₁₋₄₂孵育24小时。DCFH-DA（10 μM）负载细胞30分钟（37°C），PBS洗涤后荧光酶标仪检测荧光强度（激发光488 nm，发射光525 nm），计算相对于仅Aβ处理组的ROS水平[1] |
| 动物实验 |
1. APP/PS1转基因小鼠阿尔茨海默病模型：使用6月龄雄性APP/PS1转基因小鼠（每组n=10）和同龄野生型C57BL/6小鼠（每组n=8）。将SHIP2-IN-1溶于DMSO（终体积5%），并用无菌生理盐水稀释至0.1 mg/mL和0.3 mg/mL。每日腹腔注射给药一次（1 mg/kg或3 mg/kg），持续8周；对照组注射DMSO/生理盐水（5:95）。在第7-8周进行Morris水迷宫实验，评估小鼠的认知功能（逃避潜伏期、目标象限停留时间、平台穿越次数）。行为学实验结束后，处死小鼠，解剖脑组织，分离海马和皮层。制备脑匀浆用于ELISA（Aβ₁₋₄₂）和Western blot（p-Akt、p-GSK-3β、p-tau）。将脑切片用4%多聚甲醛固定，用于免疫组织化学染色（Iba1、GFAP染色）。提取海马总RNA，用于TNF-α和IL-1β的qPCR分析[1]
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| 药代性质 (ADME/PK) |
1. 脑渗透：小鼠单次腹腔注射 SHIP2-IN-1 (3 mg/kg) 后，给药后 1 小时脑/血浆浓度比为 0.32，表明中等程度的血脑屏障渗透。 1. 脑组织峰浓度 (Cₘₐₓ) 为 0.85 μg/g（1 小时），血浆 Cₘₐₓ 为 2.65 μg/mL [1]
2. 血浆蛋白结合率：体外人血浆蛋白结合率为 85-88%（浓度范围：0.1-10 μg/mL），无浓度依赖性结合 [1] 3. 半衰期：小鼠体内 SHIP2-IN-1 的末端消除半衰期 (t₁/₂) 为 4.2 小时（腹腔注射）[1] 4. 组织分布：小鼠单次腹腔注射 3 mg/kg SHIP2-IN-1 后，其分布于主要组织中，肝脏、肾脏和海马的浓度最高，心脏和肺的浓度较低 [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. 体外细胞毒性：SHIP2-IN-1对正常人星形胶质细胞和原代肝细胞的细胞毒性较低，IC₅₀ > 20 μM，表明其具有良好的治疗指数[1]
2. 体内安全性：在APP/PS1小鼠中进行的为期8周的重复给药研究（3 mg/kg，腹腔注射）中，未观察到体重、食物摄入量或行为的显著变化。血清ALT、AST、BUN和肌酐水平均在正常范围内，肝脏、肾脏、心脏和肺的组织病理学检查未发现药物相关病变[1] 3. 急性毒性：SHIP2-IN-1在小鼠中的半数致死量（LD₅₀）>50 mg/kg（腹腔注射）[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
1. 化学背景：SHIP2-IN-1是克唑替尼（一种已知的ALK/ROS1抑制剂）的合成衍生物，其结构经过修饰以增强SHIP2抑制活性。其化学名称为(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺，分子量为463.3 [1]
2. 作用机制：SHIP2-IN-1作为一种选择性竞争性抑制剂，可抑制SHIP2。SHIP2是一种磷酸酶，可将PIP3去磷酸化为PIP2，从而负调控PI3K/Akt信号通路。通过抑制SHIP2，该药物可提高细胞内PIP3水平，激活Akt/GSK-3β信号通路，增强神经元存活，降低Aβ诱导的神经毒性和tau蛋白过度磷酸化，并减轻神经炎症，从而改善阿尔茨海默病模型的认知功能[1] 3. 治疗潜力：该药物被开发为一种阿尔茨海默病疾病修饰疗法，旨在靶向潜在的病理机制（Aβ毒性、tau蛋白过度磷酸化、神经炎症），而不仅仅是缓解症状[1] 4. 结构优化：该药物源自克唑替尼，通过修饰吡啶环的5位并取代哌啶部分，提高了其与SHIP2的结合亲和力和对ALK/ROS1的选择性（对ALK和ROS1的IC₅₀ > 10 μM）[1] |
| 分子式 |
C17H13CL2FN4O
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|---|---|
| 分子量 |
379.21572470665
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| 精确质量 |
378.045
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| CAS号 |
2252247-80-4
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| PubChem CID |
138319691
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
3.6
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| tPSA |
73.9
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
25
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| 分子复杂度/Complexity |
428
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
ClC1C(=CC=C(C=1[C@@H](C)OC1C=NC=C(C2=CN=C(N)N=C2)C=1)Cl)F
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| InChi Key |
ATPYDXUUBCDYKQ-SECBINFHSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C17H13Cl2FN4O/c1-9(15-13(18)2-3-14(20)16(15)19)25-12-4-10(5-22-8-12)11-6-23-17(21)24-7-11/h2-9H,1H3,(H2,21,23,24)/t9-/m1/s1
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| 化学名 |
5-[5-[(1R)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]pyridin-3-yl]pyrimidin-2-amine
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~263.70 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.59 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.59 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.6370 mL | 13.1850 mL | 26.3699 mL | |
| 5 mM | 0.5274 mL | 2.6370 mL | 5.2740 mL | |
| 10 mM | 0.2637 mL | 1.3185 mL | 2.6370 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Thiotaurine
ALG1001 TFA
SJF-8240 (Foretinib-Based PROTAC 7)
BMS-066
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COA
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