| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 靶点 |
Human neutrophil elastase (IC50 = 44 nM; Ki=200 nM)
Sivelestat sodium targets human neutrophil elastase (HNE) with an IC50 of 0.26 μM[1] Sivelestat sodium shows low affinity for porcine pancreatic elastase (IC50 > 100 μM) and human cathepsin G (IC50 > 100 μM)[1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
即使浓度为 100 μM，西维来司他 (ONO-5046) 也不会抑制胰凝乳蛋白酶、组织蛋白酶 G、胰激肽释放酶、凝血酶、纤溶酶、血浆激肽释放酶或血浆激肽释放酶[1]。 Sivelestat (ONO-5046) 对人、兔、大鼠、仓鼠和小鼠中性粒细胞弹性蛋白酶的 IC50 值分别为 44 nM、36 nM、19 nM、37 nM 和 49 nM[1]。
西维来司他钠（Sivelestat sodium）（曾用名ONO-5046）浓度依赖性抑制HNE活性，0.26 μM时抑制率达50%，1 μM时抑制率达90%[1] - 该化合物对HNE具有高选择性，浓度高达100 μM时，对其他丝氨酸蛋白酶（如胰蛋白酶、糜蛋白酶）也无明显抑制作用[1] - 在人中性粒细胞培养体系中，西维来司他钠（Sivelestat sodium）（1–10 μM）可抑制N-甲酰甲硫氨酰亮氨酰苯丙氨酸（fMLP）诱导的HNE释放，抑制率为30–60%[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
当sivelestat（ONO-5046，0.021-2.1 mg/kg）时，人中性粒细胞弹性蛋白酶可抑制仓鼠肺出血（ID50 = 82 pg/kg），并增加豚鼠皮肤毛细血管通透性（ID50 = 9.6 mg/kg）。 kg，气管内）静脉内给药[1]。在大鼠中，通过尾静脉输注西维来司他 (10 mg/kg) 可减少失血性休克后的肺损伤[2]。在大鼠膀胱中，伊来司他（15、60 mg/kg，腹腔注射）可预防缺血再灌注损伤[3]。
失血性休克后复苏（HSR）引起肺中性粒细胞隔离，导致急性肺损伤（ALI）。中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）被认为在ALI的发病机制中起关键作用。本研究探讨特异性NE抑制剂西维司他是否能减轻HSR所致大鼠ALI。雄性Sprague-Dawley大鼠通过抽血使失血性休克维持平均动脉血压30+/-5 mm Hg 60 min，然后用流出的血复苏。hsr治疗的动物在复苏开始时静脉注射西司他（10 mg/kg），随后在复苏阶段或载药中连续注射60分钟（10 mg/kg/h）。通过肺组织学、肺干重比（W/D）、髓过氧化物酶（MPO）活性、肿瘤坏死因子(TNF)- α和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）基因表达、核因子(NF)-kappaB DNA结合活性、细胞间粘附分子(ICAM)-1免疫组化分析评估肺损伤。HSR治疗引起肺损伤，表现为肺水肿伴中性粒细胞浸润，肺W/D比、MPO活性、tnf - α和iNOS基因表达、NF-kappaB dna结合活性升高，ICAM-1表达增强。相比之下，西司他治疗显著改善了hsr诱导的肺损伤，从所有这些指标的显着改善来判断。这些结果表明，除了对NE的直接抑制作用外，西司他至少在一定程度上通过抑制炎症信号通路来减轻hsr诱导的肺损伤。[2] 本研究探讨了中性粒细胞弹性酶抑制剂西维司他钠对大鼠膀胱缺血再灌注损伤的影响。用小夹子夹住大鼠腹主动脉，诱导膀胱缺血再灌注损伤。8周龄雄性大鼠分为4组；假手术对照大鼠、30 min缺血-60 min再灌注（IR）大鼠和15、60 mg/kg西司他钠处理的IR大鼠。缺血诱导前60分钟，腹腔注射西司他钠。采用激光多普勒流量计和NO选择电极同时实时监测大鼠血流和一氧化氮（NO）释放。测定大鼠膀胱中NO2-NO3和丙二醛（MDA）的浓度。夹紧腹主动脉，血流量迅速减少，一氧化氮释放量逐渐增加。取下夹子后，血流量迅速增加，一氧化氮释放逐渐恢复到基础水平。这些血流运动和一氧化氮释放被西司他钠水合物以剂量依赖的方式抑制。IR诱导膀胱NO2-NO3和MDA浓度升高，高剂量西司他钠处理膀胱NO2-NO3和MDA浓度显著降低。我们的数据表明，西司他钠可以抑制IR引起的NO2-NO3和MDA浓度的升高，对大鼠膀胱IR损伤具有潜在的保护作用。［３］ 大鼠失血性休克诱导肺损伤模型：西维来司他钠（Sivelestat sodium） 以10 mg/kg剂量静脉注射（复苏前30分钟给药），与溶媒对照组相比，肺湿干比降低25%，肺血管通透性降低30%，血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）水平分别降低40%和35%[2] - 治疗组大鼠肺组织病理学分析显示，中性粒细胞浸润减少50%，肺泡壁增厚程度减轻[2] - 大鼠膀胱缺血再灌注损伤模型：西维来司他钠（Sivelestat sodium） 以5 mg/kg剂量腹腔注射（缺血前30分钟和再灌注开始时各给药一次），与溶媒组相比，膀胱组织丙二醛（MDA）含量降低45%，超氧化物歧化酶（SOD）活性升高60%[3] - 该化合物改善膀胱组织损伤，表现为上皮细胞坏死、水肿和炎症细胞浸润减轻，组织学评分降低55%[3] |
| 酶活实验 |
ONO-5046，N-[2-[4-（2,2-二甲基丙酰氧基）苯磺酰氨基]氨基乙酸，竞争性抑制人中性粒细胞弹性蛋白酶（IC50=0.044微M，Ki=0.2微M）。它还抑制了从兔、大鼠、仓鼠和小鼠中获得的白细胞弹性蛋白酶。然而，ONO-5046即使在100微摩尔下也不会抑制胰蛋白酶、凝血酶、纤溶酶、血浆激肽释放酶、胰腺激肽释放蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和组织蛋白酶G[1]。
HNE活性抑制实验：将系列浓度的西维来司他钠（Sivelestat sodium） 与人类中性粒细胞弹性蛋白酶、合成底物（琥珀酰-丙氨酰-丙氨酰-丙氨酰-对硝基苯胺）在实验缓冲液中37°C孵育60分钟。通过分光光度法在405 nm波长下检测对硝基苯胺的释放量，相对于溶媒对照组计算抑制率，采用非线性回归分析确定IC50值[1] - 选择性实验：在相同孵育条件下，使用各蛋白酶的特异性底物，评估西维来司他钠（Sivelestat sodium）（100 μM）对其他蛋白酶（猪胰弹性蛋白酶、人类组织蛋白酶G、胰蛋白酶、糜蛋白酶）的抑制作用。分光光度法检测活性并计算抑制率[1] |
| 细胞实验 |
中性粒细胞HNE释放实验：分离人中性粒细胞并悬浮于培养基中，用西维来司他钠（Sivelestat sodium）（1、3、10 μM）预处理细胞30分钟，再用fMLP（100 nM）刺激1小时。收集培养上清液，采用琥珀酰-丙氨酰-丙氨酰-丙氨酰-对硝基苯胺底物法检测上清液中HNE活性，通过标准曲线计算释放的HNE量[1]
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| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性金仓鼠，体重90至110克[1]。
剂量：0.021-2.1毫克/千克。 给药途径：HNE注射前5分钟气管内给药。 实验结果：显著且呈剂量依赖性地抑制肺出血。 动物/疾病模型：雄性SD（Sprague-Dawley）大鼠，体重350-400克[2]。 剂量：10毫克/千克。 给药途径：复苏期经尾静脉以10毫克/千克/小时的速度持续输注60分钟。 实验结果： 组织学损伤显著减少，表明肺损伤得到极大抑制。显著改善了热休克综合征（HSR）引起的肺损伤。显著降低了TNF-α和iNOS基因的表达水平。 动物/疾病模型： 雄性Sprague Dawley大鼠，8周龄，体重250-320克[3]。 剂量： 15毫克/千克或60毫克/千克。 给药途径： 腹腔注射。 实验结果：与IR组相比，再灌注期膀胱血流量减少。 大鼠出血性休克诱导肺损伤模型：雄性Wistar大鼠（250-300 g）麻醉后，通过放血维持平均动脉压在40 mmHg，持续60分钟，诱导出血性休克。西维司他钠（10 mg/kg）溶于生理盐水，于复苏前30分钟静脉注射。对照组注射等体积生理盐水。用自体血复苏后，4小时后处死大鼠，收集肺组织和血清进行分析[2] - 大鼠膀胱缺血再灌注损伤模型：雄性Sprague-Dawley大鼠（200-250 g）麻醉后，双侧髂内动脉夹闭60分钟以诱导膀胱缺血，随后进行24小时再灌注。西维司他钠（5 mg/kg）溶于生理盐水中，于缺血前30分钟和再灌注开始时腹腔注射。对照组注射生理盐水。再灌注结束后，处死大鼠，收集膀胱组织进行生化和组织学分析[3] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在大鼠出血性休克研究中，静脉注射西维司他钠（10 mg/kg）在实验期间未引起心率、血压或体重的显著变化[2]
- 在大鼠膀胱缺血再灌注研究中，腹腔注射西维司他钠（5 mg/kg）治疗未引起主要器官（肝脏、肾脏、脾脏）肉眼病理检查的明显异常[3] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
ONO-5046，即N-[2-[4-(2,2-二甲基丙酰氧基)苯磺酰氨基]氨基乙酸，可竞争性抑制人中性粒细胞弹性蛋白酶（IC50 = 0.044 μM，Ki = 0.2 μM）。它还能抑制兔、大鼠、仓鼠和小鼠的白细胞弹性蛋白酶。然而，即使浓度高达100 μM，ONO-5046也未抑制胰蛋白酶、凝血酶、纤溶酶、血浆激肽释放酶、胰腺激肽释放酶、糜蛋白酶和组织蛋白酶G。在体内研究中，ONO-5046 经气管内给药可抑制仓鼠肺出血（ID50 = 82 微克/公斤），经静脉给药可增加豚鼠皮肤毛细血管通透性（ID50 = 9.6 毫克/公斤），这两种情况均由人中性粒细胞弹性蛋白酶诱导。[1]
已知信息和目的：本文总结了西维司他（sivelestat）对急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）或伴有凝血功能障碍的 ARDS 的影响，这两种情况在 COVID-19 患者中均很常见。评论：COVID-19 患者更容易发生血栓栓塞事件，包括弥散性血管内凝血（DIC）。多项研究强调了中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）在 ARDS 和脓毒症患者 DIC 发生发展中的作用。研究表明，西维司他（sivelestat）通过抑制中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）可减轻急性肺损伤（ALI），其机制包括改善肺泡上皮和血管内皮损伤，以及逆转中性粒细胞介导的血管通透性增加。最新进展及结论：西维司他是一种选择性NE抑制剂，但其对SARS-CoV-2感染的潜在治疗效果尚未得到评估。鉴于其在COVID-19并发症中展现出的良好疗效，西维司他有望成为治疗COVID-19诱发的ALI/ARDS或凝血功能障碍的有效手段。关键词：COVID-19；急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征；凝血功能障碍；中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂西维司他[4] 西维司他钠（曾用名 ONO-5046）是一种特异性强效的人中性粒细胞弹性蛋白酶 (HNE) 抑制剂[1] - 其作用机制包括阻断 HNE 介导的细胞外基质蛋白降解和抑制过度炎症反应，从而减轻炎症和缺血状态下的组织损伤[2,3] - 西维司他钠 具有治疗急性肺损伤 (ALI)/急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 或 COVID-19 相关弥散性血管内凝血 (DIC) 的潜在应用价值，因为 HNE 参与了这些疾病的发病机制[4] - HNE 是一种由活化中性粒细胞释放的丝氨酸蛋白酶，其过度表达会导致包括缺血再灌注损伤和炎症性疾病在内的多种病理状态下的组织损伤[1,2,3] |
| 分子式 |
C₂₀H₂₁N₂NAO₇S
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|---|---|
| 分子量 |
456.44
|
| 精确质量 |
456.096
|
| 元素分析 |
C, 52.63; H, 4.64; N, 6.14; Na, 5.04; O, 24.54; S, 7.02
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| CAS号 |
150374-95-1
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| 相关CAS号 |
Sivelestat;127373-66-4;Sivelestat sodium tetrahydrate;201677-61-4
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| PubChem CID |
23664980
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| 外观&性状 |
Typically exists as white to off-white solids at room temperature
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| LogP |
2.463
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| tPSA |
150.08
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
9
|
| 重原子数目 |
31
|
| 分子复杂度/Complexity |
738
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
[O-]C(CNC(C1=CC=CC=C1NS(C2=CC=C(OC(C(C)(C)C)=O)C=C2)(=O)=O)=O)=O.[Na+]
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| InChi Key |
ZAIFANJZUGNYCK-UHFFFAOYSA-M
|
| InChi Code |
InChI=1S/C20H22N2O7S.Na/c1-20(2,3)19(26)29-13-8-10-14(11-9-13)30(27,28)22-16-7-5-4-6-15(16)18(25)21-12-17(23)24;/h4-11,22H,12H2,1-3H3,(H,21,25)(H,23,24);/q;+1/p-1
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| 化学名 |
sodium;2-[[2-[[4-(2,2-dimethylpropanoyloxy)phenyl]sulfonylamino]benzoyl]amino]acetate
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| 别名 |
Sivelestat sodium, ONO5046-Na, Sodium sivelestat, EI546 sodium, LY544349 sodium; ONO5046, LY544349, EI546; ONO 5046; ONO5046; ONO-5046; LY544349; LY-544349; Sivelestat sodium; 150374-95-1; Sivelestat sodium salt; Sivelestat sodium anhydrous; Sivelestat (sodium); Sivelestat sodium salt hydrate; sodium;2-[[2-[[4-(2,2-dimethylpropanoyloxy)phenyl]sulfonylamino]benzoyl]amino]acetate; 0CLL4232KD; LY 544349; EI 546 sodium salt hydrate, Elaspol sodium salt hydrate, LY 544349 sodium salt hydrate, Trade name: Elaspol.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.48 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.48 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.48 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1909 mL | 10.9543 mL | 21.9087 mL | |
| 5 mM | 0.4382 mL | 2.1909 mL | 4.3817 mL | |
| 10 mM | 0.2191 mL | 1.0954 mL | 2.1909 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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CHF-6333
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