DPP-4 (IC50 = 18 nM)
Sitagliptin phosphate shows a strong inhibitory action on DPP-4 from extracts of Caco-2 cells, with an IC50 of 19 nM[1]. Via a mechanism involving cAMP/PKA/Rac1 activation, sitagliptin decreases the in vitro migration of isolated splenic CD4 T-cells[2]. A recent study shows that sitagliptin stimulates intestinal L cell GLP-1 secretion through a novel, direct action that is dependent on MEK-ERK1/2 and protein kinase A, but not on DPP-4. As a result, it lessens the impact of autoimmunity on graft survival[3].

体外活性：作为口服活性剂，西他列汀磷酸盐对 DPP-4 表现出有效的抑制作用，Caco-2 细胞提取物的 IC50 为 19 nM。 MK0431 通过涉及 cAMP/PKA/Rac1 激活的途径减少分离的脾 CD4 T 细胞的体外迁移。最近的一项研究表明，西他列汀发挥一种新颖的直接作用，通过不依赖 DPP-4、依赖蛋白激酶 A 和 MEK-ERK1/2 的途径刺激肠道 L 细胞分泌 GLP-1。因此，它减少了自身免疫对移植物存活的影响。激酶测定：DPP-4 是从汇合的 Caco-2 细胞中提取的。使用裂解缓冲液（10 mM Tris-HCl、150 mM NaCl、0.04 U/mL 抑肽酶、0.5% Nonidet P40、pH 8.0）在室温下孵育 5 分钟后，将细胞在 4 °C 下以 35,000 g 离心 30 分钟，上清液保存于-80°C。通过将 20 μL 适当的化合物稀释液与 50 μL DPP-4 酶的底物 H-Ala-Pro-7-amido-4-三氟甲基香豆素（测定中的最终浓度，100 μM）和 30 μL 混合来进行测定Caco-2 细胞提取物（用 100 mM Tris-HCl、100 mM NaCl、pH 7.8 稀释 1000 倍）。将板在室温下孵育 1 小时，并使用 SpectraMax GeminiXS 在 405/535 nm 的激发/发射波长下测量荧光。将 Caco-2 细胞提取物与高抑制剂浓度（BI 1356 为 30 nM，维格列汀为 3 μM）预孵育 1 小时后，测定抑制剂与 DPP-4 酶的解离动力学。用测定缓冲液将预孵育混合物稀释 3000 倍后，添加底物 H-Ala-Pro-7-amido-4-triflumethylcoumarin，开始酶促反应。在这些条件下，在存在或不存在抑制剂的情况下，在某个时间点DPP-4活性的差异反映了仍然与DPP-4酶结合的该抑制剂的量。使用 SpectraMax 的 SoftMax 软件计算 10 分钟间隔的最大反应速率（荧光单位/秒 × 1000），并针对未抑制反应的速率进行校正 [(vcontrol-vinhibitor)/vcontrol]。细胞测定：将 CD4T 细胞铺在无血清 RPMI 1640 的膜插入物上，并在存在或不存在纯化猪肾 DPP-4（32.1 单位/mg；100 mU）的情况下使用 Transwell 小室（Corning）测定细胞迁移/mL 最终浓度）和 DPP-4 抑制剂（100 μM）。 1小时后，机械除去上表面的细胞，对迁移到下室的细胞进行计数。迁移程度是相对于对照样品来表示的。

---

用纯化的猪肾DPP-IV (100 mU/ml) 处理分离的脾脏CD4⁺ T细胞，可使T细胞迁移增加约1.6倍。与DPP-IV抑制剂 (100 μmol/l) 共同处理可消除此效应 [2]。
用DPP-IV (100 mU/ml) 处理CD4⁺ T细胞30分钟，可使cAMP浓度较对照组增加约2.7倍，DPP-IV抑制剂可消除此作用。肠促胰岛素GIP或GLP-1 (100 nmol/l) 对cAMP水平无显著影响 [2]。
DPP-IV (100 mU/ml) 处理可增加CD4⁺ T细胞中Rac1 GTP结合活性，而GIP或GLP-1 (100 nmol/l) 无此作用 [2]。
DPP-IV (100 mU/ml) 可增加CD4⁺ T细胞中蛋白激酶A (PKA) 的活性。西格列汀 (MK0431) 以浓度依赖的方式降低了这种DPP-IV介导的PKA激活，但不抑制cAMP类似物6-Bnz-cAMP引起的PKA激活 [2]。

在体内，在自由喂养的 Han-Wistar 大鼠中，磷酸西格列汀抑制血浆 DPP-4 活性的 ED50 值计算为给药后 7 小时 2.3 mg/kg 和给药后 24 小时 30 mg/kg。链脲佐菌素诱导的 1 型糖尿病小鼠模型表现出血浆中 DPP-4 水平升高，而在服用磷酸西他列汀饮食的小鼠中，DPP-4 水平可得到显着抑制。这是通过对高血糖调节的积极作用来实现的，可能是通过延长胰岛移植物的存活时间来实现的。大鼠中磷酸西格列汀的血浆清除率和分布容积（40-48 mL/min/kg，7-9 L/kg）高于狗（9 mL/min/kg，3 L/kg）；其半衰期在大鼠中较短，为2小时，而在狗中为4小时。

---

在非肥胖糖尿病 (NOD) 小鼠胰岛移植前和后给予西格列汀 (MK0431) (以4 g/kg混合于饲料中) 约一个月 (Pre MK0431 Tx组)，与未治疗对照组 (NCD Tx) 或仅移植后治疗组 (Post MK0431 Tx) 相比，能显著延长胰岛移植物存活时间。移植物存活通过微型PET成像和代谢参数监测 [2]。
Pre MK0431 Tx组在移植后长达4周内维持正常的非空腹和空腹血糖水平，而NCD和Post MK0431 Tx组则出现进行性高血糖 [2]。
Pre MK0431 Tx组在移植后表现出稳定的葡萄糖刺激的胰岛素分泌和较低的血浆胰高血糖素水平，而对照组中胰岛素分泌检测不到且胰高血糖素水平升高 [2]。
在NOD小鼠中预先给予西格列汀 (MK0431) 约一个月 (从8-10周龄开始)，可降低糖尿病发病率 (17.6% vs 对照组的35%)，与对照组相比，胰腺内胰岛炎 (浸润) 更轻，相对β细胞面积显著增加 [2]。
西格列汀 (MK0431) 治疗降低了NOD小鼠的血浆DPP-IV活性，并提高了活性 (完整) GLP-1的血浆水平 [2]。
糖尿病NOD小鼠的脾脏CD4⁺ T细胞迁移显著高于非糖尿病对照组。西格列汀 (MK0431) 治疗部分地将迁移水平恢复至接近正常。CD4⁺ T细胞迁移程度与血浆DPP-IV活性和血糖水平相关 [2]。
糖尿病NOD小鼠的CD4⁺ T细胞中Rac1 GTP结合活性显著增高，而西格列汀 (MK0431) 治疗降低了该活性 [2]。

汇合的 Caco-2 细胞用于提取 DPP-4。用裂解缓冲液（10 mM Tris-HCl、150 mM NaCl、0.04 U/mL 抑肽酶、0.5% Nonidet P40、pH 8.0）在室温下孵育 5 分钟后，将细胞在 35,000 g、4 ℃下离心 30 分钟。 °C，然后将上清液保存在-80°C。将二十微升合适的化合物稀释液与五十微升作为 DPP-4 酶底物的 H-Ala-Pro-7-酰胺基-4-三氟甲基香豆素（测定中的最终浓度：100 微升）和三十微升Caco-2 细胞提取物（用 100 mM Tris-HCl、100 mM NaCl、pH 7.8 稀释 1000 倍）。将板在室温下孵育一小时后，使用 SpectraMax GeminiXS 在 405/535 nm 的激发/发射波长下测量荧光。将 Caco-2 细胞提取物暴露于高浓度抑制剂（BI 1356 为 30 nM，维格列汀为 3 μM）一小时后，确定抑制剂与 DPP-4 酶的解离动力学。一旦用测定缓冲液将预孵育混合物稀释 3000 倍，就通过添加底物 H-Ala-Pro-7-amido-4-triflumethylcoumarini 来启动酶促反应。仍然与DPP-4酶结合的抑制剂的量通过在存在或不存在抑制剂的情况下给定时间的DPP-4活性的差异来指示。使用 SpectraMax 的 SoftMax 软件，以 10 分钟的间隔计算最大反应速率（荧光单位/秒 × 1000），并针对未抑制反应的速率进行校正 [(vcontrol-vinhibitor)/vcontrol]。

---

使用荧光法测定血浆DPP-IV活性。具体方案在提供的文本中未详细描述 [2]。
使用基于荧光团的RhoGEF交换检测试剂盒，对从CD4⁺ T细胞分离的总细胞提取物进行Rac1 GTP结合实验。数据以蛋白浓度归一化 [2]。

将含有 CD4T 细胞的膜插入物铺板于无血清 RPMI 1640 中。使用 Corning Transwell 小室测量细胞迁移，使用或不使用 DPP-4 抑制剂 (100 μM) 和纯化的猪肾 DPP-4（32.1 单位/毫克；最终浓度为 100 mU/mL)。一小时后，对移入下室的细胞进行计数，并机械去除上表面的细胞。迁移量的表达式与对照样品相关。

---

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是由肠L细胞分泌到循环中的肠促胰岛素激素。二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制剂西格列汀可防止GLP-1降解，并在临床上用于治疗2型糖尿病患者，从而改善糖化血红蛋白水平。当在2型糖尿病模型新生链脲佐菌素大鼠中检查西格列汀对GLP-1水平的影响时，观察到活性GLP-1的基础血浆水平增加4.9±0.9倍，口服葡萄糖刺激的血浆水平增加3.6±0.4倍（P<0.001），肠道L细胞总数增加1.5±0.1倍（P<0.01）。因此，在体外小鼠GLUTag（mGLUTag）和人hNCI-H716肠L细胞中研究了西格列汀对GLP-1分泌和L细胞信号传导的直接影响。西格列汀（0.1-2μM）增加了mGLUTag和hNCI-H716细胞的GLP-1总分泌量（P<0.01-0.001）。然而，MK0626（1-50μM）是一种结构上无关的DPP-IV抑制剂，在两种模型中均不影响GLP-1的分泌。用GLP-1受体激动剂毒蜥外泌肽-4处理mGLUTag细胞没有调节GLP-1的释放，表明GLP-1对L细胞没有反馈作用。西格列汀增加了mGLUTag和hNCI-H716细胞中的cAMP水平（P<0.01）和ERK1/2磷酸化（P<0.05），但没有改变细胞内钙或磷酸化Akt水平。用蛋白激酶A（H89和蛋白激酶抑制剂）或MAPK激酶-ERK1/2（PD98059和U0126）抑制剂预处理mGLUTag细胞可防止西格列汀诱导的GLP-1分泌（P<0.05-0.01）。这些研究首次证明，西格列汀对肠道L细胞具有直接的、不依赖DPP IV的作用，激活cAMP和ERK1/2信号传导，刺激GLP-1的总分泌[3]。

---

CD4⁺ T细胞迁移实验：将CD4⁺ T细胞接种于Transwell小室的膜插入物上 (孔径8μm)，使用无血清RPMI 1640培养基。在存在或不存在纯化的猪肾DPP-IV (终浓度100 mU/ml) 以及存在或不存在DPP-IV抑制剂 (100 μmol/l) 的条件下评估细胞迁移。1小时后，移除上表面的细胞，并对迁移到下室的细胞进行计数。迁移程度表示为相对于对照样品的比值 [2]。
cAMP测定：CD4⁺ T细胞与测试物质 (如DPP-IV、GIP、GLP-1) 在0.5 mmol/l IBMX (一种磷酸二酯酶抑制剂) 存在下孵育30分钟。使用商业化的cAMP检测试剂盒测定细胞提取物中的cAMP浓度 [2]。
蛋白激酶A (PKA) 活性测定：使用商业化的PKA激酶活性检测试剂盒按照制造商方案测定活性。酶活性以蛋白浓度归一化 [2]。
蛋白质印迹分析：总细胞提取物进行SDS-PAGE分离，转印至硝酸纤维素膜上，并用针对各种磷酸化和总信号蛋白 (如p38 MAPK、p42/44 MAPK、SAPK/JNK、PKB、β-肌动蛋白) 的抗体进行检测。通过增强化学发光法显示免疫反应条带 [2]。

小鼠：C57BL/6J小鼠禁食过夜后，在给予化合物45分钟后，进行口服葡萄糖负荷试验（2 g/kg）。在给药前和葡萄糖负荷试验后的多个时间点，通过尾部采血采集血样进行血糖测定。在葡萄糖负荷试验前16小时给予DPP-4抑制剂或载体，以评估其对葡萄糖耐量的影响持续时间。

---

\\n\\n通过代谢研究和微型正电子发射断层扫描成像，确定了MK0431对糖尿病NOD小鼠胰岛移植存活率的影响，并评估了其潜在的分子机制。\\n
\\n结果：在胰岛移植前后用MK0431治疗NOD小鼠可延长胰岛移植存活时间，而仅在移植后治疗与未治疗的对照组相比，其有益效果甚微。后续研究表明，MK0431 预处理可减少糖尿病 NOD 小鼠的胰岛炎，并减少分离的脾脏 CD4+ T 细胞的体外迁移。此外，体外用 DPP-IV 处理脾脏 CD4+ T 细胞可增加其迁移，并激活蛋白激酶 A (PKA) 和 Rac1。\n
\n结论：因此，MK0431 治疗通过 cAMP/PKA/Rac1 激活通路，部分地降低了 CD4+ T 细胞向胰岛 β 细胞的归巢，从而减轻了自身免疫对移植存活的影响。[2]

---

\n\n\n采用代谢研究和微型 PET 成像技术，测定了 DPP-IV 抑制剂 MK0431（西格列汀）对链脲佐菌素 (STZ) 诱导的 1 型糖尿病小鼠模型血糖控制和功能性胰岛细胞质量的影响。\n
\n结果：1 型糖尿病小鼠模型表现出血浆 DPP-IV 水平升高，而 MK0431 饮食显著抑制了该水平。在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠中，残余β细胞数量极低，尽管MK0431饮食可提高活性GLP-1水平，但对血糖控制无显著影响。胰岛移植后，喂食正常饮食的小鼠迅速丧失了调节血糖的能力，反映出胰岛移植效果欠佳。相比之下，MK0431组在整个研究期间均能完全调节血糖，PET成像显示MK0431对胰岛移植体积具有显著的保护作用。\n
\n结论：在1型糖尿病动物模型中，使用DPP-IV抑制剂治疗可延长胰岛移植的存活时间。[4]

---

\n\n西格列汀（MK-0431）的药代动力学、代谢和排泄； (2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺]，一种强效的二肽基肽酶4抑制剂，在雄性Sprague-Dawley大鼠和比格犬中进行了评估。西格列汀在大鼠中的血浆清除率和分布容积（分别为40-48 ml/min/kg和7-9 l/kg）高于犬（分别为约9 ml/min/kg和约3 l/kg），其在大鼠中的半衰期也较短（约2 h），而犬的半衰期约为4 h。口服磷酸盐溶液后，西格列汀被迅速吸收。其绝对口服生物利用度高，且药代动力学与剂量呈较好的比例关系。给予[(14)C]西格列汀后，母体药物是大鼠和犬血浆、尿液、胆汁和粪便中的主要放射性成分。西格列汀主要通过肾脏排泄母体药物而消除；胆汁排泄是大鼠的重要排泄途径，而体外和体内代谢在两种动物中均极少。约10%至16%的放射性标记剂量以I期和II期代谢物的形式从大鼠和犬的排泄物中回收，这些代谢物是通过N-硫酸化、N-氨甲酰葡萄糖醛酸化、三唑哌嗪环的羟基化以及哌嗪环的氧化脱饱和，随后经伯胺环化而形成的。大鼠体内游离药物的肾清除率为 32 至 39 ml/min/kg，远高于肾小球滤过率，表明母体药物通过肾脏主动清除。[5] 雌性 NOD/LtJ 小鼠（8-10 周龄）自由摄食普通饲料或含西格列汀 (MK0431) 的饲料（Purina Rodent Chow 5015 加 4 g MK0431/kg）。在移植研究中，一组小鼠在胰岛移植前约一个月开始喂食 MK0431 饲料，移植后继续喂食（移植前 MK0431 组）。另一组小鼠仅在移植后喂食 MK0431 饲料（移植后 MK0431 组）。对照组全程饲喂正常饲料（NCD Tx）[2]。
\n通过胶原酶消化法从非糖尿病雄性NOD小鼠中分离出胰岛。为进行成像，将胰岛用表达HSV1-sr39tk的重组腺病毒（MOI 250）感染。将200个感染的胰岛移植到糖尿病雌性NOD小鼠的右肾包膜下[2]。
\n代谢监测包括在特定时间点测量非空腹和空腹血糖、腹腔葡萄糖耐量试验（IPGTT；2 g葡萄糖/kg）以及血浆激素水平（胰岛素、胰高血糖素、活性GLP-1）[2]。
\n使用微型PET成像对胰岛移植存活情况进行无创监测。将报告探针[¹⁸F]FHBG注射到小鼠体内，并在移植后不同时间点进行扫描[2]。

吸收、分布和排泄
西格列汀的口服生物利用度为87%，空腹或与食物同服均不影响其药代动力学。西格列汀在2小时内达到血浆峰浓度。
约79%的西格列汀以原形化合物的形式经尿液排出。87%的剂量经尿液排出，13%经粪便排出。
198升。
350毫升/分钟。
西格列汀在哺乳期大鼠的乳汁中分泌，乳汁与血浆的比例为4:1。尚不清楚西格列汀是否会分泌到人乳中。
对妊娠大鼠，给药后2小时胎盘转运率约为45%，24小时胎盘转运率约为80%。对妊娠兔给予西格列汀后，2小时胎盘转运率约为66%，24小时胎盘转运率约为30%。
约79%的西格列汀以原形经尿液排出，代谢途径占比很小。
西格列汀主要通过肾脏排泄，并涉及肾小管主动分泌。西格列汀是人有机阴离子转运蛋白-3 (hOAT-3) 的底物，hOAT-3可能参与西格列汀的肾脏排泄。hOAT-3在西格列汀转运中的临床意义尚未明确。西格列汀也是P-糖蛋白的底物，P-糖蛋白也可能参与西格列汀的肾脏排泄。然而，环孢素（一种P-糖蛋白抑制剂）并未降低西格列汀的肾清除率。
有关西格列汀（共10项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

---

代谢/代谢物
西格列汀主要不发生代谢，79%的剂量以原形化合物的形式经尿液排出。次要的代谢途径主要由细胞色素P450(CYP)3A4介导，CYP2C8的作用较小。 18 小时后，81% 的剂量保持不变，2% 被 N-硫酸化为 M1 代谢物，6% 被氧化脱饱和并环化为 M2 代谢物，<1% 在未知位点被葡萄糖醛酸化为 M3 代谢物，<1% 被氨基甲酰化并葡萄糖醛酸化为 M4 代谢物，6% 被氧化饱和并环化为 M5 代谢物，2% 在未知位点被羟基化为 M6 代谢物。M2 代谢物是该代谢物的顺式异构体，而 M5 代谢物是该代谢物的反式异构体。
在人体单次口服 83 mg/193 μCi 西格列汀后，研究了其代谢和排泄情况。在长达 7 天的时间内，定期收集尿液、粪便和血浆样本。放射性物质的主要排泄途径是肾脏，尿液中回收的给药剂量平均为87%。粪便中的平均排泄量为给药剂量的13%。母体药物是血浆、尿液和粪便中的主要放射性成分，仅有16%的剂量以代谢物的形式排出（13%在尿液中，3%在粪便中），表明西格列汀主要通过肾脏排泄。母体药物约占血浆总放射性AUC的74%。检测到六种痕量代谢物，每种代谢物在血浆中的放射性含量均低于1%至7%。这些代谢物包括母体药物的N-硫酸盐和N-氨基甲酰葡萄糖醛酸结合物、羟基化衍生物的混合物、一种羟基化代谢物的醚葡萄糖醛酸苷，以及两种由哌嗪环氧化脱饱和后环化形成的代谢物。这些代谢物也在尿液中检测到，但含量较低。粪便中的代谢物谱与尿液和血浆中的相似，只是在粪便中未检测到葡萄糖醛酸苷。CYP3A4 是西格列汀有限氧化代谢的主要细胞色素 P450 同工酶，CYP2C8 也略有贡献。
口服 ¹⁴C 标记的西格列汀后，约 16% 的放射性以西格列汀代谢物的形式排出体外。检测到六种痕量代谢物，预计不会影响西格列汀的血浆 DPP-4 抑制活性。体外研究表明，西格列汀有限代谢的主要酶是 CYP3A4，CYP2C8 也有贡献。

---

生物半衰期
约 12.4 小时。其他研究报告的半衰期约为 11 小时。
两项双盲、随机、安慰剂对照、交替组研究评估了健康男性志愿者单次口服西格列汀（1.5-600 mg）的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。西格列汀吸收良好（约 80% 以原形经尿液排出），表观末端半衰期为 8 至 14 小时。……
口服 100 mg 西格列汀后的表观末端半衰期约为 12.4 小时……。

---

该研究通过饲料以 4 g/kg 的浓度口服给予西格列汀 (MK0431)。治疗有效抑制了 NOD 小鼠血浆中 DPP-IV 的活性，并提高了循环中活性 GLP-1 的水平[2]。

毒性概述
识别和用途：西格列汀是一种粘稠液体。它是一种二肽基肽酶-4抑制剂，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。人体暴露和毒性：西格列汀可改善血糖控制，且2型糖尿病患者通常耐受性良好。西格列汀的使用与既往存在心力衰竭的2型糖尿病患者发生心力衰竭相关住院的风险增加有关。最近的一项研究指出，西格列汀可能用于治疗某些周围神经系统的神经退行性疾病。西格列汀似乎不会像其他一些治疗方法那样引起体重增加和低血糖等不良反应。动物研究：在啮齿动物中，全身暴露于西格列汀的剂量达到人类暴露水平的58倍时，观察到肾脏和肝脏毒性。在犬类中，当暴露剂量约为临床暴露剂量的23倍时，观察到一些与治疗相关的短暂性体征，其中一些提示神经毒性，例如张口呼吸、流涎、白色泡沫状呕吐、共济失调、震颤、活动减少和/或弓背姿势。小鼠致癌性研究显示，在剂量高达500 mg/kg时，任何器官的肿瘤发生率均未增加；但在大鼠中，500 mg/kg剂量下，雄性和雌性大鼠的肝腺瘤/癌混合发生率均增加，雌性大鼠的肝癌发生率也增加。仅在剂量高于250 mg/kg时，才观察到大鼠和兔的生殖毒性。在暴露剂量为临床暴露剂量的67倍时，观察到大鼠门牙异常。在Ames细菌诱变性试验、中国仓鼠卵巢（CHO）染色体畸变试验、CHO细胞体外细胞遗传学试验、大鼠肝细胞DNA体外碱性洗脱试验和体内微核试验中，无论是否经过代谢活化，西格列汀均未表现出诱变性或致染色体断裂性。

---

肝毒性
西格列汀引起的肝损伤罕见。在大型临床试验中，西格列汀治疗组（0.5%）血清酶升高发生率与安慰剂组（0.4%）无显著差异，且未报告临床上明显的肝损伤病例。自上市以来，FDA和申办方均已收到与西格列汀相关的血清酶升高病例报告。已发表一例临床表现明显的肝损伤病例报告，但该患者同时患有丙型肝炎。血清酶升高模式为肝细胞性，血清胆红素峰值达 9.4 mg/dL，停用西格列汀后迅速恢复正常。未发现免疫过敏特征和自身抗体。
可能性评分：D（可能是临床表现明显的肝损伤的罕见病因）。

---

妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于西格列汀在哺乳期临床应用的信息。西格列汀的半衰期比大多数其他二肽基肽酶 IV 抑制剂短，因此对于哺乳期妇女而言，它可能是此类药物中更好的选择。建议在母亲服用西格列汀期间监测母乳喂养婴儿的血糖水平。然而，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时，可能需要选择其他药物。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

---

蛋白结合率
38%。

---

药物相互作用
环孢素和西格列汀合用可能会增加西格列汀的吸收和血浆浓度。然而，这种相互作用在临床上并不重要。
西格列汀和二甲双胍对活性胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 浓度可能具有叠加效应。不太可能发生药代动力学相互作用。这些影响对2型糖尿病患者血糖控制的相关性尚不明确。
与地高辛联合使用100 mg西格列汀10天后，地高辛的药时曲线下面积（AUC）略有增加（11%），平均峰浓度（Cmax）略有增加（18%）。服用地高辛的患者应接受适当的监测。不建议调整地高辛或捷诺维的剂量。
西格列汀与磺脲类药物或胰岛素联合使用时，低血糖的发生率高于服用安慰剂联合磺脲类药物或胰岛素的患者。在一项为期52周的长期临床非劣效性研究中，西格列汀/二甲双胍联合治疗的低血糖发生率低于格列吡嗪/二甲双胍联合治疗。然而，在一项为期 24 周的临床研究中，接受西格列汀和格列美脲（无论是否联合二甲双胍）治疗的患者，其低血糖发生率高于仅接受格列美脲和二甲双胍治疗的患者。接受西格列汀治疗的患者可能需要降低胰岛素促泌剂（例如磺脲类药物）或胰岛素的剂量，以降低低血糖风险。

---

非人类毒性值
小鼠口服 LD50：4000 mg/kg
大鼠口服 LD50：>3000 mg/kg

[1]. (R)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-7-but-2-ynyl-3-methyl-1-(4-methyl-quinazolin-2-ylm ethyl)-3,7-dihydro-purine-2,6-dione (BI 1356), a novel xanthine-based dipeptidyl peptidase 4 inhibitor, has a superior potency and longer duration of acti.

[2]. Dipeptidyl peptidase IV inhibition with MK0431 improves islet graft survival in diabetic NOD mice partially via T-cell modulation. Diabetes, 2009. 58(3): p. 641-51.

[3]. Novel biological action of the dipeptidylpeptidase-IV inhibitor, sitagliptin, as a GLP-1 secretagogue. Endocrinology, 2012. 153(2): p. 564-73.

[4]. Inhibition of dipeptidyl peptidase IV with sitagliptin (MK0431) prolongs islet graft survival in streptozotocin-induced diabetic mice. Diabetes, 2008. 57(5): p. 1331-9.

[5]. Disposition of the dipeptidyl peptidase 4 inhibitor sitagliptin in rats and dogs. Drug Metab Dispos, 2007. 35(4): p. 525-32.

治疗用途
降血糖药
捷诺维（Januvia）适用于作为饮食和运动的辅助疗法，以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。/美国产品标签包含/
捷诺维不应用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗，因为在这些情况下无效。
2型糖尿病是一种常见的慢性疾病，在全球范围内造成显著的发病率和死亡率。治疗的主要目标是通过将糖化血红蛋白水平维持在6-7%左右来控制血糖，同时避免患者发生低血糖。糖尿病是由肝脏葡萄糖生成增加、β细胞胰岛素分泌减少以及外周组织胰岛素抵抗共同作用的结果。目前可用的抗糖尿病药物通过不同的机制降低血糖水平。然而，每种药物都存在耐受性和安全性问题，限制了其使用和剂量调整。西格列汀是首个二肽基肽酶-4抑制剂类抗糖尿病药物。它能增加循环中肠促胰岛素的含量，从而刺激胰岛素分泌并抑制葡萄糖生成。西格列汀已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，可与饮食和运动联合使用，以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。当单独使用二甲双胍或噻唑烷二酮类药物（吡格列酮或罗格列酮）治疗血糖控制不佳时，西格列汀可单独使用，也可与这两种药物联合使用。成人常用剂量为每日一次，每次100毫克。对于中重度肾功能不全的患者，建议每日一次，每次25-50毫克。在长达6个月的随机、安慰剂对照试验中，西格列汀可使糖化血红蛋白水平降低0.5-0.8%。在一项为期 52 周的临床试验中，西格列汀作为二甲双胍单药治疗血糖控制不佳患者的附加药物，疗效不劣于格列吡嗪。西格列汀耐受性良好，最常见的不良反应是胃肠道不适（发生率高达 16%），包括腹痛、恶心和腹泻；低血糖和体重增加的发生率与安慰剂组相似。总体而言，西格列汀可作为单药治疗，也可作为二甲双胍或噻唑烷二酮类药物的辅助治疗，用于血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者。对于存在其他降糖药禁忌症或不耐受的患者，西格列汀也是一种替代疗法。
有关西格列汀（共6种）的更多治疗用途（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

---

药物警告
/黑框警告/ 警告：乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒是一种罕见但严重的并发症，可由二甲双胍蓄积引起。败血症、脱水、过量饮酒、肝功能损害、肾功能损害和急性充血性心力衰竭等情况会增加风险。乳酸性酸中毒的起病通常很隐匿，仅伴有非特异性症状，例如不适、肌痛、呼吸困难、嗜睡加重和非特异性腹部不适。实验室检查异常包括pH值降低、阴离子间隙增大和血乳酸水平升高。如果怀疑酸中毒，应立即停用捷诺达（Janumet），并将患者送往医院。 /西格列汀和盐酸二甲双胍复方制剂/
美国食品药品监督管理局（FDA）正在评估一组学术研究人员尚未发表的新发现，这些发现表明，接受一类称为肠促胰素类似物药物治疗的2型糖尿病患者，罹患胰腺炎和一种称为胰管化生的癌前细胞病变的风险增加。这些发现基于对少量死后患者的胰腺组织样本的检查。FDA已要求研究人员提供收集和研究这些样本的方法，并提供组织样本，以便FDA能够进一步调查与肠促胰素类似物相关的潜在胰腺毒性。肠促胰素类似物类药物包括艾塞那肽（百泌达、百度瑞安）、利拉鲁肽（维妥扎）、西格列汀（捷诺维、捷诺美、捷诺美缓释片、优维辛）、沙格列汀（安立泽、康必格列泽缓释片）、阿格列汀（奈西那、卡扎诺、奥塞尼）和利格列汀（特拉杰塔、詹塔杜托）。这些药物通过模拟人体自然产生的肠促胰素激素发挥作用，刺激餐后胰岛素的释放。它们与饮食和运动相结合，用于降低2型糖尿病成人患者的血糖。FDA尚未就肠促胰素类似物类药物的安全风险得出任何新的结论。此次初步通报仅旨在告知公众和医疗保健专业人员，FDA计划获取并评估这些新信息。……FDA将在完成审查或获得更多信息后公布其最终结论和建议。肠促胰素类似物的药品标签和患者用药指南的“警告和注意事项”部分包含有关急性胰腺炎风险的警告。FDA此前未曾就肠促胰素类似物可能导致胰腺癌前病变的风险发布过公告。FDA也未得出这些药物可能导致或促进胰腺癌发生的结论。目前，患者应继续遵医嘱服药，直至咨询医护人员；医护人员也应继续遵循药品标签中的处方建议。……
上市后监测数据显示，服用西格列汀或西格列汀/二甲双胍的患者曾出现急性胰腺炎，包括致命性和非致命性出血性或坏死性胰腺炎。胰腺炎最常见的症状是腹痛、恶心和呕吐。在报告的88例病例中，66%需要住院治疗，其中包括2例出血性或坏死性胰腺炎，需要长期住院和重症监护室（ICU）治疗。21%的病例在开始服用西格列汀或西格列汀/二甲双胍治疗后30天内发生胰腺炎；停药后，53%的患者胰腺炎症状缓解。51%的病例至少存在一项其他危险因素（例如，肥胖、高胆固醇和/或高甘油三酯水平）。
在开始服用西格列汀之前以及之后定期评估肾功能。上市后经验表明，部分患者出现肾功能恶化，包括有时需要透析的急性肾衰竭。这些患者中有一部分存在肾功能不全，其中一些患者服用的西格列汀剂量不当。支持治疗和停用潜在致病因素后，肾功能不全可恢复至基线水平。如果怀疑其他病因可能导致肾功能急性恶化，可考虑谨慎地重新开始使用西格列汀。生产商声明，在临床试验或临床前研究中，临床相关剂量的西格列汀未发现肾毒性。
有关西格列汀（共17条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

---

药效学
西格列汀抑制DPP-4，从而导致胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP) 水平升高，胰高血糖素水平降低，以及对葡萄糖的胰岛素反应增强。

---

西格列汀是一种DPP-IV抑制剂，获准用于治疗2型糖尿病。它通过抑制肠促胰岛素激素GIP和GLP-1的降解发挥作用，从而增强其促胰岛素分泌和β细胞保护作用[2]。
这项研究表明，西格列汀可能通过DPP-IV、cAMP、PKA和Rac1激活通路减少CD4⁺ T细胞迁移和胰岛炎，从而在1型糖尿病/移植环境中发挥免疫调节作用，而该作用独立于其升高肠促胰岛素水平的作用[2]。

C16H15F6N5O

407.32

407.118

C, 47.18; H, 3.71; F, 27.99; N, 17.19; O, 3.93

486460-32-6

Sitagliptin phosphate;654671-78-0;Sitagliptin phosphate monohydrate;654671-77-9;(S)-Sitagliptin phosphate;823817-58-9;(Rac)-Sitagliptin;823817-56-7;Sitagliptin-d4 hydrochloride

4369359

White to off-white solid powder

1.6±0.1 g/cm3

529.9±60.0 °C at 760 mmHg

274.3±32.9 °C

0.0±1.4 mmHg at 25°C

1.590

1.3

77.04

1

10

4

28

566

1

FC(C1=NN=C2C([H])([H])N(C(C([H])([H])[C@@]([H])(C([H])([H])C3=C([H])C(=C(C([H])=C3F)F)F)N([H])[H])=O)C([H])([H])C([H])([H])N21)(F)F

MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N

InChI=1S/C16H15F6N5O/c17-10-6-12(19)11(18)4-8(10)3-9(23)5-14(28)26-1-2-27-13(7-26)24-25-15(27)16(20,21)22/h4,6,9H,1-3,5,7,23H2/t9-/m1/s1

(3R)-3-amino-1-[3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one

EC 690-730-1; HSDB 7516; HSDB7516; HSDB-7516; Januvia; LEZ 763; LEZ-763; LEZ763; Tesavel; Xelevia; (R)-3-AMINO-1-(3-(TRIFLUOROMETHYL)-5,6-DIHYDRO-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-A]PYRAZIN-7(8H)-YL)-4-(2,4,5-TRIFLUOROPHENYL)BUTAN-1-ONE; sitagliptina; MK-0431; MK0431; MK 0431; MK-431; MK431; MK 431; Sitagliptin Phosphate; Sitagliptin Phosphate Monohydrate; trade name: Januvia Xelevia Janumet

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.14 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

---

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.14 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

---

View More

配方 3 中的溶解度: 2.5 mg/mL (6.14 mM) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 需要加热至 60°C。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

---

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。