| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
p53-MDM2 interaction
Siremadlin (HDM201) is a potent and selective antagonist of the MDM2-p53 interaction. [3] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
HDM201 与 Mdm2 蛋白的 p53 结合位点结合，破坏两种蛋白的相互作用并导致 p53 通路激活 [1]。在人类 p53 野生型肿瘤细胞中，它会导致强烈的细胞周期停滞和细胞凋亡。多种癌细胞系表明HDM201具有高度选择性[2]。
在 p53 野生型 (WT) 子宫平滑肌肉瘤细胞系 MES-SA 中，用 HDM201 处理 72 小时，通过 SRB 实验测定，其生长抑制呈剂量依赖性，Gl50 值为 60 ± 4.62 nM。 [3] 在克隆形成存活实验中，用 HDM201 处理 MES-SA 细胞 72 小时可抑制集落形成，LC50 值为 18.0 ± 4.2 nM。 [3] p53 突变型细胞系 SK-UT-1 和 SK-LMS-1 在生长抑制实验中，对高达 30 μM 的 HDM201 具有耐药性。SK-UT-1 在克隆形成实验中对高达 10 μM 的浓度也显示耐药性。 [3] Western blot 分析显示，用 HDM201（以其 Gl50 浓度的 10 倍）处理 MES-SA 细胞 6 小时，可诱导 p53 蛋白稳定并上调 p53 转录靶点 p21，证实了 p53 的功能性激活。 [3] 作为单药，在以其 Gl50 浓度的 1 倍或 10 倍处理 MES-SA 细胞 24 小时后，HDM201 未诱导显著的 caspase-3/7 活性。 [3] 当与 WIP1 抑制剂 GSK2830371 (2.5 μM) 联用时，HDM201 处理（在 1× 和 10× Gl50 浓度下）导致 caspase-3/7 活性显著增加，并提高了 cleaved-PARP 和 cleaved-caspase-3 的水平，表明诱导了 caspase 依赖性凋亡。 [3] 用 HDM201 (1 μM) 处理 MES-SA 细胞 6 小时的 qRT-PCR 分析显示，多种 p53 转录靶基因（如 CDKN1A、MDM2、PUMA）被诱导。当与 2.5 μM GSK2830371 联用时，这种诱导被显著进一步增强。 [3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在动物中，HDM201 除了优异的口服生物利用度外，还表现出良好的药代动力学和药效学特征。在许多 p53 野生型人类癌症的异种移植模型中，使用不同的给药方案给药会导致 p53 依赖性药效生物标志物快速持续激活，从而导致肿瘤消退 [2]。
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| 细胞实验 |
在 Horizon Discovery（马萨诸塞州剑桥），对癌细胞系进行了体外组合筛选，并如前所述进行了数据分析。此处，数据分析集中于涉及 CGM097 的组合，CGM097 是早期一代选择性 TP53-MDM2 抑制剂的成员。 CGM097 和 25 种其他化合物以不同浓度应用于总共 485 个癌细胞系。我们结合了有关是否存在 TP53 突变的数据，并区分了具有和不具有 TP53 突变的细胞系。通过将 HDM201 和 A-1155463 结合使用（如前所述），我们评估了协同效应。
生长抑制实验: 将对数生长期的细胞接种于 96 孔板中，贴壁 24 小时。然后用 HDM201（单药或组合）处理细胞 72 小时。固定细胞，用溶于醋酸的磺基罗丹明 B 染色，洗涤，干燥，溶解染料。读取 570 nm 处的吸光度以确定细胞密度并计算 Gl50 值。 [3] 克隆形成存活实验: 将细胞接种于 6 孔板中，贴壁 24 小时后加药。处理 72 小时后，更换为新鲜培养基。继续孵育 14 天，固定细胞，结晶紫染色，计数集落。计算剂量-存活曲线和 LC50 值。 [3] Western blot 蛋白印迹: 细胞接种、处理后裂解。定量蛋白浓度。通过 SDS-PAGE 分离蛋白，转印至硝酸纤维素膜，封闭，与一抗孵育过夜。然后与 HRP 标记的二抗孵育，洗涤，使用化学发光法成像。使用了针对 p53、p21、cleaved-PARP、cleaved-caspase-3 等蛋白的抗体。 [3] 定量逆转录聚合酶链反应: 从处理细胞中提取总 RNA，逆转录为 cDNA。使用 SYBR Green 和基因特异性引物进行 qPCR 反应。以 GAPDH 作为内参。使用 2^(-ΔΔCt) 方法计算相对于 DMSO 对照的基因表达倍数变化。 [3] Caspase-3/7 活性检测: 将细胞接种于白色 96 孔板中，处理 24 小时，冷却至室温后加入 Caspase-Glo 3/7 试剂。孵育后测量化学发光。活性表示为相对于 DMSO 对照的倍数变化。 [3] 协同作用评估（剂量-响应矩阵）: 将细胞接种并暴露于药物浓度组合矩阵（HDM201 与另一种药物，如 GSK2830371）中 72 小时。通过 SRB 实验评估细胞活力。使用 SynergyFinder 网络应用程序和零相互作用效力模型分析所得数据，计算协同作用分数。 [3] |
| 动物实验 |
HDM201 以 100 mg/kg 的剂量溶于 0.5% 甲基纤维素和 0.1% Tween 80 的溶液中，每周两次口服给药。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Siremadlin 是一种口服生物利用度高的 HDM2 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。Siremadlin 可抑制 HDM2 蛋白与肿瘤抑制蛋白 p53 的转录激活结构域的结合。通过阻止 HDM2-p53 相互作用，可抑制蛋白酶体介导的 p53 酶促降解，从而恢复 p53 信号传导和 p53 介导的肿瘤细胞凋亡。HDM2 是一种锌指蛋白，也是 p53 通路的负调控因子，在癌细胞中常过度表达，并与癌细胞的增殖和存活密切相关。
Siremadlin (HDM201) 是一种小分子 MDM2 抑制剂。[3] 早期临床试验表明其安全性良好。 [3] 该研究表明，HDM201单药治疗可能诱导p53WT uLMS细胞发生可逆性生长停滞（衰老），而非凋亡，需要联合用药策略（例如，与WIP1抑制剂联用）才能诱导细胞凋亡。[3] HDM201与WIP1抑制剂GSK2830371联用在抑制p53WT MES-SA细胞生长方面显示出显著的协同作用（总体协同评分>10），且该作用依赖于p53。[3] |
| 分子式 |
C26H24CL2N6O4
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|---|---|
| 分子量 |
555.41
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| 精确质量 |
554.123
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| 元素分析 |
C, 56.23; H, 4.36; Cl, 12.77; N, 15.13; O, 11.52
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| CAS号 |
1448867-41-1
|
| 相关CAS号 |
Siremadlin (R Enantiomer);1448867-42-2
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| PubChem CID |
71678098
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.5±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
736.5±70.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
399.2±35.7 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±2.4 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.688
|
| LogP |
2.01
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| tPSA |
103
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
38
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| 分子复杂度/Complexity |
987
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
O=C1N(C2=CC(Cl)=CN(C)C2=O)[C@@H](C3=CC=C(Cl)C=C3)C4=C1N=C(C5=CN=C(OC)N=C5OC)N4C(C)C
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| InChi Key |
AGBSXNCBIWWLHD-FQEVSTJZSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C26H24Cl2N6O4/c1-13(2)33-21-19(30-22(33)17-11-29-26(38-5)31-23(17)37-4)25(36)34(18-10-16(28)12-32(3)24(18)35)20(21)14-6-8-15(27)9-7-14/h6-13,20H,1-5H3/t20-/m0/s1
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| 化学名 |
(4S)-5-(5-chloro-1-methyl-2-oxopyridin-3-yl)-4-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-3-propan-2-yl-4H-pyrrolo[3,4-d]imidazol-6-one
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| 别名 |
HDM201; NVP-HDM201; NVP-HDM-201; HDM 201; HDM-201; NVP HDM 201; NVP-HDM 201
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 56.75~100 mg/mL (102.2~180.1 mM)
Ethanol: ~3 mg/mL (~5.4 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.50 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.50 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.50 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8005 mL | 9.0024 mL | 18.0047 mL | |
| 5 mM | 0.3601 mL | 1.8005 mL | 3.6009 mL | |
| 10 mM | 0.1800 mL | 0.9002 mL | 1.8005 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT04097821 | Active Recruiting |
Drug: Ruxolitinib Drug: Siremadlin |
Myelofibrosis | Novartis Pharmaceuticals | September 26, 2019 | Phase 1 Phase 2 |
| NCT05599932 | Recruiting | Drug: Siremadlin | Hepatic Impairment | Novartis Pharmaceuticals | December 2, 2022 | Phase 1 |
| NCT05447663 | Recruiting | Drug: Siremadlin | Acute Myeloid Leukemia Allogeneic Stem Cell Transplantation |
Novartis Pharmaceuticals | February 23, 2023 | Phase 1 Phase 2 |
| NCT05155709 | Recruiting | Drug: siremadlin Drug: venetoclax |
Acute Myeloid Leukemia | Novartis Pharmaceuticals | May 17, 2022 | Phase 1 Phase 2 |
| NCT05180695 | Recruiting | Drug: Pazopanib Drug: HDM201 |
Advanced Soft-tissue Sarcoma Metastatic Soft-tissue Sarcoma |
Centre Leon Berard | April 15, 2022 | Phase 1 Phase 2 |
ReACp53 scrambled peptide TFA
p53-hDM2 cyclic peptide inhibitor 16e
MMRi6
dsP53-285 saRNA
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