| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Human neutrophil elastase
Even at 100 μM, sivelestat (ONO-5046) does not inhibit chymotrypsin, cathepsin G, pancreatic kallikrein, thrombin, plasmin, plasma kallikrein, or plasma kallikrein[1]. The IC50 values of Sivelestat (ONO-5046) for human, rabbit, rat, hamster, and mouse neutrophil elastase are 44 nM, 36 nM, 19 nM, 37 nM, and 49 nM, respectively[1]. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
即使浓度为 100 μM，西维来司他 (ONO-5046) 也不会抑制胰凝乳蛋白酶、组织蛋白酶 G、胰激肽释放酶、凝血酶、纤溶酶、血浆激肽释放酶或血浆激肽释放酶[1]。 Sivelestat (ONO-5046) 对人、兔、大鼠、仓鼠和小鼠中性粒细胞弹性蛋白酶的 IC50 值分别为 44 nM、36 nM、19 nM、37 nM 和 49 nM[1]。
Sivelestat sodium tetrahydrate（ONO-5046）能有效抑制人中性粒细胞弹性蛋白酶（HNE）活性，使用合成底物suc-Ala-Pro-Ala-p-硝基苯胺时，IC50为0.044 ± 0.003 µM，Ki为0.20 ± 0.02 µM。通过Lineweaver-Burk图分析确定其为竞争性抑制。 [1] 当使用大分子底物弹性蛋白-刚果红时，IC50为7.0 ± 0.1 µM。这种差异归因于弹性蛋白-刚果红测定所需酶浓度高得多。 [1] 该化合物表现出广泛的跨物种活性，能有效抑制从兔、大鼠、仓鼠和小鼠提取的中性粒细胞弹性蛋白酶，其IC50值与对HNE的IC50值相似。 [1] 与其他丝氨酸蛋白酶相比，它对中性粒细胞弹性蛋白酶具有高度特异性，在高达100 µM浓度下对胰蛋白酶、凝血酶、纤溶酶、血浆和胰腺激肽释放酶、胰凝乳蛋白酶和组织蛋白酶G均无抑制。 [1] 它能抑制猪胰弹性蛋白酶，IC50为5.6 ± 0.2 µM，这比其对HNE的IC50高约130倍，突出了其对中性粒细胞来源酶的选择性。 [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
当sivelestat（ONO-5046，0.021-2.1 mg/kg）时，人中性粒细胞弹性蛋白酶可抑制仓鼠肺出血（ID50 = 82 pg/kg），并增加豚鼠皮肤毛细血管通透性（ID50 = 9.6 mg/kg）。 kg，气管内）静脉内给药[1]。在大鼠中，通过尾静脉输注西维来司他 (10 mg/kg) 可减少失血性休克后的肺损伤[2]。在大鼠膀胱中，伊来司他（15、60 mg/kg，腹腔注射）可预防缺血再灌注损伤[3]。
失血性休克后复苏（HSR）引起肺中性粒细胞隔离，导致急性肺损伤（ALI）。中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）被认为在ALI的发病机制中起关键作用。本研究探讨特异性NE抑制剂西维司他是否能减轻HSR所致大鼠ALI。雄性Sprague-Dawley大鼠通过抽血使失血性休克维持平均动脉血压30+/-5 mm Hg 60 min，然后用流出的血复苏。hsr治疗的动物在复苏开始时静脉注射西司他（10 mg/kg），随后在复苏阶段或载药中连续注射60分钟（10 mg/kg/h）。通过肺组织学、肺干重比（W/D）、髓过氧化物酶（MPO）活性、肿瘤坏死因子(TNF)- α和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）基因表达、核因子(NF)-kappaB DNA结合活性、细胞间粘附分子(ICAM)-1免疫组化分析评估肺损伤。HSR治疗引起肺损伤，表现为肺水肿伴中性粒细胞浸润，肺W/D比、MPO活性、tnf - α和iNOS基因表达、NF-kappaB dna结合活性升高，ICAM-1表达增强。相比之下，西司他治疗显著改善了hsr诱导的肺损伤，从所有这些指标的显着改善来判断。这些结果表明，除了对NE的直接抑制作用外，西司他至少在一定程度上通过抑制炎症信号通路来减轻hsr诱导的肺损伤。[2] 本研究探讨了中性粒细胞弹性酶抑制剂西维司他钠对大鼠膀胱缺血再灌注损伤的影响。用小夹子夹住大鼠腹主动脉，诱导膀胱缺血再灌注损伤。8周龄雄性大鼠分为4组；假手术对照大鼠、30 min缺血-60 min再灌注（IR）大鼠和15、60 mg/kg西司他钠处理的IR大鼠。缺血诱导前60分钟，腹腔注射西司他钠。采用激光多普勒流量计和NO选择电极同时实时监测大鼠血流和一氧化氮（NO）释放。测定大鼠膀胱中NO2-NO3和丙二醛（MDA）的浓度。夹紧腹主动脉，血流量迅速减少，一氧化氮释放量逐渐增加。取下夹子后，血流量迅速增加，一氧化氮释放逐渐恢复到基础水平。这些血流运动和一氧化氮释放被西司他钠水合物以剂量依赖的方式抑制。IR诱导膀胱NO2-NO3和MDA浓度升高，高剂量西司他钠处理膀胱NO2-NO3和MDA浓度显著降低。我们的数据表明，西司他钠可以抑制IR引起的NO2-NO3和MDA浓度的升高，对大鼠膀胱IR损伤具有潜在的保护作用。［３］ 在HNE诱导的仓鼠肺出血模型中，气管内给予Sivelestat sodium tetrahydrate（ONO-5046）（在HNE滴注前5分钟）能显著且剂量依赖性地抑制出血。计算出的ID50为82 µg/kg。 [1] 在HNE诱导的豚鼠皮肤毛细血管通透性增加模型中，静脉注射给予Sivelestat sodium tetrahydrate（ONO-5046）（在HNE注射前30秒）能显著且剂量依赖性地抑制染料渗漏。计算出的ID50为9.6 mg/kg。该效应是HNE特异性的，因为该化合物不能抑制胰蛋白酶诱导的通透性增加。 [1] |
| 酶活实验 |
ONO-5046，N-[2-[4-（2,2-二甲基丙酰氧基）苯磺酰氨基]氨基乙酸，竞争性抑制人中性粒细胞弹性蛋白酶（IC50=0.044微M，Ki=0.2微M）。它还抑制了从兔、大鼠、仓鼠和小鼠中获得的白细胞弹性蛋白酶。然而，ONO-5046即使在100微摩尔下也不会抑制胰蛋白酶、凝血酶、纤溶酶、血浆激肽释放酶、胰腺激肽释放蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和组织蛋白酶G[3]。
使用两种底物测定对人中性粒细胞弹性蛋白酶（HNE）的抑制活性。方法1（合成底物）：将HNE与合成底物suc-Ala-Pro-Ala-p-硝基苯胺在含有氯化钠的Tris-HCl缓冲液（pH 8.0）中孵育。37°C孵育后，在405 nm处分光光度法测定对硝基苯胺的释放。 [1] 方法2（大分子底物）：将HNE与底物弹性蛋白-刚果红在含有氯化钠的Tris-HCl缓冲液（pH 8.0）中孵育。37°C孵育后，在500 nm处测定上清液吸光度以评估弹性蛋白降解。 [1] 从这些测定中得出抑制常数（IC50, Ki）。使用合成底物通过Lineweaver-Burk图分析确定抑制类型。 [1] 使用各自相应的显色或荧光底物在适当的缓冲条件下评估了对其他蛋白酶（胰蛋白酶、凝血酶、纤溶酶、激肽释放酶、胰凝乳蛋白酶、组织蛋白酶G）的抑制活性。 [1] 使用合成底物琥珀酰-Ala-Ala-Ala-p-硝基苯胺在含有氯化钙的HEPES-NaOH缓冲液中测定对猪胰弹性蛋白酶的抑制活性，在405 nm处测量吸光度。 [1] 从腹膜中性粒细胞中获得其他物种（兔、大鼠、仓鼠、小鼠）的中性粒细胞弹性蛋白酶。细胞通过超声裂解，裂解液用作酶源。使用合成底物suc-Ala-Pro-Ala-p-硝基苯胺如针对HNE所述测试抑制活性。 [1] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性金仓鼠，体重90至110克[1]。
剂量：0.021-2.1毫克/千克。 给药途径：HNE注射前5分钟气管内给药。 实验结果：显著且呈剂量依赖性地抑制肺出血。 动物/疾病模型：雄性SD（Sprague-Dawley）大鼠，体重350-400克[2]。 剂量：10毫克/千克。 给药途径：复苏期经尾静脉以10毫克/千克/小时的速度持续输注60分钟。 实验结果： 组织学损伤减少，表明肺损伤显著减轻。显著改善了热休克综合征（HSR）引起的肺损伤。显著降低了TNF-α和iNOS基因的表达水平。 动物/疾病模型： 雄性Sprague Dawley大鼠，8周龄，体重250-320 g[3]。 剂量： 15 mg/kg或60 mg/kg。 给药途径： 腹腔注射。 实验结果： 与缺血再灌注（IR）组相比，再灌注期膀胱血流量减少。 仓鼠肺出血模型：雄性金仓鼠（90-110 g）麻醉后。人中性粒细胞弹性蛋白酶（HNE，0.3 U 溶于 150 µl PBS）经导管气管内滴注。西维司他钠四水合物（ONO-5046）以溶液/混悬液（溶剂未详细说明）的形式，在 HNE 注射前 5 分钟经气管内滴注。HNE 注射后 1 小时，处死动物，将肺组织在水中匀浆，并在 412 nm 波长下测定上清液中的血红蛋白含量，以此作为出血指标。[1] 豚鼠皮肤毛细血管通透性模型：雄性 Hartley 豚鼠（250-350 g）在剃毛后的背部皮内注射 HNE（20 x 10^-3 U 溶于 100 µl PBS）。随后静脉注射伊文思蓝染料。在注射 HNE 前 30 秒，静脉注射西维司他钠四水合物 (ONO-5046)（溶于生理盐水，1 ml/kg 作为溶剂对照）。染料注射 30 分钟后，处死动物，切除蓝色皮肤区域，溶解，并在 620 nm 波长下用分光光度计定量提取的染料。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
该手稿报告称，静脉注射30 mg/kg的西维司他钠四水合物（ONO-5046）对豚鼠的血压没有产生任何明显影响。[1]
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
西维司他钠水合物是一种N-酰基甘氨酸，其功能与N-苯甲酰甘氨酸类似。
ONO-5046，即N-[2-[4-(2,2-二甲基丙酰氧基)苯磺酰氨基]氨基乙酸]，可竞争性抑制人中性粒细胞弹性蛋白酶（IC50 = 0.044 μM，Ki = 0.2 μM）。它还能抑制兔、大鼠、仓鼠和小鼠的白细胞弹性蛋白酶。然而，即使浓度高达100 μM，ONO-5046也未抑制胰蛋白酶、凝血酶、纤溶酶、血浆激肽释放酶、胰腺激肽释放酶、糜蛋白酶和组织蛋白酶G。在体内研究中，ONO-5046 经气管内给药可抑制仓鼠肺出血（ID50 = 82 微克/公斤），经静脉给药可增加豚鼠皮肤毛细血管通透性（ID50 = 9.6 毫克/公斤），这两种情况均由人中性粒细胞弹性蛋白酶诱导。[1] 已知信息和目的：本文总结了西维司他（sivelestat）对急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）或伴有凝血功能障碍的 ARDS 的影响，这两种情况在 COVID-19 患者中均很常见。评论：COVID-19 患者更容易发生血栓栓塞事件，包括弥散性血管内凝血（DIC）。多项研究强调了中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）在 ARDS 和脓毒症患者 DIC 发生发展中的作用。研究表明，西维司他（sivelestat）通过抑制中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）可减轻急性肺损伤（ALI），其机制包括改善肺泡上皮和血管内皮损伤，以及逆转中性粒细胞介导的血管通透性增加。最新进展及结论：西维司他是一种选择性NE抑制剂，但其对SARS-CoV-2感染的潜在治疗效果尚未得到评估。鉴于其在COVID-19并发症中展现出的良好疗效，西维司他有望成为治疗COVID-19诱发的ALI/ARDS或凝血功能障碍的有效手段。关键词：COVID-19；急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征；凝血功能障碍；中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂西维司他[4] 西维司他钠四水合物（文献中以其研究编号ONO-5046指代）的化学名称为N-[2-[4-(2,2-二甲基丙酰氧基)苯磺酰氨基]苯甲酰基]氨基乙酸。它是一种低分子量合成抑制剂。[1] 该化合物被鉴定为一种强效、特异性且具有全身活性（静脉注射）的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，这使其区别于许多主要通过局部（例如气管内）给药发挥作用的同类抑制剂。[1] 与内源性大分子抑制剂（如α1-PI）相比，其优势在于它能够进入并抑制中性粒细胞与细胞外基质紧密接触区域的弹性蛋白酶，而大分子抑制剂可能无法进入这些区域。 [1] 该研究表明，该方法可作为药理学工具，用于研究中性粒细胞弹性蛋白酶在肺气肿、成人呼吸窘迫综合征（ARDS）和脓毒性休克等疾病动物模型中的作用。[1] |
| 分子式 |
C20H21N2O7S.4H2O.NA
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|---|---|
| 分子量 |
528.51
|
| 精确质量 |
528.138
|
| 元素分析 |
C, 45.45; H, 5.53; N, 5.30; Na, 4.35; O, 33.30; S, 6.07
|
| CAS号 |
201677-61-4
|
| 相关CAS号 |
Sivelestat;127373-66-4;Sivelestat sodium;150374-95-1
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| PubChem CID |
23663985
|
| 外观&性状 |
Typically exists as white to off-white solids at room temperature
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
|
| 折射率 |
1.598
|
| LogP |
2.206
|
| tPSA |
187
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
6
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
12
|
| 可旋转键数目(RBC) |
9
|
| 重原子数目 |
35
|
| 分子复杂度/Complexity |
738
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
S(C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])OC(C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=O)(N([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C(N([H])C([H])([H])C(=O)[O-])=O)(=O)=O.[Na+].O([H])[H].O([H])[H].O([H])[H].O([H])[H]
|
| InChi Key |
PLHREJBSQUSUCW-UHFFFAOYSA-M
|
| InChi Code |
InChI=1S/C20H22N2O7S.Na.4H2O/c1-20(2,3)19(26)29-13-8-10-14(11-9-13)30(27,28)22-16-7-5-4-6-15(16)18(25)21-12-17(23)24;;;;;/h4-11,22H,12H2,1-3H3,(H,21,25)(H,23,24);;4*1H2/q;+1;;;;/p-1
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| 化学名 |
sodium (2-((4-(pivaloyloxy)phenyl)sulfonamido)benzoyl)glycinate tetrahydrate.
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| 别名 |
Sivelestat sodium tetrahydrate; Sivelestat Sodium Hydrate; Sivelestat sodium, ONO5046-Na, Sodium sivelestat, EI546 sodium, LY544349 sodium; ONO5046, LY544349, EI546; ONO 5046; 201677-61-4; Sivelestat sodium tetrahydrate; sivelestat sodium hydrate; Elaspol; ONO-5046.Na; LY544349 Sodium Hydrate; Sivelestat (sodium tetrahydrate); Sivelestat sodium [USAN]; ONO5046; ONO-5046; LY544349; LY-544349; LY 544349; EI 546 sodium salt hydrate, Elaspol sodium salt hydrate, LY 544349 sodium salt hydrate, Trade name: Elaspol.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.73 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.94 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.94 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8921 mL | 9.4606 mL | 18.9211 mL | |
| 5 mM | 0.3784 mL | 1.8921 mL | 3.7842 mL | |
| 10 mM | 0.1892 mL | 0.9461 mL | 1.8921 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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AX-9657
CHF-6333
CHF-6333 xinafoate
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