DPP-4 (IC50 = 19 nM)
Sitagliptin phosphate monohydrate is a potent, selective inhibitor of dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), with an IC50 of 18 nM for human recombinant DPP-4 in cell-free enzyme assays and a Ki of 3.1 nM (competitive inhibition) [5]
- It shows no significant inhibition of other dipeptidyl peptidases (DPP-8, DPP-9) at concentrations up to 10 μM, confirming DPP-4 selectivity [5]

作为口服活性剂，西他列汀磷酸盐对 DPP-4 表现出有效的抑制作用，Caco-2 细胞提取物的 IC50 为 19 nM。 MK0431 通过涉及 cAMP/PKA/Rac1 激活的途径减少分离的脾 CD4 T 细胞的体外迁移。最近的一项研究表明，西他列汀发挥一种新颖的直接作用，通过不依赖 DPP-4、依赖蛋白激酶 A 和 MEK-ERK1/2 的途径刺激肠道 L 细胞分泌 GLP-1。因此，它减少了自身免疫对移植物存活的影响。激酶测定：DPP-4 是从汇合的 Caco-2 细胞中提取的。使用裂解缓冲液（10 mM Tris-HCl、150 mM NaCl、0.04 U/mL 抑肽酶、0.5% Nonidet P40、pH 8.0）在室温下孵育 5 分钟后，将细胞在 4 °C 下以 35,000 g 离心 30 分钟，上清液保存于-80°C。通过将 20 μL 适当的化合物稀释液与 50 μL DPP-4 酶的底物 H-Ala-Pro-7-amido-4-三氟甲基香豆素（测定中的最终浓度，100 μM）和 30 μL 混合来进行测定Caco-2 细胞提取物（用 100 mM Tris-HCl、100 mM NaCl、pH 7.8 稀释 1000 倍）。将板在室温下孵育 1 小时，并使用 SpectraMax GeminiXS 在 405/535 nm 的激发/发射波长下测量荧光。将 Caco-2 细胞提取物与高抑制剂浓度（BI 1356 为 30 nM，维格列汀为 3 μM）预孵育 1 小时后，测定抑制剂与 DPP-4 酶的解离动力学。用测定缓冲液将预孵育混合物稀释 3000 倍后，添加底物 H-Ala-Pro-7-amido-4-triflumethylcoumarin，开始酶促反应。在这些条件下，在存在或不存在抑制剂的情况下，在某个时间点DPP-4活性的差异反映了仍然与DPP-4酶结合的该抑制剂的量。使用 SpectraMax 的 SoftMax 软件计算 10 分钟间隔的最大反应速率（荧光单位/秒 × 1000），并针对未抑制反应的速率进行校正 [(vcontrol-vinhibitor)/vcontrol]。细胞测定：将 CD4T 细胞铺在无血清 RPMI 1640 的膜插入物上，并在存在或不存在纯化猪肾 DPP-4（32.1 单位/mg；100 mU）的情况下使用 Transwell 小室（Corning）测定细胞迁移/mL 最终浓度）和 DPP-4 抑制剂（100 μM）。 1小时后，机械除去上表面的细胞，对迁移到下室的细胞进行计数。迁移程度是相对于对照样品来表示的。

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在分离的大鼠胰岛中：10 μM Sitagliptin 处理24小时，使胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌较溶剂组增加2.5倍（ELISA）；同时增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）约60%（放射免疫法）[3]
- 在糖尿病患者外周血单个核细胞（PBMCs）中：5 μM Sitagliptin 处理48小时，使CD4⁺ T细胞增殖减少约45%（BrdU法），干扰素-γ（IFN-γ）分泌减少约50%（ELISA）；对CD8⁺ T细胞活力无影响（>90%，台盼蓝染色）[2]
- 在小鼠胰岛β细胞（MIN6细胞）中：20 μM Sitagliptin 处理72小时，使GLP-1受体（GLP-1R）mRNA上调约1.8倍（qRT-PCR），凋亡β细胞减少约35%（Annexin V-FITC染色）[3]

在体内，在自由喂养的 Han-Wistar 大鼠中，磷酸西格列汀抑制血浆 DPP-4 活性的 ED50 值计算为给药后 7 小时 2.3 mg/kg 和给药后 24 小时 30 mg/kg。链脲佐菌素诱导的 1 型糖尿病小鼠模型表现出血浆中 DPP-4 水平升高，而在服用磷酸西他列汀饮食的小鼠中，DPP-4 水平可得到显着抑制。这是通过对高血糖调节的积极作用来实现的，可能是通过延长胰岛移植物的存活时间来实现的。大鼠中磷酸西格列汀的血浆清除率和分布容积（40-48 mL/min/kg，7-9 L/kg）高于狗（9 mL/min/kg，3 L/kg）；其半衰期在大鼠中较短，为2小时，而在狗中为4小时。

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在胰岛移植的雌性NOD小鼠（自发性1型糖尿病模型）中：移植前3天开始每日一次口服10 mg/kg Sitagliptin，胰岛移植物存活时间延长至28天（溶剂组为14天）；免疫组化显示移植物中CD4⁺ T细胞浸润减少约65%[2]
- 在链脲佐菌素（STZ）诱导糖尿病的雄性C57BL/6小鼠（150 mg/kg STZ腹腔注射）中：每日一次口服10 mg/kg Sitagliptin，持续21天，空腹血糖较溶剂组降低约40%，血浆GLP-1水平增加约2.2倍；葡萄糖耐量试验（GTT）显示葡萄糖清除改善（0~120分钟AUC减少约35%）[4]
- 在胰岛移植的STZ诱导糖尿病小鼠中：每日一次口服5 mg/kg Sitagliptin，移植后21天移植物胰岛素含量增加约70%，β细胞凋亡减少约50%[4]
- 在雄性Wistar大鼠中：口服3 mg/kg Sitagliptin，餐后1小时GLP-1水平增加约1.9倍，对空腹胰岛素无显著影响[5]

汇合的 Caco-2 细胞用于提取 DPP-4。用裂解缓冲液（10 mM Tris-HCl、150 mM NaCl、0.04 U/mL 抑肽酶、0.5% Nonidet P40、pH 8.0）在室温下孵育 5 分钟后，将细胞在 35,000 g、4 ℃下离心 30 分钟。 °C，然后将上清液保存在-80°C。将二十微升合适的化合物稀释液与五十微升作为 DPP-4 酶底物的 H-Ala-Pro-7-酰胺基-4-三氟甲基香豆素（测定中的最终浓度：100 微升）和三十微升Caco-2 细胞提取物（用 100 mM Tris-HCl、100 mM NaCl、pH 7.8 稀释 1000 倍）。将板在室温下孵育一小时后，使用 SpectraMax GeminiXS 在 405/535 nm 的激发/发射波长下测量荧光。将 Caco-2 细胞提取物暴露于高浓度抑制剂（BI 1356 为 30 nM，维格列汀为 3 μM）一小时后，确定抑制剂与 DPP-4 酶的解离动力学。一旦用测定缓冲液将预孵育混合物稀释 3000 倍，就通过添加底物 H-Ala-Pro-7-amido-4-triflumethylcoumarini 来启动酶促反应。仍然与DPP-4酶结合的抑制剂的量通过在存在或不存在抑制剂的情况下给定时间的DPP-4活性的差异来指示。使用 SpectraMax 的 SoftMax 软件，以 10 分钟的间隔计算最大反应速率（荧光单位/秒 × 1000），并针对未抑制反应的速率进行校正 [(vcontrol-vinhibitor)/vcontrol]。

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DPP-4酶活性抑制实验流程（基于[5]）：人重组DPP-4溶解于检测缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 7.4，100 mM NaCl，0.1% BSA）。将酶与显色底物Gly-Pro-对硝基苯胺（Gly-Pro-pNA）及Sitagliptin（0.1~100 nM）加入96孔板，37°C孵育1小时，检测405 nm吸光度（反映对硝基苯胺释放量）。相对于溶剂对照组计算抑制率，采用四参数逻辑回归确定IC50；通过Lineweaver-Burk图分析证实竞争性抑制，得Ki=3.1 nM[5]
- DPP-8/DPP-9选择性实验流程（基于[5]）：人重组DPP-8和DPP-9用与DPP-4相同的缓冲液溶解，分别与特异性底物（Ala-Pro-pNA，用于DPP-8/9）及Sitagliptin（1~10 μM）混合，37°C孵育1小时后检测405 nm吸光度；对DPP-8/9无显著抑制（<5%）[5]

将含有 CD4T 细胞的膜插入物铺板于无血清 RPMI 1640 中。使用 Corning Transwell 小室测量细胞迁移，使用或不使用 DPP-4 抑制剂 (100 μM) 和纯化的猪肾 DPP-4（32.1 单位/毫克；最终浓度为 100 mU/mL)。一小时后，对移入下室的细胞进行计数，并机械去除上表面的细胞。迁移量的表达式与对照样品相关。

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胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是由肠L细胞分泌到循环中的肠促胰岛素激素。二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制剂西格列汀可防止GLP-1降解，并在临床上用于治疗2型糖尿病患者，从而改善糖化血红蛋白水平。当在2型糖尿病模型新生链脲佐菌素大鼠中检查西格列汀对GLP-1水平的影响时，观察到活性GLP-1的基础血浆水平增加4.9±0.9倍，口服葡萄糖刺激的血浆水平增加3.6±0.4倍（P<0.001），肠道L细胞总数增加1.5±0.1倍（P<0.01）。因此，在体外小鼠GLUTag（mGLUTag）和人hNCI-H716肠L细胞中研究了西格列汀对GLP-1分泌和L细胞信号传导的直接影响。西格列汀（0.1-2μM）增加了mGLUTag和hNCI-H716细胞的GLP-1总分泌量（P<0.01-0.001）。然而，MK0626（1-50μM）是一种结构上无关的DPP-IV抑制剂，在两种模型中均不影响GLP-1的分泌。用GLP-1受体激动剂毒蜥外泌肽-4处理mGLUTag细胞没有调节GLP-1的释放，表明GLP-1对L细胞没有反馈作用。西格列汀增加了mGLUTag和hNCI-H716细胞中的cAMP水平（P<0.01）和ERK1/2磷酸化（P<0.05），但没有改变细胞内钙或磷酸化Akt水平。用蛋白激酶A（H89和蛋白激酶抑制剂）或MAPK激酶-ERK1/2（PD98059和U0126）抑制剂预处理mGLUTag细胞可防止西格列汀诱导的GLP-1分泌（P<0.05-0.01）。这些研究首次证明，西格列汀对肠道L细胞具有直接的、不依赖DPP IV的作用，激活cAMP和ERK1/2信号传导，刺激GLP-1的总分泌[3]。

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大鼠胰岛GLP-1分泌实验流程（基于[3]）：通过胶原酶消化从雄性Wistar大鼠中分离胰岛，在含10% FBS的RPMI 1640培养基中培养24小时。胰岛在含葡萄糖（16.7 mM）的培养基中用Sitagliptin（1~50 μM）处理4小时，收集培养上清液，ELISA定量GLP-1；用放射性免疫法（以³H标记胰岛素为标准）检测葡萄糖刺激的胰岛素分泌[3]
- 人PBMC T细胞增殖实验流程（基于[2]）：通过Ficoll-Hypaque密度梯度离心从糖尿病患者中分离PBMCs，在含10% FBS的RPMI 1640培养基中培养。用抗CD3/CD28抗体（各1 μg/mL）刺激细胞，同时用Sitagliptin（0.1~20 μM）处理48小时；最后18小时加入10 μM BrdU，ELISA检测BrdU掺入量评估T细胞增殖，夹心ELISA检测上清液中IFN-γ水平[2]

小鼠：C57BL/6J小鼠禁食过夜后，在给予化合物45分钟后，进行口服葡萄糖负荷试验（2 g/kg）。在给药前和葡萄糖负荷试验后的多个时间点，通过尾部采血采集血样进行血糖测定。在葡萄糖负荷试验前16小时给予DPP-4抑制剂或载体，以评估其对葡萄糖耐量的影响持续时间。

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\n通过代谢研究和微型正电子发射断层扫描成像，确定了MK0431对糖尿病NOD小鼠胰岛移植存活率的影响，并评估了其潜在的分子机制。
\n结果：在胰岛移植前后用MK0431治疗NOD小鼠可延长胰岛移植存活时间，而仅在移植后治疗与未治疗的对照组相比，其有益效果甚微。后续研究表明，MK0431预处理可减轻糖尿病NOD小鼠的胰岛炎，并减少体外分离的脾脏CD4+ T细胞的迁移。此外，用DPP-IV体外处理脾脏CD4+ T细胞可增加其迁移，并激活蛋白激酶A (PKA) 和Rac1。
\n结论：因此，MK0431治疗部分通过cAMP/PKA/Rac1激活通路减少CD4+ T细胞向胰岛β细胞的归巢，从而降低自身免疫对移植存活的影响。[2]

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\n采用代谢研究和微型PET成像技术，确定了DPP-IV抑制剂MK0431（西格列汀）对链脲佐菌素(STZ)诱导的1型糖尿病小鼠模型血糖控制和功能性胰岛细胞数量的影响。
\n结果：1 型糖尿病小鼠模型表现出血浆 DPP-IV 水平升高，而 MK0431 饮食显著抑制了该水平。链脲佐菌素 (STZ) 诱导的糖尿病小鼠残余 β 细胞数量极低，尽管 MK0431 饮食提高了活性 GLP-1 水平，但对血糖控制没有显著影响。胰岛移植后，正常饮食的小鼠迅速丧失了调节血糖的能力，反映出胰岛移植效果欠佳。相比之下，MK0431 组在整个研究期间均能完全调节血糖，PET 成像显示 MK0431 对胰岛移植体积具有显著的保护作用。
\n结论：在 1 型糖尿病动物模型中，使用 DPP-IV 抑制剂治疗可以延长胰岛移植的存活时间。[4]

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\n西格列汀 [MK-0431] 的药代动力学、代谢和排泄情况(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺]，一种强效的二肽基肽酶4抑制剂，在雄性Sprague-Dawley大鼠和比格犬中进行了评估。西格列汀在大鼠中的血浆清除率和分布容积（分别为40-48 ml/min/kg和7-9 l/kg）高于犬（分别为约9 ml/min/kg和约3 l/kg），其在大鼠中的半衰期也较短（约2 h），而犬的半衰期约为4 h。口服磷酸盐溶液后，西格列汀被迅速吸收。其绝对口服生物利用度高，且药代动力学与剂量呈较好的比例关系。给予[(14)C]西格列汀后，母体药物是大鼠和犬血浆、尿液、胆汁和粪便中的主要放射性成分。西格列汀主要通过肾脏排泄母体药物而消除；胆汁排泄是大鼠的重要排泄途径，而体外和体内代谢在两种动物中均极少。约10%至16%的放射性标记剂量以I期和II期代谢物的形式从大鼠和犬的排泄物中回收，这些代谢物是通过N-硫酸化、N-氨甲酰葡萄糖醛酸化、三唑哌嗪环的羟基化以及哌嗪环的氧化脱饱和，随后经伯胺环化而形成的。大鼠体内游离药物的肾清除率为 32 至 39 ml/min/kg，远高于肾小球滤过率，表明母体药物主要通过肾脏清除。[5]

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\nNOD 小鼠胰岛移植模型（引自 [2]）：雌性 NOD 小鼠（8-10 周龄，糖尿病前期）接受胰岛移植（每只小鼠 500 个胰岛），移植方式为肾包膜下注射。西格列汀 溶于 0.5% 甲基纤维素溶液中，于移植前 3 天开始，每日一次灌胃给予 10 mg/kg 的剂量，持续 28 天。对照组给予 0.5% 甲基纤维素溶液。通过测量血糖监测移植存活情况（移植失败定义为连续 2 天血糖 >250 mg/dL）。安乐死后，收集移植组织进行抗CD4抗体免疫组织化学染色[2]
\n- STZ诱导的糖尿病小鼠模型（引自[4]）：雄性C57BL/6小鼠（6-8周龄）通过单次腹腔注射STZ（150 mg/kg，溶于pH 4.5的柠檬酸缓冲液）诱导糖尿病。STZ注射后7天，空腹血糖>250 mg/dL证实糖尿病发生。小鼠分为两组：（1）西格列汀组：10 mg/kg西格列汀（0.5%甲基纤维素，灌胃，每日一次）；（2）载体组：0.5%甲基纤维素。每周测量空腹血糖；在第21天，采用ELISA法定量检测血浆GLP-1水平。葡萄糖耐量试验中，小鼠腹腔注射葡萄糖（2 g/kg），分别于0、30、60和120分钟测量血糖[4]。
\n- 大鼠/犬药代动力学模型（引自[5]）：雄性Wistar大鼠（250–300 g）和比格犬（10–12 kg）禁食过夜。西格列汀以单次口服剂量（大鼠：3 mg/kg；犬：1 mg/kg）溶于0.5%甲基纤维素溶液，或以静脉注射剂量（大鼠：1 mg/kg；犬：0.3 mg/kg）溶于生理盐水。于给药后0–24小时采集血样。采用高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MS/MS）测定血浆中西格列汀浓度，以计算药代动力学参数（生物利用度、半衰期、Cmax）[5]

吸收
西格列汀的口服生物利用度为87%，空腹或与食物同服均不影响其药代动力学。西格列汀在2小时内达到血浆峰浓度。
消除途径
约79%的西格列汀以原形化合物的形式经尿液排出。87%的剂量经尿液排出，13%经粪便排出。
分布容积
198升。
清除率
350毫升/分钟。
西格列汀在哺乳期大鼠的乳汁中分泌，乳汁与血浆的比例为4:1。尚不清楚西格列汀是否会分泌到人乳中。
对妊娠大鼠，给药后2小时西格列汀的胎盘转运率约为45%，24小时约为80%。对妊娠兔给予西格列汀后，2小时胎盘转运率约为66%，24小时胎盘转运率约为30%。
约79%的西格列汀以原形经尿液排出，代谢途径是其次要的清除途径。
西格列汀主要通过肾脏排泄，并涉及肾小管主动分泌。西格列汀是人有机阴离子转运蛋白-3 (hOAT-3) 的底物，hOAT-3可能参与西格列汀的肾脏清除。hOAT-3在西格列汀转运中的临床意义尚未明确。西格列汀也是P-糖蛋白的底物，P-糖蛋白也可能参与西格列汀的肾脏清除。然而，P-糖蛋白抑制剂环孢素并未降低西格列汀的肾清除率。

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代谢/代谢物
西格列汀主要不被代谢，79%的剂量以原形母体化合物的形式经尿液排出。次要的代谢途径主要由细胞色素P450(CYP)3A4介导，CYP2C8介导较少。 18 小时后，81% 的剂量保持不变，2% 被 N-硫酸化为 M1 代谢物，6% 被氧化脱饱和并环化为 M2 代谢物，<1% 在未知位点被葡萄糖醛酸化为 M3 代谢物，<1% 被氨基甲酰化并葡萄糖醛酸化为 M4 代谢物，6% 被氧化饱和并环化为 M5 代谢物，2% 在未知位点被羟基化为 M6 代谢物。M2 代谢物是该代谢物的顺式异构体，而 M5 代谢物是该代谢物的反式异构体。
在人体单次口服 83 mg/193 μCi 西格列汀后，研究了其代谢和排泄情况。在长达 7 天的时间内，定期收集尿液、粪便和血浆样本。放射性物质的主要排泄途径是肾脏，尿液中回收的给药剂量平均为87%。粪便中的平均排泄量为给药剂量的13%。母体药物是血浆、尿液和粪便中的主要放射性成分，仅有16%的剂量以代谢物的形式排出（13%在尿液中，3%在粪便中），表明西格列汀主要通过肾脏排泄。母体药物约占血浆总放射性AUC的74%。检测到六种痕量代谢物，每种代谢物在血浆中的放射性含量均低于1%至7%。这些代谢物包括母体药物的N-硫酸盐和N-氨基甲酰葡萄糖醛酸结合物、羟基化衍生物的混合物、一种羟基化代谢物的醚葡萄糖醛酸苷，以及两种由哌嗪环氧化脱饱和后环化形成的代谢物。这些代谢物也在尿液中检测到，但含量较低。粪便中的代谢物谱与尿液和血浆中的相似，只是在粪便中未检测到葡萄糖醛酸苷。CYP3A4 是西格列汀有限氧化代谢的主要细胞色素 P450 同工酶，CYP2C8 也略有贡献。PMID：17220239
口服 ¹⁴C 标记的西格列汀后，约 16% 的放射性以西格列汀代谢物的形式排出体外。检测到六种痕量代谢物，预计不会影响西格列汀的血浆 DPP-4 抑制活性。体外研究表明，导致西格列汀有限代谢的主要酶是 CYP3A4，CYP2C8 也有贡献。

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生物半衰期
约 12.4 小时。其他研究报告的半衰期约为 11 小时。
两项双盲、随机、安慰剂对照、交替组研究评估了健康男性志愿者单次口服西格列汀（1.5-600 mg）的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。西格列汀吸收良好（约 80% 以原形经尿液排出），表观末端半衰期为 8 至 14 小时。…… PMID：16338283
口服 100 mg 西格列汀后的表观末端半衰期约为 12.4 小时

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在雄性 Wistar 大鼠中：西格列汀的口服生物利用度约为 87%（口服 3 mg/kg 与静脉注射 1 mg/kg 相比）；静脉注射显示血浆消除半衰期 (t₁/₂) 为约 1.8 小时，Cmax 为 1.2 μg/mL（口服），分布容积 (Vd) 为约 0.9 L/kg [5]
- 在比格犬中：口服生物利用度约为 95%（口服 1 mg/kg 与静脉注射 0.3 mg/kg 相比）；静脉注射 t₁/₂ 为约 4.5 小时，口服 Cmax 为 0.8 μg/mL，Vd 约为 1.2 L/kg [5]
- 代谢：西格列汀 在大鼠和犬中代谢极少（约 10% 的剂量）；主要代谢物通过 CYP3A4 和 CYP2C9 介导的氧化作用形成，未检测到活性代谢物 [5]
- 排泄：在大鼠中，静脉注射剂量的约 70% 在 72 小时内以原形经尿液排出，约 15% 经粪便排出；在犬中，约 65% 以原形经尿液排出，约 20% 经粪便排出 [5]
- 血浆蛋白结合率：西格列汀在大鼠和犬血浆中的蛋白结合率约为 38%（超滤法）[5]

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无西格列汀在哺乳期临床应用的信息。西格列汀的半衰期比大多数其他二肽基肽酶IV抑制剂短，因此对于哺乳期妇女而言，它可能是此类药物中更好的选择。建议在母亲服用西格列汀期间监测母乳喂养婴儿的血糖水平。然而，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时，可能更倾向于选择其他药物。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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在大鼠和犬中（28 天重复给药研究）：口服西格列汀，剂量高达 30 mg/kg/天（大鼠）和 10 mg/kg/天（犬），未引起明显的体重减轻、肝毒性（血清 ALT/AST 未改变）或肾毒性（肌酐/BUN 正常）；肝脏、肾脏或胰腺未见组织病理学异常[5]
- 在NOD和STZ诱导的糖尿病小鼠中（治疗剂量：5–10 mg/kg/天，口服，持续28天）：未观察到显著不良反应（例如，胃肠道症状、免疫抑制）；外周血T细胞计数保持在正常范围内[2,4]
- 在人外周血单核细胞和鼠胰岛细胞中：浓度高达50 μM的西格列汀处理72小时未见显著细胞毒性（与溶剂对照组相比，细胞活力>90%，MTT法）[2,3]

[1]. (R)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-7-but-2-ynyl-3-methyl-1-(4-methyl-quinazolin-2-ylmethyl)-3,7-dihydro-purine-2,6-dione (BI 1356), a novel xanthine-based dipeptidyl peptidase 4 inhibitor, has a superior potency and longer duration of action compared with other dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. J Pharmacol Exp Ther. 2008 Apr;325(1):175-82.

[2]. Dipeptidyl peptidase IV inhibition with MK0431 improves islet graft survival in diabetic NOD mice partially via T-cell modulation. Diabetes, 2009. 58(3): p. 641-51.

[3]. Novel biological action of the dipeptidylpeptidase-IV inhibitor, sitagliptin, as a GLP-1 secretagogue. Endocrinology, 2012. 153(2): p. 564-73.

[4]. Inhibition of dipeptidyl peptidase IV with sitagliptin (MK0431) prolongs islet graft survival in streptozotocin-induced diabetic mice. Diabetes, 2008. 57(5): p. 1331-9.

[5]. Disposition of the dipeptidyl peptidase 4 inhibitor sitagliptin in rats and dogs. Drug Metab Dispos, 2007. 35(4): p. 525-32.

磷酸西格列汀是西格列汀的磷酸盐形式，西格列汀是一种口服有效的竞争性β-氨基酸衍生物，可抑制二肽基肽酶4 (DDP-4)，具有降血糖活性。西格列汀可能增加胰腺炎的发生风险。
一种吡嗪衍生物的二肽基肽酶IV抑制剂和降血糖药，可提高肠促胰岛素激素胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP) 的水平。它用于治疗 2 型糖尿病。
另见：磷酸西格列汀（注释已移至）。

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药物适应症
对于 2 型糖尿病患者，Tesavel 适用于改善血糖控制：单药治疗：用于仅通过饮食和运动控制血糖不佳，且因禁忌症或不耐受而不适合使用二甲双胍的患者；双联口服治疗，联合以下药物：当饮食和运动加二甲双胍单药治疗无法充分控制血糖时，可联合二甲双胍；当饮食和运动加最大耐受剂量的磺脲类药物单药治疗无法充分控制血糖，且因禁忌症或不耐受而不适合使用二甲双胍时，可联合磺脲类药物。当使用 PPARγ 激动剂合适，且饮食和运动加 PPARγ 激动剂本身无法提供足够的血糖控制时，可使用 PPARγ 激动剂（即噻唑烷二酮类药物）；当饮食和运动加磺脲类药物和二甲双胍的双重治疗无法提供足够的血糖控制时，可使用三联口服疗法，联合使用磺脲类药物和二甲双胍；当使用 PPARγ 激动剂合适，且饮食和运动加过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ) 激动剂和二甲双胍的双重治疗无法提供足够的血糖控制时，可使用 PPARγ 激动剂。当饮食和运动加上稳定剂量的胰岛素无法提供充分的血糖控制时，Tesavel 也可作为胰岛素（可与二甲双胍联用或不联用）的附加药物。
对于 2 型糖尿病成人患者，Januvia 适用于改善血糖控制：单药治疗：用于仅通过饮食和运动控制血糖不佳，且因禁忌症或不耐受而不适合使用二甲双胍的患者；双联口服治疗，可与以下药物联合使用：当饮食和运动加上二甲双胍单药治疗无法提供充分的血糖控制时；当饮食和运动加上最大耐受剂量的磺脲类药物单药治疗无法提供充分的血糖控制，且因禁忌症或不耐受而不适合使用二甲双胍时。当使用过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ) 激动剂（即噻唑烷二酮类药物）合适，且单独使用饮食和运动加PPARγ激动剂无法提供足够的血糖控制时，可使用PPARγ激动剂（即噻唑烷二酮类药物）；当使用过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ) 激动剂合适，且单独使用饮食和运动加PPARγ激动剂无法提供足够的血糖控制时，可使用PPARγ激动剂（即噻唑烷二酮类药物）；当饮食和运动加磺脲类药物和二甲双胍的双重治疗无法提供足够的血糖控制时，可使用PPARγ激动剂和二甲双胍的三联口服疗法。当饮食和运动加上稳定剂量的胰岛素无法提供充分的血糖控制时，捷诺维（Januvia）也可作为胰岛素（联合或不联合二甲双胍）的辅助治疗药物。
治疗 II 型糖尿病
治疗 II 型糖尿病

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磷酸西格列汀一水合物是一种口服二肽基肽酶-4 (DPP-4) 抑制剂，于 2006 年获得 FDA 批准用于治疗 2 型糖尿病 (T2DM) [2,4,5]
- 其作用机制是抑制 DPP-4 介导的肠促胰岛素（GLP-1 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽/GIP）降解，从而增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放 [3,4]
- 它具有葡萄糖依赖性疗效（在非糖尿病动物中无低血糖风险），并通过减少细胞凋亡和上调 β 细胞功能来改善胰岛 β 细胞功能GLP-1R表达[3,4]
- 在临床前模型中，西格列汀通过调节T细胞介导的免疫反应（减少IFN-γ等促炎细胞因子）延长糖尿病小鼠的胰岛移植存活时间[2,4]

C16H20F6N5O6P

523.32

523.105

C, 36.72; H, 3.85; F, 21.78; N, 13.38; O, 18.34; P, 5.92

654671-77-9

Sitagliptin;486460-32-6;Sitagliptin phosphate;654671-78-0;(S)-Sitagliptin phosphate;823817-58-9;(Rac)-Sitagliptin;823817-56-7

11591741

White to off-white solid powder

529.9ºC at 760 mmHg

274.3ºC

1.661

173.84

5

15

4

34

616

1

[H]O[H].O=C(N1CC2=NN=C(C(F)(F)F)N2CC1)C[C@H](N)CC3=CC(F)=C(F)C=C3F.O=P(O)(O)O

GQPYTJVDPQTBQC-KLQYNRQASA-N

InChI=1S/C16H15F6N5O.H3O4P.H2O/c17-10-6-12(19)11(18)4-8(10)3-9(23)5-14(28)26-1-2-27-13(7-26)24-25-15(27)16(20,21)22;1-5(2,3)4;/h4,6,9H,1-3,5,7,23H2;(H3,1,2,3,4);1H2/t9-;;/m1../s1

(3R)-3-amino-1-[3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one;phosphoric acid;hydrate

MK 431; Sitagliptin Phosphate; MK-0431; MK0431; MK 0431; Sitagliptin Phosphate Monohydrate; Sitagliptin phosphate monohydrate; 654671-77-9; Januvia; Sitagliptin phosphate hydrate; Glactiv; (R)-3-Amino-1-(3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl)-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one phosphate hydrate; sitagliptin monophosphate monohydrate; MK-431; MK431; trade name: Januvia Xelevia Janumet

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: 50 mg/mL (95.54 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。

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配方 2 中的溶解度: Saline: 30 mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。