Succimer   中文名称: 二巯基丁二酸

用于治疗铅中毒的一种常见螯合剂是琥珀酸。与铅组相比，用 NAC 或 Succimer 处理的铅暴露小鼠的红细胞 (RBC) 表现出显着较低的丙二醛 (MDA) 水平和显着较高的谷胱甘肽 (GSH) 水平。在铅暴露大鼠的红细胞中，给予琥珀酸盐也会导致葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 活性降低 [1]。在两种铅暴露情况下，蔗糖治疗都显着降低了血铅水平；治疗结束时，高 Pb-succ 组的血铅水平比高 Pb 组低 27%。鉴于高Pb-succ组的脑铅水平比高Pb组低37%，琥珀酸是大幅降低脑铅的有效方法[2]。

吸收、分布和排泄
吸收迅速但个体差异较大。
未吸收的药物主要经粪便排泄，吸收的药物主要以代谢物的形式经尿液排泄。
在一项针对健康成年志愿者的研究中，单次服用16、32或48 mg/kg的(14)Csuccimer后，吸收迅速但个体差异较大，血放射性峰值出现在1至2小时之间。平均而言，49%的放射性标记剂量被排出：39%经粪便排出，9%经尿液排出，1%以二氧化碳的形式经肺部排出。由于粪便排泄可能代表未吸收的药物，因此大部分吸收的药物经肾脏排泄。放射性标记物质在血液中的表观消除半衰期约为两天。
在其他对健康成年志愿者进行的研究中，志愿者单次口服10 mg/kg剂量后，对尿液中琥珀酸二甲酯及其代谢物的化学分析表明，琥珀酸二甲酯代谢迅速且广泛。约25%的给药剂量经尿液排出，血药浓度和尿液排泄峰值出现在给药后2至4小时之间。在尿液中排出的药物总量中，约90%以琥珀酸二甲酯-半胱氨酸二硫化物混合形式的代谢产物排出；剩余的10%以原形排出。大多数混合二硫化物由琥珀酸二甲酯与两个L-半胱氨酸分子通过二硫键连接而成，其余二硫化物则每个琥珀酸二甲酯分子含有一个L-半胱氨酸分子。
本研究对6名年龄在22至31岁之间的健康男性口服10 mg/kg琥珀酸二甲酯（内消旋-2,3-二巯基琥珀酸）后，尿液中琥珀酸二甲酯的排泄情况进行了研究。吸收的琥珀酸二甲酯发生了广泛的生物转化。14小时后，仅有2.53%的药物以未改变的琥珀酸二甲酯形式从尿液中排出，而18.1%以改变后的形式排出。未改变的琥珀酸二甲酯占尿液中琥珀酸二甲酯总量的12%。改变后的琥珀酸二甲酯占尿液中琥珀酸二甲酯总量的88%。经电解还原，修饰的琥珀酸二甲酯可转化为未修饰的琥珀酸二甲酯，这表明修饰的琥珀酸二甲酯是二硫化物。修饰的琥珀酸二甲酯的排泄在给药后2至4小时达到峰值。琥珀酸二甲酯给药后，锌、铜和铅的排泄量略有但显著增加。螯合剂不影响其他27种金属和元素的尿排泄。
(14)C DMSA经静脉注射给小鼠；注射后6分钟、20分钟以及1、3、9和24小时，将小鼠浸入干冰/己烷中冷冻。将冷冻的小鼠切片，并进行全身放射自显影，以检测可溶性物质。放射性主要集中在细胞外液中，例如皮下、胸膜腔、腹腔和骨膜间隙。注射后第一小时内，骨膜液中的放射性物质明显高于其他体液。大部分放射性物质经肾脏和肝脏排出。在注射¹⁴C DMSA前1小时，皮下注射HgCl₂预处理小鼠，可导致肝脏放射性增加，肺脏放射性降低。在HgCl₂皮下注射部位观察到高浓度放射性物质。结果表明，大部分DMSA存在于细胞外间隙，但也能在一定程度上穿过细胞膜。骨膜液中DMSA的显著积聚可能是由于DMSA与该间隙中的Ca²⁺相互作用所致。所有组织均未发现明显的化合物滞留，但肺组织的滞留量高于大多数其他组织。

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代谢/代谢物
对尿液中琥珀酸二甲酯及其代谢物（主要是L-半胱氨酸的混合二硫化物）的化学分析表明，琥珀酸二甲酯代谢迅速且广泛，但具体的生物转化位点尚不清楚。
两名受试者口服10 mg/kg的DMSA，分别于给药后1、2、4、6、9和14小时收集尿液样本。采用高效液相色谱（HPLC）、离子交换和薄层色谱（TLC）技术分析样本。大部分摄入的DMSA以与L-半胱氨酸形成二硫键的形式存在于尿液中。电解还原处理可断裂二硫键，导致混合二硫化物转化为DMSA和L-半胱氨酸。巯基衍生化后，采用高效液相色谱和荧光光谱分析双胺衍生物，结果显示尿液中L-半胱氨酸和DMSA的排泄量之间存在高度相关性。尿液中发现的四种代谢物均含有不同比例的L-半胱氨酸和DMSA。结果表明，DMSA口服给药后，优先与L-半胱氨酸形成混合二硫化物，而非形成DMSA环状二硫化物。L-半胱氨酸优先形成这些独特的DMSA/混合二硫化物，而非通常的L-胱氨酸。尿液中以混合二硫化物形式排泄的L-半胱氨酸量远高于以L-胱氨酸形式排泄的量。 DMSA暴露引起的L-半胱氨酸排泄增加表明，L-半胱氨酸与DMSA之间发生了硫醇-二硫键交换，和/或L-半胱氨酸与DMSA之间发生了直接反应，形成更易溶解的混合二硫键。

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生物半衰期
48小时
血液中放射性标记物质的表观消除半衰期约为两天。

肝毒性
在对铅中毒儿童进行的临床试验中，琥珀酸二甲酯治疗组 7% 的受试者出现血清转氨酶水平升高，而安慰剂组为 4%。然而，ALT 水平超过正常上限 5 倍的情况很少见（
可能性评分：E（不太可能是临床上明显的肝损伤的原因））。

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相互作用
在小鼠中研究了 DMSA 对砷酸钠致畸性的影响。妊娠第 8 天，对怀孕的瑞士小鼠腹腔注射 45 mg/kg 砷酸钠。分别在 0、24、48 和 72 小时后，再次腹腔注射 0、37.5、75 或 150 mg/kg 砷酸钠。在妊娠第 18 天处死母鼠。记录活胎、死胎和被吸收胎的数量。称量活胎的体重并检查其畸形情况。砷酸钠显著增加了被吸收胎的数量，并降低了活胎的数量和胎儿体重。活胎、死胎和被吸收胎的数量给予75或150 mg/kg DMSA联合砷酸钠的母鼠，其胎儿及其体重与未处理的对照组相似。37.5 mg/kg DMSA仅能预防砷酸钠诱导的胎儿吸收数量增加。砷酸钠显著增加了胎儿眼球突出、脑膨出、肋骨融合的发生率，并导致枕骨上部、跗骨和腕骨骨化程度降低。所有剂量的DMSA均显著降低了这些畸形的数量。作者得出结论，DMSA可以有效预防砷酸钠的胚胎致死性和致畸性。DMSA的作用机制可能是通过提高砷的排泄率，使胚胎接触的砷量低到不足以引起胚胎毒性。
口服DMSA是急性口服氯化镉的有效拮抗剂。在小鼠摄入镉后8小时内给予（1 mmol/kg）N-苄基-N-二硫代羧基-D-葡糖胺钠，可引起镉中毒。腹腔注射N-苄基-N-二硫代羧基-D-葡糖胺钠联合口服DMSA，可使肾脏和肝脏中的镉含量仅略低于单独使用DMSA时的水平。两种螯合治疗方案均可使80%或以上的动物存活，而未治疗动物的存活率仅为40-50%。腹腔注射N-苄基-N-二硫代羧基-D-葡糖胺本身就是一种非常有效的拮抗剂，可拮抗腹腔注射氯化镉引起的急性或慢性镉中毒。对镉负荷小鼠肝脏和肾脏中镉的动员进行了剂量反应研究，结果表明N-苄基-N-二硫代羧基-D-葡糖胺是一种有效的螯合剂。迄今为止，已开发出最有效的镉动员剂之一。结果表明，N-苄基-N-二硫代羧基-D-葡糖胺能够清除长期接受镉治疗的动物体内的镉（如先前研究中所述）。苄基-N-二硫代羧基-D-葡糖胺可显著增加胆汁中镉的排泄。对经治疗动物和模型溶液中胆汁中的¹¹³Cd进行核磁共振(NMR)分析表明，这种镉正在经历快速的配体交换。
研究了DMSA以及其他螯合剂对胃肠道²⁰³Pb吸收和全身²⁰³Pb滞留的影响。将Sprague-Dawley大鼠（230-260 g）分组，灌胃给予含有约25 mg/kg Pb的溶液，该溶液以Pb(NO₃)₂加15 uCi (203)Pb。部分组立即通过灌胃给予0.11 mmol/kg的DMSA、依地酸钙钠、D-青霉胺或二巯基丙醇，而其他组则通过腹腔注射给予相同药物。对照组通过口服或腹腔注射给予药物载体溶液。口服DMSA的大鼠全身铅滞留和胃肠道铅吸收（全身滞留+尿铅排泄）显著降低。这一发现表明，门诊使用DMSA治疗儿童铅中毒与铅吸收增加的风险无关。
大鼠在限制饮水的情况下，于可自由摄取糖精钠溶液后不久，腹腔注射1 mg/kg氯化镉，同时或不进行DMSA皮下注射。DMSA剂量为25、50、100或200 mg/kg。镉注射和摄入糖精溶液后，DMSA 处理均导致小鼠在自由选择试验中对糖精溶液和自来水产生厌恶反应。糖精摄入量与 DMSA 剂量之间存在显著的负相关关系，且对选择试验期间的总液体摄入量无影响。在镉预处理后 4 小时内给予 DMSA，可减弱镉诱导的味觉厌恶，并增加选择试验期间的总液体摄入量。由此得出结论：味觉厌恶条件反射是检测镉神经毒性的敏感行为学方法。
有关琥珀酸二甲酯（共 6 种）的更多相互作用（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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非人类毒性值
小鼠腹腔注射 LD50 > 3000 mg/kg

[1]. Antioxidant effects of N-acetylcysteine and succimer in red blood cells from lead-exposed rats. Toxicology. 1998 Jul 17;128(3):181-9.

[2]. Succimer chelation normalizes reactivity to reward omission and errors in lead-exposed rats. Neurotoxicol Teratol. 2007 Mar-Apr;29(2):188-202.

琥珀酸二甲酯是一种含硫羧酸，是琥珀酸在2位和3位带有两个巯基取代基的化合物。它是一种铅螯合剂，可用作铅中毒的解毒剂。它具有螯合作用。琥珀酸二甲酯是一种二羧酸、二硫醇和含硫羧酸。
它是一种巯基二羧酸，可用作重金属中毒的解毒剂，因为它能与重金属形成强螯合物。
琥珀酸二甲酯是一种铅螯合剂。琥珀酸二甲酯的作用机制是螯合铅。
琥珀酸二甲酯是一种口服重金属螯合剂，用于治疗铅和重金属中毒。琥珀酸二甲酯与治疗期间短暂性血清转氨酶升高发生率较低有关，但其使用与临床上明显的肝损伤伴黄疸病例无关。
琥珀酸二甲酯是一种口服有效的巯基二羧酸，具有重金属螯合活性。琥珀酸二甲酯是一种强螯合剂，能够与血液中的重金属（例如铅）结合，形成水溶性复合物，并通过尿液排出体外。这有助于预防重金属中毒。此外，琥珀酸二甲酯能够螯合α粒子发射体和放射性核素钋-210 (Po-210)，从而增加其排泄并降低Po-210的毒性作用。
琥珀酸二甲酯是一种巯基二羧酸，因其能与重金属形成强螯合物，可用作重金属中毒的解毒剂。

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适应症
用于治疗血铅水平高于45 µg/dL的儿童铅中毒。也可用于治疗汞或砷中毒。

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作用机制
琥珀酸二甲酯是一种重金属螯合剂。它能高度特异性地与血液中的铅离子结合，形成水溶性复合物，随后经肾脏排泄。琥珀酸二甲酯也能以这种方式螯合汞、镉和砷。
琥珀酸二甲酯是一种铅螯合剂；它能形成水溶性螯合物，从而增加尿铅的排泄。DMSA 通过一个硫原子和一个氧原子与铅配位形成螯合物。铅螯合物的溶解度取决于未配位的硫醇和羧酸基团的电离程度。双胺衍生化、高效液相色谱 (HPLC)、荧光光谱以及气相色谱均可用于分析生物体液中的 DMSA。文献中已总结了内消旋 DMSA 和外消旋 DMSA 的酸解离常数以及一些 DMSA 螯合物的形成常数。DMSA 在人体内生物转化为混合二硫化物。DMSA 给药 14 小时（10 mg/kg）后，仅有 2.5% 的给药剂量以未改变的 DMSA 形式从尿液中排出，而 18.1% 的剂量以改变的 DMSA 形式从尿液中排出。大部分改变的 DMSA尿液中存在混合二硫化物。它由DMSA与两个L-半胱氨酸分子通过二硫键连接而成。每个DMSA的硫原子上都连接着一个半胱氨酸分子。剩余10%的DMSA以环状二硫化物的形式存在。目前，这种混合二硫化物已在人类尿液中发现，但在兔、小鼠或大鼠尿液中尚未发现。显然，不同物种对内消旋-DMSA的代谢方式存在差异。

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治疗用途
解毒剂；螯合剂
尚未进行琥珀酸二甲酯治疗其他重金属中毒的对照临床研究。少数汞或砷中毒患者接受了琥珀酸二甲酯治疗。这些患者的重金属尿排泄量增加，症状也有不同程度的改善。/美国产品标签中未包含此用途/
Chemet适用于治疗儿童患者血铅水平高于 45 微克/分升时可能发生铅中毒。Chemet 不适用于含铅环境下的铅中毒预防；使用 Chemet 时，应始终同时识别并消除铅暴露源。/美国产品标签中包含的用途/
孤儿药。药物（商品名）：Succimer（Chemet）。建议用途：预防易患结石的纯合子胱氨酸尿症患者发生胱氨酸肾结石；汞中毒。/摘自表格/
有关 Succimer 的更多治疗用途（完整）数据（共 10 项），请访问 HSDB 记录页面。

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药物警告
尚不清楚该药物是否会分泌到人乳中。由于许多药物和重金属会分泌到人乳中，因此应建议需要接受 Chemet 治疗的哺乳期妇女不要哺乳。
停药后，血铅水平升高及相关症状可能会迅速复发。由于铅从骨骼储存重新分布到软组织和血液，因此服用 CHEMET 后可能会出现血铅反弹。治疗结束后，应至少每周测量一次血铅水平，直至血铅水平稳定，以监测患者的血铅水平反弹情况。然而，应根据铅中毒的严重程度（以初始血铅水平以及血铅反弹的速度和程度来衡量）来指导更频繁的血铅监测。
所有接受治疗的患者都应充分补液。肾功能受损的患者应谨慎使用 Chemet 治疗。有限的数据表明 Chemet 可透析清除，但铅螯合物不可透析清除。
再次给药时（以及在初始疗程期间），必须注意药物可能引起的过敏或其他黏膜皮肤反应。需要重复使用 Chemet 的患者应在每个疗程期间进行监测。一名患者在第三个疗程中出现反复发作的黏膜皮肤水疱疹，严重程度逐渐增加，累及口腔黏膜、尿道外口和肛周区域。第四和第五个疗程的药物治疗。在疗程间期以及停药后，反应消退。
有关琥珀酸二甲酯（共11条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
琥珀酸二甲酯是一种口服有效的重金属螯合剂。它形成水溶性螯合物，从而增加尿铅排泄。琥珀酸二甲酯不应用于含铅环境中铅中毒的预防。此外，使用琥珀酸二甲酯时，应始终同时识别并消除铅暴露源。

C4H6O4S2

182.2

181.97

304-55-2

2418-14-6 (parent cpd)

2724354

White crystals from aqueous methanol
White crystalline powder

1.6±0.1 g/cm3

267.6±40.0 °C at 760 mmHg

196-198ºC (dec.)

115.6±27.3 °C

0.0±1.2 mmHg at 25°C

1.617

1.93

152.2

4

6

3

10

139

2

O=C(O)[C@@H](S)[C@@H](S)C(O)=O

ACTRVOBWPAIOHC-XIXRPRMCSA-N

InChI=1S/C4H6O4S2/c5-3(6)1(9)2(10)4(7)8/h1-2,9-10H,(H,5,6)(H,7,8)/t1-,2+

(2S,3R)-2,3-bis(sulfanyl)butanedioic acid

DMSA; Succimer

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ≥ 100 mg/mL (~548.79 mM)
H2O : ~4.55 mg/mL (~24.97 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (13.72 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (13.72 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (13.72 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。