| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 100mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| 2g |
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| 25g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
DPP-4 (IC50 = 18 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
Sitagliptin 磷酸盐可有效抑制 Caco-2 细胞提取物中的 DPP-4，IC50 为 19 nM [1]。西他列汀通过激活 cAMP/PKA/Rac1 通路抑制体外分离的脾 CD4 T 细胞的迁移 [2]。根据最近的一项研究，西格列汀通过独特的直接作用刺激肠道 L 细胞产生 GLP-1，该作用依赖于 MEK-ERK1/2 和蛋白激酶 A，但不依赖于 DPP-4。因此，它减轻了自身免疫对移植物存活的负面影响[3]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在随意喂养的 Han-Wistar 大鼠体内，磷酸西格列汀抑制血浆 DPP-4 活性的 ED50 测定为给药后 7 小时 2.3 mg/kg 和给药后 24 小时 30 mg/kg [1]。链脲佐菌素引起的 1 型糖尿病小鼠模型血浆 DPP-4 水平升高；给予高磷酸西他列汀饮食的小鼠，这种蛋白质的水平要低得多。这是通过改善高血糖的管理来实现的，也许可以通过延长胰岛移植的存活率来实现[4]。大鼠磷酸西他列汀的分布容积和血浆清除率（40-48 mL/min/kg，7-9 L/kg）比狗（9 mL/min/kg，3 L/kg）更大；该药物在大鼠中的半衰期（2 小时）比在狗中的半衰期（4 小时）短[5]。
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| 酶活实验 |
汇合的 Caco-2 细胞用于提取 DPP-4。用裂解缓冲液（10 mM Tris-HCl、150 mM NaCl、0.04 U/mL 抑肽酶、0.5% Nonidet P40、pH 8.0）在室温下孵育 5 分钟后，将细胞在 35,000 g、4 ℃下离心 30 分钟。 °C，然后将上清液保存在-80°C。将二十微升合适的化合物稀释液与五十微升作为 DPP-4 酶底物的 H-Ala-Pro-7-酰胺基-4-三氟甲基香豆素（测定中的最终浓度：100 微升）和三十微升Caco-2 细胞提取物（用 100 mM Tris-HCl、100 mM NaCl、pH 7.8 稀释 1000 倍）。将板在室温下孵育一小时后，使用 SpectraMax GeminiXS 在 405/535 nm 的激发/发射波长下测量荧光。将 Caco-2 细胞提取物暴露于高浓度抑制剂（BI 1356 为 30 nM，维格列汀为 3 μM）一小时后，确定抑制剂与 DPP-4 酶的解离动力学。一旦用测定缓冲液将预孵育混合物稀释 3000 倍，就通过添加底物 H-Ala-Pro-7-amido-4-triflumethylcoumarini 来启动酶促反应。仍然与DPP-4酶结合的抑制剂的量通过在存在或不存在抑制剂的情况下给定时间的DPP-4活性的差异来指示。使用 SpectraMax 的 SoftMax 软件，以 10 分钟的间隔计算最大反应速率（荧光单位/秒 × 1000），并针对未抑制反应的速率进行校正 [(vcontrol-vinhibitor)/vcontrol]。
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| 细胞实验 |
将含有 CD4T 细胞的膜插入物铺板于无血清 RPMI 1640 中。使用 Corning Transwell 小室测量细胞迁移，使用或不使用 DPP-4 抑制剂 (100 μM) 和纯化的猪肾 DPP-4（32.1 单位/毫克；最终浓度为 100 mU/mL)。一小时后，对移入下室的细胞进行计数，并机械去除上表面的细胞。迁移量的表达式与对照样品相关。
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是由肠L细胞分泌到循环中的肠促胰岛素激素。二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制剂西格列汀可防止GLP-1降解，并在临床上用于治疗2型糖尿病患者，从而改善糖化血红蛋白水平。当在2型糖尿病模型新生链脲佐菌素大鼠中检查西格列汀对GLP-1水平的影响时，观察到活性GLP-1的基础血浆水平增加4.9±0.9倍，口服葡萄糖刺激的血浆水平增加3.6±0.4倍（P<0.001），肠道L细胞总数增加1.5±0.1倍（P<0.01）。因此，在体外小鼠GLUTag（mGLUTag）和人hNCI-H716肠L细胞中研究了西格列汀对GLP-1分泌和L细胞信号传导的直接影响。西格列汀（0.1-2μM）增加了mGLUTag和hNCI-H716细胞的GLP-1总分泌量（P<0.01-0.001）。然而，MK0626（1-50μM）是一种结构上无关的DPP-IV抑制剂，在两种模型中均不影响GLP-1的分泌。用GLP-1受体激动剂毒蜥外泌肽-4处理mGLUTag细胞没有调节GLP-1的释放，表明GLP-1对L细胞没有反馈作用。西格列汀增加了mGLUTag和hNCI-H716细胞中的cAMP水平（P<0.01）和ERK1/2磷酸化（P<0.05），但没有改变细胞内钙或磷酸化Akt水平。用蛋白激酶A（H89和蛋白激酶抑制剂）或MAPK激酶-ERK1/2（PD98059和U0126）抑制剂预处理mGLUTag细胞可防止西格列汀诱导的GLP-1分泌（P<0.05-0.01）。这些研究首次证明，西格列汀对肠道L细胞具有直接的、不依赖DPP IV的作用，激活cAMP和ERK1/2信号传导，刺激GLP-1的总分泌[3]。 |
| 动物实验 |
小鼠：C57BL/6J小鼠禁食过夜后，在给予化合物45分钟后，进行口服葡萄糖负荷试验（2 g/kg）。在给药前和葡萄糖负荷试验后的多个时间点，通过尾部采血采集血样进行血糖测定。在葡萄糖负荷试验前16小时给予DPP-4抑制剂或载体，以评估其对葡萄糖耐量的影响持续时间。
\n\n通过代谢研究和微型正电子发射断层扫描成像，确定了MK0431对糖尿病NOD小鼠胰岛移植存活率的影响，并评估了其潜在的分子机制。\n \n结果：在胰岛移植前后用MK0431治疗NOD小鼠可延长胰岛移植存活时间，而仅在移植后治疗与未治疗的对照组相比，其有益效果甚微。后续研究表明，MK0431 预处理可减少糖尿病 NOD 小鼠的胰岛炎，并减少分离的脾脏 CD4+ T 细胞的体外迁移。此外，体外用 DPP-IV 处理脾脏 CD4+ T 细胞可增加其迁移，并激活蛋白激酶 A (PKA) 和 Rac1。\n \n结论：因此，MK0431 治疗通过 cAMP/PKA/Rac1 激活通路，部分地降低了 CD4+ T 细胞向胰岛 β 细胞的归巢，从而减轻了自身免疫对移植存活的影响。[2] \n\n\n采用代谢研究和微型 PET 成像技术，测定了 DPP-IV 抑制剂 MK0431（西格列汀）对链脲佐菌素 (STZ) 诱导的 1 型糖尿病小鼠模型血糖控制和功能性胰岛细胞质量的影响。\n \n结果：1 型糖尿病小鼠模型表现出血浆 DPP-IV 水平升高，而 MK0431 饮食显著抑制了该水平。在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠中，残余β细胞数量极低，尽管MK0431饮食可提高活性GLP-1水平，但对血糖控制无显著影响。胰岛移植后，喂食正常饮食的小鼠迅速丧失了调节血糖的能力，反映出胰岛移植效果欠佳。相比之下，MK0431组在整个研究期间均能完全调节血糖，PET成像显示MK0431对胰岛移植体积具有显著的保护作用。\n \n结论：在1型糖尿病动物模型中，使用DPP-IV抑制剂治疗可延长胰岛移植的存活时间。[4] \n\n西格列汀（MK-0431）的药代动力学、代谢和排泄； (2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺]，一种强效的二肽基肽酶4抑制剂，在雄性Sprague-Dawley大鼠和比格犬中进行了评估。西格列汀在大鼠中的血浆清除率和分布容积（分别为40-48 ml/min/kg和7-9 l/kg）高于犬（分别为约9 ml/min/kg和约3 l/kg），其在大鼠中的半衰期也较短（约2 h），而犬的半衰期约为4 h。口服磷酸盐溶液后，西格列汀被迅速吸收。其绝对口服生物利用度高，且药代动力学与剂量呈较好的比例关系。给予[(14)C]西格列汀后，母体药物是大鼠和犬血浆、尿液、胆汁和粪便中的主要放射性成分。西格列汀主要通过肾脏排泄母体药物而消除；胆汁排泄是大鼠的重要排泄途径，而体外和体内代谢在两种动物中均极少。约10%至16%的放射性标记剂量以I期和II期代谢物的形式从大鼠和犬的排泄物中回收，这些代谢物是通过N-硫酸化、N-氨甲酰葡萄糖醛酸化、三唑哌嗪环的羟基化以及哌嗪环的氧化脱饱和，随后通过伯胺环化而形成的。大鼠体内游离药物的肾清除率为32至39 ml/min/kg，远高于肾小球滤过率，表明母体药物通过肾脏主动清除。[5] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收
西格列汀的口服生物利用度为87%，空腹或与食物同服均不影响其药代动力学。西格列汀在2小时内达到血浆峰浓度。 消除途径 约79%的西格列汀以原形化合物的形式经尿液排出。87%的剂量经尿液排出，13%经粪便排出。 分布容积 198升。 清除率 350毫升/分钟。 西格列汀在哺乳期大鼠的乳汁中分泌，乳汁与血浆的比例为4:1。尚不清楚西格列汀是否会分泌到人乳中。 对妊娠大鼠，给药后2小时胎盘转运率约为45%，24小时胎盘转运率约为80%。对妊娠兔给予西格列汀后，胎盘转运率在2小时约为66%，24小时约为30%。 约79%的西格列汀以原形经尿液排出，代谢途径占比很小。 西格列汀主要通过肾脏排泄，并涉及肾小管主动分泌。西格列汀是人有机阴离子转运蛋白-3 (hOAT-3) 的底物，hOAT-3可能参与西格列汀的肾脏排泄。hOAT-3在西格列汀转运中的临床意义尚未明确。西格列汀也是P-糖蛋白的底物，P-糖蛋白也可能参与西格列汀的肾脏排泄。然而，环孢素（一种 P-糖蛋白抑制剂）并未降低西格列汀的肾清除率。 查看更多代谢/代谢物 生物半衰期 约 12.4 小时。其他研究报告的半衰期约为 11 小时。 两项双盲、随机、安慰剂对照、交替组研究评估了健康男性志愿者单次口服西格列汀（1.5-600 mg）的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。西格列汀吸收良好（约 80% 以原形经尿液排出），表观末端半衰期为 8 至 14 小时。……PMID：16338283 口服 100 mg 西格列汀后的表观末端半衰期约为 12.4 小时 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
毒性概述
识别和用途：西格列汀是一种粘稠液体。它是一种二肽基肽酶-4抑制剂，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。人体暴露和毒性：西格列汀可改善血糖控制，且2型糖尿病患者通常耐受性良好。西格列汀的使用与既往存在心力衰竭的2型糖尿病患者发生心力衰竭相关住院的风险增加有关。最近的一项研究指出，西格列汀可能用于治疗某些周围神经系统的神经退行性疾病。西格列汀似乎不会像其他一些治疗方法那样引起体重增加和低血糖等不良反应。动物研究：在啮齿动物中，全身暴露于西格列汀的剂量达到人类暴露水平的58倍时，观察到肾脏和肝脏毒性。在犬类中，当暴露剂量约为临床暴露剂量的23倍时，观察到一些与治疗相关的短暂性体征，其中一些提示神经毒性，例如张口呼吸、流涎、白色泡沫状呕吐、共济失调、震颤、活动减少和/或弓背姿势。小鼠致癌性研究显示，在剂量高达500 mg/kg时，任何器官的肿瘤发生率均未增加；但在大鼠中，500 mg/kg剂量下，雄性和雌性大鼠的肝腺瘤/癌混合发生率均增加，雌性大鼠的肝癌发生率也增加。仅在剂量高于250 mg/kg时，才观察到大鼠和兔的生殖毒性。在暴露剂量为临床暴露剂量的67倍时，观察到大鼠门牙异常。在Ames细菌诱变性试验、中国仓鼠卵巢（CHO）染色体畸变试验、CHO细胞体外细胞遗传学试验、大鼠肝细胞DNA体外碱性洗脱试验和体内微核试验中，无论是否经过代谢活化，西格列汀均未表现出诱变性或致染色体断裂性。 肝毒性 西格列汀引起的肝损伤罕见。在大型临床试验中，西格列汀治疗组（0.5%）血清酶升高发生率与安慰剂组（0.4%）无显著差异，且未报告临床上明显的肝损伤病例。自上市以来，FDA和申办方均已收到与西格列汀相关的血清酶升高病例报告。已发表一例临床表现明显的肝损伤病例报告，但该患者同时患有丙型肝炎。血清酶升高模式为肝细胞性，血清胆红素峰值为 9.4 mg/dL，停用西格列汀后迅速恢复正常。未发现免疫过敏特征和自身抗体。可能性评分：D（可能是临床表现明显的肝损伤的罕见病因）。 查看更多 妊娠期和哺乳期用药 非人类毒性值 小鼠口服LD50：4000 mg/kg 大鼠口服LD50：>3000 mg/kg 蛋白结合率：38%。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
磷酸西格列汀是西格列汀的磷酸盐形式，西格列汀是一种口服有效的竞争性β-氨基酸衍生物，可抑制二肽基肽酶4 (DDP-4) 并具有降血糖活性。西格列汀可能增加胰腺炎的发生风险。
它是一种吡嗪衍生物的二肽基肽酶IV抑制剂和降血糖药，可提高肠促胰岛素激素胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP) 的水平。它用于治疗2型糖尿病。 另见：西格列汀（含有活性成分）；埃格列净；磷酸西格列汀（成分）；盐酸二甲双胍；磷酸西格列汀（成分）……查看更多…… |
| 分子式 |
C₁₆H₁₈F₆N₅O₅P
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|---|---|
| 分子量 |
505.31
|
| 精确质量 |
505.094
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| 元素分析 |
C, 38.03; H, 3.59; F, 22.56; N, 13.86; O, 15.83; P, 6.13
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| CAS号 |
654671-78-0
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| 相关CAS号 |
Sitagliptin;486460-32-6;Sitagliptin-d4 phosphate;1432063-88-1;Sitagliptin phosphate monohydrate;654671-77-9;(S)-Sitagliptin phosphate;823817-58-9;(Rac)-Sitagliptin;823817-56-7
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| PubChem CID |
6451150
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 沸点 |
529.9ºC at 760 mmHg
|
| 熔点 |
202-204ºC
|
| 闪点 |
274.3ºC
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| LogP |
1.726
|
| tPSA |
164.61
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
14
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
33
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| 分子复杂度/Complexity |
616
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C1CN2C(=NN=C2C(F)(F)F)CN1C(=O)C[C@@H](CC3=CC(=C(C=C3F)F)F)N.OP(=O)(O)O
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| InChi Key |
IQFYVLUXQXSJJN-SBSPUUFOSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C16H15F6N5O.H3O4P/c17-10-6-12(19)11(18)4-8(10)3-9(23)5-14(28)26-1-2-27-13(7-26)24-25-15(27)16(20,21)22;1-5(2,3)4/h4,6,9H,1-3,5,7,23H2;(H3,1,2,3,4)/t9-;/m1./s1
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| 化学名 |
(3R)-3-amino-1-[3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one;phosphoric acid
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| 别名 |
Januvia; MK0431 phosphate; Sitagliptin phosphate; 654671-78-0; Sitagliptin (phosphate); MK-0431; sitagliptin phosphate anhydrous; UNII-494P4635I6; Sitagliptin monophosphate; MK 431; MK 0431 phosphate; MK-0431 phosphate
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~197.90 mM)
H2O : ~50 mg/mL (~98.95 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 50 mg/mL (98.95 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶. 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9790 mL | 9.8949 mL | 19.7898 mL | |
| 5 mM | 0.3958 mL | 1.9790 mL | 3.9580 mL | |
| 10 mM | 0.1979 mL | 0.9895 mL | 1.9790 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT05972928 | Not yet recruiting | Drug: Sitagliptin 100mg | Polycystic Ovary Syndrome | Beni-Suef University | July 30, 2023 | Phase 2 Phase 3 |
| NCT04495881 | Recruiting | Drug: Sitagliptin 100mg | Type 2 Diabetes | Beijing Chao Yang Hospital | January 1, 2020 | Phase 4 |
| NCT05219409 | Not yet recruiting | Drug: Sitagliptin Device: Professional CGM |
Type 1 Diabetes | University of Milan | July 2023 | Phase 2 Phase 3 |
| NCT04298684 | Not yet recruiting | Drug: Sitagliptin Drug: METFORMIN |
Diabetes Mellitus, Type 2 Thyroid Nodule (Benign) |
Centre Hospitalier Universitaire de Pointe-a-Pitre |
January 1, 2021 | Phase 4 |
| NCT05353673 | Recruiting | Drug: Sitagliptin Drug: Danazol |
Thrombocytopenia Immune Thrombocytopenia |
Peking University People's Hospital |
June 1, 2021 | Phase 2 |
Cetagliptin
DPP-4-IN-14
(–)-Sitagliptin carbamoyl glucuronide
DPP-4-IN-13
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463611831
