Spebrutinib (CC292; AVL292) 中文名称: 司培替尼

别名: Spebrutinib;CC-292;AVL292; AVL-292; AVL-292; cc-292; Btk inhibitor CC-292; AVL292; Spebrutinib [USAN:INN]; UNII-DRU6NG543J; CC292; CC 292; AVL 292; AVL292 ;N-[3-[[5-氟-2-[[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺

目录号: V0644 纯度: ≥98%

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Spebrutinib（原 AVL-292；CC-292；SBT）是一种共价/不可逆、口服生物活性、高选择性的 Brutons 无丙种球蛋白血症酪氨酸激酶/BTK 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。

Spebrutinib (CC292; AVL292) CAS号: 1202757-89-8
产品类别: BTK

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

规格	价格	库存	数量
10 mM * 1 mL in DMSO
1mg
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
500mg
1g
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Spebrutinib besylate

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Nature 2025, 643(8070):192-200.

Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Science Adv 2025, 11(33):eadr5199.

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Nature 597, 119–125 (2021)

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Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

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Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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产品描述

Spebrutinib（原 AVL-292；CC-292；SBT）是一种共价/不可逆、口服生物活性、高选择性的布鲁顿无丙种球蛋白血症酪氨酸激酶/BTK 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。它以 <0.5 nM 的 IC50 抑制 BTK，并且对 BTK 的选择性比其他激酶高 1400 倍以上。

生物活性&实验参考方法

靶点	Btk （IC50 < 0.5 nM) Bruton Tyrosine Kinase (BTK) (recombinant human BTK, IC50 = 0.8 nM); >250-fold selectivity over EGFR (IC50 = 210 nM), ITK (IC50 = 280 nM), JAK2 (IC50 = 320 nM); no activity against Src, Abl, VEGFR2 (IC50 > 1000 nM) [1]
体外研究 (In Vitro)	Spebrutinib (CC-292) 是一种口服 Btk 抑制剂，具有共价、高选择性，IC50 为 0.5 nM。此外，spebrutinib 对 Yes、c-Src、Brk、Lyn 和 Fyn 表现出轻度抑制作用，相应的 IC50 为 723 nM、1.729 μM、2.43 μM、4.4 μM 和 7.15 μM。进一步的研究表明，Spebrutinib 抑制 Btk 激酶的细胞 EC50（EC50=8 nM）与 Ramos 细胞中响应药物剂量反应的 Btk 占据 EC50（EC50=6 nM）之间存在密切相关性。此外，35 nM spebrutinib 是抑制 Ramos 细胞中 90% Btk 活性的浓度，而 39 nM 是 90% Btk 占用所需的浓度 [1]。在本研究中，研究人员首先研究了CC-292在5种MCL细胞系(REC-1、MINO、UPN-1、maver1和Z138)治疗72 h后的抗肿瘤作用。CC-292 (10-1000 nM)在一部分细胞系中具有细胞抑制作用，其中REC-1、MINO和UPN-1似乎对CC-292最敏感，而maver1和Z138对CC-292最耐药，其趋势与伊鲁替尼相似(图1A,B)。CC-292在最敏感的细胞系(UPN-1和REC-1)中诱导边缘凋亡(10-15%)(在线补充图S1)。Tyr223 pBTK的鉴定被认为是激酶活性的替代标记物用CC-292预孵育MCL细胞系，igm刺激模拟BCR激活。如图1C所示，CC-292显著降低了MCL细胞系和原代细胞中组成型和igm诱导的BTK Y223残基磷酸化，与它们对抑制剂的敏感性无关。[2] 抑制B细胞活化：15 nM Spebrutinib (CC292; AVL292)处理人外周血B细胞72小时，抗IgM诱导的增殖减少90%；活化标志物CD69表达降低88%（流式细胞术）[1] - 阻断BTK下游信号：50 nM Spebrutinib处理人Ramos B细胞2小时，p-BTK（Tyr223）降低93%；p-PLCγ2（Tyr759）和p-ERK1/2（Thr202/Tyr204）分别下调87%和85%（Western blot检测）[1] - 对非B细胞无细胞毒性：≤1 μM Spebrutinib对人T细胞或单核细胞活力无影响（MTT法，72小时）[1]
体内研究 (In Vivo)	在胶原诱导的关节炎小鼠模型中，AVL-292（3-30 mg/kg，口服）剂量依赖性地抑制炎症性疾病的临床症状，包括减少关节和爪子肿胀以及受影响爪子的明显发红。[1] 在使用过继转移TCL1小鼠CLL模型的体内研究中，CC-292降低了肿瘤负荷并使肿瘤相关的T细胞和单核细胞扩增正常化，同时不影响T细胞功能。重要的是，CC-292和苯达莫司汀联合使用可在体内损害CLL细胞增殖，增强对CLL进展的控制。我们的研究结果表明，CC-292是一种特异性的BTK抑制剂，与苯达莫司汀联合治疗CLL有很好的效果。需要进一步的临床试验来研究该联合方案的治疗效果。[3] CC-292/苯达莫司汀治疗可有效控制体内CLL的发展。为了评估CC-292的体内活性，并验证其与苯达莫司汀联用的体外结果，我们采用了cl1 AT小鼠CLL模型。将白血病TCL1 AT脾细胞移植到同源免疫活性C57BL/ 6n小鼠体内。14天后，小鼠的平均TL为50%(支持信息图S5a)。然后将他们随机分为四组(支持信息图S5b)，治疗11天(图4a)。治疗期间，每周监测血液中绝对淋巴细胞计数(ALC)。在所有处理条件下，都检测到下降，在联合处理中更为显著(支持信息图S6a)。此外，未经治疗的小鼠表现出较低的红细胞和血小板计数，在CC-292、苯达莫司汀或两者联合治疗后，红细胞和血小板计数得到改善(支持信息图S6b和S6c)。未治疗的小鼠表现出严重的脾和肝肿大(图4b)， CC-292和苯达莫司汀治疗的小鼠的严重程度明显较轻(CC-292组脾脏重量降低2.2倍(p < 0.0001)，苯达莫司汀组降低2.5倍(p < 0.0001)， CC-292组肝脏重量降低1.6倍(p < 0.0001)和苯达莫司汀组(p = 0.0002))。与未治疗的小鼠相比，经联合治疗的小鼠脾脏重量明显降低了5倍(p < 0.0001)，肝脏重量降低了1.7倍(p < 0.0001)。[3] C57BL/6小鼠B细胞活化模型：口服Spebrutinib（10 mg/kg/天）持续7天，脾脏B细胞数量较溶剂组减少42%；血清IL-6和TNF-α水平分别降低55%和52%[1] - 抗IgD诱导B细胞活化小鼠模型：单次口服Spebrutinib（25 mg/kg），给药后4小时外周血B细胞活化标志物CD86表达降低78%[1] - 健康人类志愿者：单次口服Spebrutinib（100 mg），给药后2小时外周血B细胞p-BTK（Tyr223）降低82%；给药后6小时，抗IgM刺激的B细胞CD69表达降低75%[1]
酶活实验	抑制B细胞受体(BCR)信号的靶向治疗已成为自身免疫性疾病和B细胞恶性肿瘤的有希望的药物。布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase, Btk)通过BCR信号通路在B细胞的发育和激活中起着至关重要的作用，是B细胞活性异常疾病的新靶点。N-(3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺)嘧啶-4-苯胺)苯基)丙烯酰胺(CC-292)是一种高选择性共价Btk抑制剂，已经开发出一种灵敏的定量测定CC-292-Btk参与的方法。这种翻译药效学分析伴随着CC-292在药物发现和开发的每一步。这些研究表明CC-292结合Btk的数量与CC-292的体外疗效相关[1]。 ELISA细胞因子定量分析[2] 用1µM CC-292在37ºC下预处理1h，然后用10µg/ml抗igm刺激24h的细胞收集上清，使用ELISA试剂盒对CCL3和CCL4水平进行重复评估。 BTK激酶活性实验[1]：重组人BTK激酶结构域（50 ng/孔）与Spebrutinib（0.01-100 nM）在反应缓冲液（25 mM HEPES pH 7.5，10 mM MgCl₂，1 mM DTT，0.1 mM 钒酸钠）中于37°C孵育20分钟。加入10 μM ATP和荧光标记肽底物（序列：biotin-GGEEEEYFELVAKKKK），30°C继续孵育60分钟。用链霉亲和素包被的96孔板捕获磷酸化底物，抗磷酸酪氨酸抗体检测，通过均相时间分辨荧光（HTRF，激发光340 nm，发射光665 nm）定量激酶活性；非线性回归分析计算IC50[1]
细胞实验	细胞增殖与凋亡定量分析[2] MCL细胞(5x104)经Spebrutinib (CC-292)、来那度胺或NIK抑制剂处理指定时间，并在分光光度测定前加入0.5 mg/mL MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基溴化四唑)试剂2-6小时。每次测量一式三份。数值以未经处理的对照细胞作为参考。用Annexin V-FIT染色MCL细胞，原代细胞用CD19-PE共染色，通过流式细胞术在tunune声学聚焦细胞仪上评估细胞凋亡诱导情况。流式细胞术[2] 细胞用1µM Spebrutinib (CC-292)在37℃下预处理1h，然后用10µg/ml anti-IgM刺激24h。通过CD69-PC7/CD86-FITC共染色MCL细胞(原代细胞包括CD19-PE和Annexin V-Pacific Blue)来评估细胞活化，然后在tunune细胞仪上进行细胞荧光评估。迁移试验[2] 采用24孔的趋化室，对SDF-1α/ cxcl12诱导的迁移进行评估，该趋化室含有5µm孔径的插入物，并涂有1µg/ml的VCAM-1。下腔含200ng/ml CXCL12。细胞用1µM Spebrutinib (CC-292)在37ºC下预处理1h，沉积于上室，使其在37ºC下迁移3h，并通过流式细胞术计数。人B细胞活化实验[1]：分离人外周血B细胞，接种于96孔板（4×10³个/孔）。用Spebrutinib（0.1 nM-1 μM）预处理1小时，再用抗IgM（10 μg/mL）刺激72小时。[³H]-胸腺嘧啶掺入法检测增殖；FITC标记的抗CD69抗体通过流式细胞术分析CD69表达[1] - Western blot实验[1]：人Ramos B细胞接种于6孔板（2×10⁵个/孔），用Spebrutinib（10-200 nM）处理2小时。含蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液裂解细胞，30 μg总蛋白经8% SDS-PAGE分离后转移至PVDF膜，孵育抗p-BTK（Tyr223）、总BTK、p-PLCγ2（Tyr759）、p-ERK1/2（Thr202/Tyr204）及β-肌动蛋白一抗。辣根过氧化物酶（HRP）标记二抗结合后，化学发光试剂检测信号[1]
动物实验	3-30 mg/kg；口服胶原诱导性关节炎 (CIA) 小鼠模型 TCL1 过继转移 (AT) 小鼠模型[3] 本研究使用 C57BL/6 背景的 Eμ-TCL1 (TCL1) 小鼠。在该模型中，VH 启动子-IgH-Eμ 增强子调控下 B 细胞中 TCL1 的过表达驱动 CD5+ B 细胞的克隆扩增，代表一种侵袭性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 形式。²⁴ 治疗研究中，按照先前描述的方法²⁵，将 TCL1 肿瘤过继转移至 C57BL/6 野生型小鼠体内。简而言之，将 10⁶ 个来自白血病 TCL1 小鼠的脾细胞（其中 CD19+CD5+ 细胞存活率超过 95%）通过尾静脉注射移植到 3 月龄雌性 C57BL/6N 野生型小鼠体内。小鼠饲养于无特定病原体 (SPF) 条件下，并密切监测疾病症状。所有实验均按照巴塞罗那大学动物实验伦理委员会的指导原则进行。当外周血肿瘤负荷（TL）达到CD19+CD5+细胞（占总CD45+细胞）平均值的50%时，将动物随机分为4组（载体组、CC-292组、苯达莫司汀组和联合治疗组），各组的TL百分比均值和标准差均相等。CC-292以15 mg/kg的剂量每日两次经口灌胃给药，而苯达莫司汀以25 mg/kg的剂量每周一次静脉注射给药。小鼠在治疗11天后处死，并从骨髓、腹股沟淋巴结和脾脏中获取单细胞悬液。[3] 小鼠B细胞活化模型（C57BL/6小鼠，[1]）：将8周龄雌性C57BL/6小鼠随机分为载体组和Spebrutinib组。 Spebrutinib以10 mg/kg/天的剂量通过灌胃给药，连续7天；药物溶于0.5%甲基纤维素+0.2% Tween 80溶液中。第8天，采集外周血和脾脏样本：采用流式细胞术（抗CD19抗体）分析外周血B细胞，并采用ELISA法检测血清细胞因子（IL-6、TNF-α）[1] - 抗IgD刺激的小鼠模型([1])：小鼠单次口服Spebrutinib（25 mg/kg，溶于0.5%甲基纤维素溶液）或载体。1小时后，小鼠腹腔注射抗小鼠IgD（50 μg/只）以激活B细胞。注射抗IgD后4小时采集外周血，并通过流式细胞术检测B细胞CD86表达[1] - 人体志愿者研究([1])：健康成年志愿者单次口服Spebrutinib（100 mg，胶囊剂）。分别于给药后0、2、6和24小时采集外周血样本。分离PBMC；通过Western blot检测B细胞中p-BTK水平，并通过流式细胞术分析抗IgM刺激的CD69表达[1]
药代性质 (ADME/PK)	在小鼠中（文献1）：Spebrutinib的口服生物利用度为58%（10 mg/kg剂量）；血浆半衰期（t₁/₂）为3.9小时；口服给药后1.3小时达到最大血浆浓度（Cmax）为4.7 μM [1] - 在人体中（文献1）：单次口服100 mg Spebrutinib，1.8小时达到Cmax = 2.8 μM；血浆t₁/₂为5.2小时；口服吸收率>80%（基于母体药物的尿排泄）[1] - 血浆蛋白结合率：与人血浆蛋白的结合率为99.4%，与小鼠血浆蛋白的结合率为99.2%（通过超滤法测定）[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)	在小鼠中（7 天研究，[1]）：体重无明显下降（>8%）；血清 ALT（26 ± 3 U/L）、AST（49 ± 5 U/L）、BUN（18 ± 2 mg/dL）均在正常范围内；1/10 只小鼠出现轻度腹泻（第 5 天缓解）[1] - 在人体志愿者中（[1]）：未报告严重不良事件；2/8 名志愿者出现轻度头痛（24 小时内缓解）；肝功能（ALT、AST）或肾功能（肌酐）均无异常变化[1]
参考文献	[1]. Inhibition of Btk with CC-292 provides early pharmacodynamic assessment of activity in mice and humans. J Pharmacol Exp Ther. 2013 Aug;346(2):219-28.
其他信息	Spebrutinib 已用于研究类风湿性关节炎、淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和慢性B细胞淋巴细胞白血病的治疗临床试验。 Spebrutinib 是一种口服生物利用度高的选择性布鲁顿氏无丙种球蛋白血症酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，Spebrutinib 可靶向并与 BTK 共价结合，从而抑制其活性。通过不可逆地抑制 BTK，该药物的给药可能导致 B 细胞受体 (BCR) 信号传导的抑制，并可能抑制 B 细胞恶性肿瘤的细胞增殖。 BTK 是一种胞质酪氨酸激酶，属于 Tec 激酶家族，在 B 淋巴细胞的发育、活化、信号传导、增殖和存活中发挥着重要作用。 Spebrutinib (CC292; AVL292) 是一种不可逆的共价布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂，它与 BTK 的 Cys481 残基结合，阻断其在 B 细胞中的活化和下游信号传导 [1]。基于其抑制 B 细胞活化和促炎细胞因子产生的能力，Spebrutinib 被开发用于治疗 B 细胞恶性肿瘤（例如，慢性淋巴细胞白血病 (CLL)、非霍奇金淋巴瘤 (NHL)）和 B 细胞介导的自身免疫性疾病（例如，类风湿性关节炎）[1]。早期人体药效学数据证实了其抑制外周 B 细胞中 BTK 活性的能力，支持其进入 B 细胞相关疾病的临床试验阶段 [1]。

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式

C22H22FN5O3

分子量

423.44

精确质量

423.17

元素分析

C, 62.40; H, 5.24; F, 4.49; N, 16.54; O, 11.34

CAS号

1202757-89-8

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

NCT Number	Recruitment	interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT01975610	Completed	Drug: CC-292 Drug: CC-292	Rheumatoid Arthritis	Celgene	October 2013	Phase 2
NCT02031419	Terminated	Drug: CC-122 Drug: CC-223	Lymphoma, Large B-Cell, Diffuse	Celgene	December 18, 2013	Phase 1

生物数据图片

Btk occupancy and Btk protein resynthesis can be detected in mice in vivo. Mice were treated orally once with 50 mg/kg CC-292 to inhibit all Btk protein.J Pharmacol Exp Ther.2013 Aug;346(2):219-28.
CC-292 is efficacious in an established collagen-induced arthritis model.J Pharmacol Exp Ther.2013 Aug;346(2):219-28.

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.3616 mL	11.8080 mL	23.6161 mL
	5 mM	0.4723 mL	2.3616 mL	4.7232 mL
	10 mM	0.2362 mL	1.1808 mL	2.3616 mL