HDM201 (Siremadlin) HCl

别名: HDM-201; HDM 201; HDM201; NVP-HDM 201; NVP-HDM201; NVP-HDM-201 思瑞德林盐酸盐

目录号: V3166 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

HDM201 HCl（也称为 Siremadlin；NVP-HDM201，HDM 代表人类双分钟 2 同系物）是一种口服生物可利用的、高效且选择性的 p53-Mdm2 蛋白-蛋白相互作用抑制剂。

HDM201 (Siremadlin) HCl CAS号: 1448867-42-2
产品类别: Mdm2

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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产品描述
生物活性&实验参考方法
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临床试验信息
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产品描述

盐酸HDM201（又名Siremadlin；NVP-HDM201，HDM代表“人双微体2同源物”）是一种口服生物利用度高、高效且选择性强的p53-Mdm2蛋白-蛋白相互作用抑制剂。它对Mdm4的选择性比Mdm4高1000倍以上，对Mdm2的亲和力在皮摩尔范围内。目前正在进行一项使用HDM201治疗癌症的I期临床试验。HDM201抑制HDM2蛋白与p53肿瘤抑制蛋白转录激活结构域的结合。通过阻断HDM2-p53蛋白-蛋白相互作用，抑制蛋白酶体介导的p53酶促降解，从而恢复p53信号传导和p53介导的肿瘤细胞凋亡。
HDM201（西瑞马德林）盐酸盐（CAS号：1448867-42-2）是一种口服生物利用度高、高效且选择性强的p53-MDM2蛋白-蛋白相互作用抑制剂。它能恢复野生型TP53癌细胞中p53肿瘤抑制因子的活性。目前正在进行一项使用HDM201治疗癌症的I期临床试验。

生物活性&实验参考方法

靶点	HDM201 targets the MDM2 protein (human double minute 2 homolog), binding to the p53-binding site of MDM2 with picomolar affinity and a selectivity ratio of more than 1000-fold against MDM4. By disrupting the MDM2-p53 interaction, it prevents MDM2-mediated proteasomal degradation of p53, thereby restoring p53 signaling and tumor cell apoptosis.
体外研究 (In Vitro)	体外活性：HDM201 通过与 MDM2 蛋白的 p53 结合位点结合发挥作用，从而破坏 p53 和 MDM2 两种蛋白之间的相互作用，进而激活 p53 通路。在 p53 野生型的人类肿瘤细胞中，HDM201 可导致显著的细胞周期阻滞和凋亡。HDM201 对多种癌细胞系表现出高度选择性。
体内研究 (In Vivo)	当移植到侧腹的肿瘤体积至少达到 150 mm³ 时开始治疗。入组过程采用随机抽样。在治疗开始时测量肿瘤体积，并记录疗效、肿瘤反应和复发情况。HDM201 以 100 mg/kg 的剂量溶于 0.5% 甲基纤维素和 0.1% Tween 80 的溶液中，每周两次口服给药，间隔 3 天和 4 天交替进行。载体使用该制剂制备。给药时间为清晨。体内实验中，当侧腹异种移植模型中的肿瘤体积达到至少 150 mm³ 时，HDM201 以 100 mg/kg 的剂量溶于 0.5% 甲基纤维素和 0.1% Tween 80 的溶液中，每周两次口服给药。在治疗开始时测量肿瘤体积，并记录疗效、肿瘤反应和复发情况。
酶活实验	采用无细胞放射性配体结合或表面等离子共振 (SPR) 检测方法，以重组 MDM2 蛋白为底物，测定 HDM201 与 MDM2 的结合亲和力。通过竞争性置换标记的 p53 衍生肽，并根据剂量反应曲线计算 IC50 或 Ki 值，以量化该化合物破坏 MDM2-p53 相互作用的效力。
细胞实验	体外组合筛选实验在Horizon Discovery公司（位于马萨诸塞州剑桥市）进行，所用癌细胞系如前所述，数据分析方法也如前所述。本研究重点分析了包含CGM097（一种早期选择性TP53-MDM2抑制剂）的组合。我们使用不同浓度的CGM097和另外25种化合物处理了总共485个癌细胞系。我们整合了TP53突变状态的数据，并将细胞系分为无TP53突变和有TP53突变两类。我们评估了HDM201和A-1155463联合用药的协同效应，方法如前所述。针对HDM201的细胞实验在具有野生型TP53的癌细胞系中进行。细胞用不同浓度的HDM201处理，并通过qPCR或Western blot检测下游靶基因（例如p21、MDM2）的表达来评估p53通路激活情况。通过流式细胞术和细胞活力检测来评估细胞凋亡和细胞周期阻滞。
动物实验	HDM201 以 100 mg/kg 的剂量溶于 0.5% 甲基纤维素和 0.1% Tween 80 的溶液中，每周口服两次。小鼠体内动物研究采用小鼠侧腹异种移植模型，使用具有野生型 TP53 的癌细胞系。当肿瘤体积达到约 150 mm³ 时，将 HDM201 以 100 mg/kg 的剂量溶于 0.5% 甲基纤维素和 0.1% Tween 80 的溶液中，每周口服两次。每周测量两次肿瘤体积，以评估疗效、肿瘤反应和复发情况。
药代性质 (ADME/PK)	HDM201具有口服生物利用度，对MDM2具有皮摩尔级的高亲和力。其分子式为C₂₆H₂₄Cl₂N₆O₄，分子量为555.41。现有文献尚未完全披露其详细的药代动力学参数，例如半衰期、Cmax以及在临床前动物模型中的口服生物利用度。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)	所提供的参考文献中没有详细的毒性数据。然而，HDM201目前正处于癌症治疗的I期临床试验阶段，表明其已完成临床前安全性评估。作为一种MDM2抑制剂，其潜在毒性可能包括与正常组织中p53激活相关的靶向效应，这些效应将在临床研究中进行密切监测。
参考文献	[1]. Bioorg Med Chem Lett. 2016 Oct 1;26(19):4837-4841.
其他信息	HDM201（又名Siremadlin和NVP-HDM201）是一种尚未获准临床应用的在研化合物。目前正在进行I期临床试验，评估其治疗多种癌症的疗效。该药物通过抑制MDM2-p53相互作用，有望成为一种恢复保留野生型TP53的肿瘤中p53抑癌基因功能的治疗策略。

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C26H24CL2N6O4
分子量	555.41
精确质量	554.123
CAS号	1448867-42-2
相关CAS号	Siremadlin;1448867-41-1
PubChem CID	71679278
外观&性状	White to off-white solid powder
LogP	3.6
tPSA	103
氢键供体(HBD)数目	0
氢键受体(HBA)数目	7
可旋转键数目(RBC)	6
重原子数目	38
分子复杂度/Complexity	987
定义原子立体中心数目	1
SMILES	CC(C)N1C2=C(C(=O)N([C@@H]2C3=CC=C(C=C3)Cl)C4=CC(=CN(C4=O)C)Cl)N=C1C5=CN=C(N=C5OC)OC
InChi Key	AGBSXNCBIWWLHD-HXUWFJFHSA-N
InChi Code	InChI=1S/C26H24Cl2N6O4/c1-13(2)33-21-19(30-22(33)17-11-29-26(38-5)31-23(17)37-4)25(36)34(18-10-16(28)12-32(3)24(18)35)20(21)14-6-8-15(27)9-7-14/h6-13,20H,1-5H3/t20-/m1/s1
化学名	(4R)-5-(5-chloro-1-methyl-2-oxopyridin-3-yl)-4-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-3-propan-2-yl-4H-pyrrolo[3,4-d]imidazol-6-one
别名	HDM-201; HDM 201; HDM201; NVP-HDM 201; NVP-HDM201; NVP-HDM-201
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)

DMSO: ~100 mg/mL (~180.0 mM)

Water: < 1mg/mL

Ethanol: ~3 mg/mL (~5.4 mM)

溶解度 (体内实验)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)

注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方

口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	1.8005 mL	9.0024 mL	18.0047 mL
	5 mM	0.3601 mL	1.8005 mL	3.6009 mL
	10 mM	0.1800 mL	0.9002 mL	1.8005 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

NCT Number	Recruitment	interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT03940352	Active Recruiting	Drug: HDM201 Drug: Venetoclax	Acute Myeloid Leukemia (AML) High-risk Myelodysplastic Syndrome (MDS)	Novartis Pharmaceuticals	June 24, 2019	Phase 1
NCT05599932	Recruiting	Drug: Siremadlin	Hepatic Impairment	Novartis Pharmaceuticals	December 2, 2022	Phase 1
NCT05180695	Recruiting	Drug: Pazopanib Drug: HDM201	Advanced Soft-tissue Sarcoma Metastatic Soft-tissue Sarcoma	Centre Leon Berard	April 15, 2022	Phase 1 Phase 2
NCT03714958	Completed	Drug: HDM201 Drug: Trametinib	Colorectal Cancer Advanced Cancer	Centre Leon Berard	December 20, 2018	Phase 1
NCT02343172	Completed	Drug: HDM201 Drug: LEE011	Liposarcoma	Novartis Pharmaceuticals	March 13, 2015	Phase 1

生物数据图片

Bcl-xL modulates the sensitivity of cell lines to TP53-MDM2 inhibition.Proc Natl Acad Sci U S A.2017 Mar 21;114(12):3151-3156.
Bcl-xL expression confers resistance to HDM201.Proc Natl Acad Sci U S A.2017 Mar 21;114(12):3151-3156.
Characterization of genetic modifications in HDM201-resistant tumors.Proc Natl Acad Sci U S A.2017 Mar 21;114(12):3151-3156.
Response and resistance to HDM201 TP53-MDM2 inhibitor allografted mice.Proc Natl Acad Sci U S A.2017 Mar 21;114(12):3151-3156.
Characterization of response to HDM201 treatment of RosaPB/+;ATP2/+;Arf−/−allografted tumors.Proc Natl Acad Sci U S A.2017 Mar 21;114(12):3151-3156.

Resistance mechanisms identified in HDM201-resistant tumors.Representation of major PB transposon insertions found significantly enriched in RosaPB/+;ATP2/+;Arf−/−HDM201-resistant implanted tumors compared with untreated tumors (n= 95 tumors with differential PB insertions).Proc Natl Acad Sci U S A.2017 Mar 21;114(12):3151-3156.