Siremadlin 中文名称: 思瑞德林

别名: HDM201; NVP-HDM201; NVP-HDM-201; HDM 201; HDM-201; NVP HDM 201; NVP-HDM 201

目录号: V4660 纯度: ≥98%

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Siremadlin（以前也称为 NVP-HDM201；NVP-HDM-201；HDM-201；HDM201）是一种新型、有效、高度特异性和口服生物可利用的 MDM-2/p53 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。

Siremadlin CAS号: 1448867-41-1
产品类别: Mdm2

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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Nature 2025, 643(8070):192-200.

Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Science Adv 2025, 11(33):eadr5199.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

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Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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产品描述
生物活性&实验参考方法
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产品描述

Siremadlin（以前也称为 NVP-HDM201；NVP-HDM-201；HDM-201；HDM201）是一种新型、有效、高度特异性和口服生物利用度的 MDM-2/p53 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。作为人类双分钟 2 同系物 (HDM2) 抑制剂，它具有潜在的抗肿瘤活性。 Siremadlin 阻止 HDM2 蛋白附着到 p53 肿瘤抑制蛋白的转录激活结构域。癌细胞经常过度表达 HDM2，这是一种锌指蛋白，是 p53 通路的负调节因子，与癌细胞的存活和增殖有关。

生物活性&实验参考方法

靶点	p53-MDM2 interaction Siremadlin (HDM201) is a potent and selective antagonist of the MDM2-p53 interaction. [3]
体外研究 (In Vitro)	HDM201 与 Mdm2 蛋白的 p53 结合位点结合，破坏两种蛋白的相互作用并导致 p53 通路激活 [1]。在人类 p53 野生型肿瘤细胞中，它会导致强烈的细胞周期停滞和细胞凋亡。多种癌细胞系表明HDM201具有高度选择性[2]。在 p53 野生型 (WT) 子宫平滑肌肉瘤细胞系 MES-SA 中，用 HDM201 处理 72 小时，通过 SRB 实验测定，其生长抑制呈剂量依赖性，Gl50 值为 60 ± 4.62 nM。 [3] 在克隆形成存活实验中，用 HDM201 处理 MES-SA 细胞 72 小时可抑制集落形成，LC50 值为 18.0 ± 4.2 nM。 [3] p53 突变型细胞系 SK-UT-1 和 SK-LMS-1 在生长抑制实验中，对高达 30 μM 的 HDM201 具有耐药性。SK-UT-1 在克隆形成实验中对高达 10 μM 的浓度也显示耐药性。 [3] Western blot 分析显示，用 HDM201（以其 Gl50 浓度的 10 倍）处理 MES-SA 细胞 6 小时，可诱导 p53 蛋白稳定并上调 p53 转录靶点 p21，证实了 p53 的功能性激活。 [3] 作为单药，在以其 Gl50 浓度的 1 倍或 10 倍处理 MES-SA 细胞 24 小时后，HDM201 未诱导显著的 caspase-3/7 活性。 [3] 当与 WIP1 抑制剂 GSK2830371 (2.5 μM) 联用时，HDM201 处理（在 1× 和 10× Gl50 浓度下）导致 caspase-3/7 活性显著增加，并提高了 cleaved-PARP 和 cleaved-caspase-3 的水平，表明诱导了 caspase 依赖性凋亡。 [3] 用 HDM201 (1 μM) 处理 MES-SA 细胞 6 小时的 qRT-PCR 分析显示，多种 p53 转录靶基因（如 CDKN1A、MDM2、PUMA）被诱导。当与 2.5 μM GSK2830371 联用时，这种诱导被显著进一步增强。 [3]
体内研究 (In Vivo)	在动物中，HDM201 除了优异的口服生物利用度外，还表现出良好的药代动力学和药效学特征。在许多 p53 野生型人类癌症的异种移植模型中，使用不同的给药方案给药会导致 p53 依赖性药效生物标志物快速持续激活，从而导致肿瘤消退 [2]。
细胞实验	在 Horizon Discovery（马萨诸塞州剑桥），对癌细胞系进行了体外组合筛选，并如前所述进行了数据分析。此处，数据分析集中于涉及 CGM097 的组合，CGM097 是早期一代选择性 TP53-MDM2 抑制剂的成员。 CGM097 和 25 种其他化合物以不同浓度应用于总共 485 个癌细胞系。我们结合了有关是否存在 TP53 突变的数据，并区分了具有和不具有 TP53 突变的细胞系。通过将 HDM201 和 A-1155463 结合使用（如前所述），我们评估了协同效应。生长抑制实验: 将对数生长期的细胞接种于 96 孔板中，贴壁 24 小时。然后用 HDM201（单药或组合）处理细胞 72 小时。固定细胞，用溶于醋酸的磺基罗丹明 B 染色，洗涤，干燥，溶解染料。读取 570 nm 处的吸光度以确定细胞密度并计算 Gl50 值。 [3] 克隆形成存活实验: 将细胞接种于 6 孔板中，贴壁 24 小时后加药。处理 72 小时后，更换为新鲜培养基。继续孵育 14 天，固定细胞，结晶紫染色，计数集落。计算剂量-存活曲线和 LC50 值。 [3] Western blot 蛋白印迹: 细胞接种、处理后裂解。定量蛋白浓度。通过 SDS-PAGE 分离蛋白，转印至硝酸纤维素膜，封闭，与一抗孵育过夜。然后与 HRP 标记的二抗孵育，洗涤，使用化学发光法成像。使用了针对 p53、p21、cleaved-PARP、cleaved-caspase-3 等蛋白的抗体。 [3] 定量逆转录聚合酶链反应: 从处理细胞中提取总 RNA，逆转录为 cDNA。使用 SYBR Green 和基因特异性引物进行 qPCR 反应。以 GAPDH 作为内参。使用 2^(-ΔΔCt) 方法计算相对于 DMSO 对照的基因表达倍数变化。 [3] Caspase-3/7 活性检测: 将细胞接种于白色 96 孔板中，处理 24 小时，冷却至室温后加入 Caspase-Glo 3/7 试剂。孵育后测量化学发光。活性表示为相对于 DMSO 对照的倍数变化。 [3] 协同作用评估（剂量-响应矩阵）: 将细胞接种并暴露于药物浓度组合矩阵（HDM201 与另一种药物，如 GSK2830371）中 72 小时。通过 SRB 实验评估细胞活力。使用 SynergyFinder 网络应用程序和零相互作用效力模型分析所得数据，计算协同作用分数。 [3]
动物实验	HDM201 was administered at 100 mg/kg in 0.5% methylcellulose and 0.1% Tween 80 orally twice a week Mouse
参考文献	[1]. Cancer Res (2016) 76 (14_Supplement): 1239. [2]. Cancer Res (2016) 76 (14_Supplement): 4855. [3]. Cancers (Basel) . 2021 Dec 21;14(1):14. [4]. Eur J Cancer . 2020 Feb;126:93-103.
其他信息	Siremadlin is an orally bioavailable human double minute 2 homolog (HDM2) inhibitor with potential antineoplastic activity. Siremadlin inhibits the binding of the HDM2 protein to the transcriptional activation domain of the tumor suppressor protein p53. By preventing this HDM2-p53 interaction, the proteasome-mediated enzymatic degradation of p53 is inhibited, which may result in the restoration of both p53 signaling and p53-mediated induction of tumor cell apoptosis. HDM2, a zinc finger protein and negative regulator of the p53 pathway, is often overexpressed in cancer cells and has been implicated in cancer cell proliferation and survival. Siremadlin (HDM201) is a small-molecular-weight MDM2 inhibitor. [3] It has shown an acceptable safety profile in early-phase clinical trials. [3] The study suggests that HDM201 monotherapy may induce reversible growth arrest (senescence) rather than apoptosis in p53WT uLMS cells, and that combination strategies (e.g., with WIP1 inhibitors) are needed to "tip" cells into apoptosis. [3] The combination of HDM201 with the WIP1 inhibitor GSK2830371 showed strong synergy (overall synergy score >10) in inhibiting the growth of p53WT MES-SA cells, and this effect was p53-dependent. [3]

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C26H24CL2N6O4
分子量	555.41
精确质量	554.123
元素分析	C, 56.23; H, 4.36; Cl, 12.77; N, 15.13; O, 11.52
CAS号	1448867-41-1
相关CAS号	Siremadlin (R Enantiomer);1448867-42-2
PubChem CID	71678098
外观&性状	White to off-white solid powder
密度	1.5±0.1 g/cm3
沸点	736.5±70.0 °C at 760 mmHg
闪点	399.2±35.7 °C
蒸汽压	0.0±2.4 mmHg at 25°C
折射率	1.688
LogP	2.01
tPSA	103
氢键供体(HBD)数目	0
氢键受体(HBA)数目	7
可旋转键数目(RBC)	6
重原子数目	38
分子复杂度/Complexity	987
定义原子立体中心数目	1
SMILES	O=C1N(C2=CC(Cl)=CN(C)C2=O)[C@@H](C3=CC=C(Cl)C=C3)C4=C1N=C(C5=CN=C(OC)N=C5OC)N4C(C)C
InChi Key	AGBSXNCBIWWLHD-FQEVSTJZSA-N
InChi Code	InChI=1S/C26H24Cl2N6O4/c1-13(2)33-21-19(30-22(33)17-11-29-26(38-5)31-23(17)37-4)25(36)34(18-10-16(28)12-32(3)24(18)35)20(21)14-6-8-15(27)9-7-14/h6-13,20H,1-5H3/t20-/m0/s1
化学名	(4S)-5-(5-chloro-1-methyl-2-oxopyridin-3-yl)-4-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-3-propan-2-yl-4H-pyrrolo[3,4-d]imidazol-6-one
别名	HDM201; NVP-HDM201; NVP-HDM-201; HDM 201; HDM-201; NVP HDM 201; NVP-HDM 201
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)	DMSO: 56.75~100 mg/mL (102.2~180.1 mM) Ethanol: ~3 mg/mL (~5.4 mM)
溶解度 (体内实验)	配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.50 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。配方 2 中的溶解度:* ≥ 2.5 mg/mL (4.50 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 View More 配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.50 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

溶解度 (体外实验)

DMSO: 56.75~100 mg/mL (102.2~180.1 mM)
Ethanol: ~3 mg/mL (~5.4 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.50 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.50 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.50 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	1.8005 mL	9.0024 mL	18.0047 mL
	5 mM	0.3601 mL	1.8005 mL	3.6009 mL
	10 mM	0.1800 mL	0.9002 mL	1.8005 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

NCT Number	Recruitment	interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT04097821	Active Recruiting	Drug: Ruxolitinib Drug: Siremadlin	Myelofibrosis	Novartis Pharmaceuticals	September 26, 2019	Phase 1 Phase 2
NCT05599932	Recruiting	Drug: Siremadlin	Hepatic Impairment	Novartis Pharmaceuticals	December 2, 2022	Phase 1
NCT05447663	Recruiting	Drug: Siremadlin	Acute Myeloid Leukemia Allogeneic Stem Cell Transplantation	Novartis Pharmaceuticals	February 23, 2023	Phase 1 Phase 2
NCT05155709	Recruiting	Drug: siremadlin Drug: venetoclax	Acute Myeloid Leukemia	Novartis Pharmaceuticals	May 17, 2022	Phase 1 Phase 2
NCT05180695	Recruiting	Drug: Pazopanib Drug: HDM201	Advanced Soft-tissue Sarcoma Metastatic Soft-tissue Sarcoma	Centre Leon Berard	April 15, 2022	Phase 1 Phase 2