Succimer   中文名称: 二巯基丁二酸

Succimer targets heavy metal ions such as lead, mercury, and arsenic. It contains two thiol (-SH) groups that form stable complexes with these metal ions, facilitating their removal from the body. By chelating these metals, succimer reduces their toxic effects on various organs and systems, including the nervous system, kidneys, and hematopoietic system.

体外实验表明，琥珀酸二甲酯可作为重金属螯合剂。它能有效结合并清除生物系统中的铅、汞和砷，从而防止金属中毒。与铁、钙、镁等必需矿物质相比，琥珀酸二甲酯对这些金属具有更高的亲和力，使其成为一种选择性螯合剂。

琥珀酸是治疗铅中毒的常用螯合剂之一。与铅组相比，经NAC或琥珀酸二甲酯治疗的铅暴露小鼠的红细胞中丙二醛（MDA）水平显著降低，谷胱甘肽（GSH）水平显著升高。在铅暴露大鼠的红细胞中，琥珀酸给药也导致葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）活性降低[1]。在两种铅暴露情况下，琥珀酸二甲酯治疗均显著降低了血铅水平；治疗结束时，高铅-琥珀酸二甲酯组的血铅水平比高铅组降低了27%。鉴于高铅-琥珀酸二甲酯组的脑铅水平比高铅组降低了37%，琥珀酸是显著降低脑铅的有效方法[2]。
在体内，琥珀酸二甲酯适用于治疗儿童铅中毒。它口服给药，能有效降低血铅水平并促进铅从尿液中排出。它还可用于治疗其他重金属中毒，例如汞和砷。琥珀酸二甲酯被认为是EDTA和青霉胺等其他螯合剂的安全有效替代品。

琥珀酸二甲酯的体外酶/受体结合试验通常包括使用分光光度法或电位法评估其金属结合亲和力。金属螯合物的稳定性常数是通过测量将该化合物加入金属离子溶液后吸光度或电位的变化来确定的。

在体外细胞实验中，将琥珀酸二甲酯溶解于水性缓冲液中，并以10-1000 µM的浓度应用于培养细胞，例如肝细胞或神经元细胞。处理24-72小时后，评估其对金属摄取、细胞活力和氧化应激的影响。同时，评估琥珀酸二甲酯保护细胞免受金属诱导毒性的能力。

琥珀酸二甲酯的体内动物研究通常在重金属中毒的啮齿动物模型中进行。琥珀酸二甲酯的给药途径为口服，剂量范围为10-100 mg/kg。疗效评价通过测量血液、尿液和组织中的金属含量，以及评估器官功能和组织病理学变化来进行。

吸收、分布和排泄
吸收迅速，但个体差异显著。未吸收的药物主要经粪便排泄，而吸收的药物主要以代谢物的形式经尿液排泄。一项针对健康成年志愿者的研究表明，单次服用16、32或48 mg/kg的¹⁴Csuccimer后，吸收迅速但个体差异较大，血放射性峰值出现在1至2小时之间。平均而言，49%的放射性标记剂量被排出：39%经粪便排出，9%经尿液排出，1%以二氧化碳的形式经肺部排出。由于粪便排泄可能代表未吸收的药物，因此大部分吸收的药物经肾脏排泄。放射性标记物质在血液中的表观消除半衰期约为两天。在其他针对健康成年志愿者的研究中，单次口服10 mg/kg剂量后，对尿液中琥珀酸二甲酯及其代谢物的化学分析表明，琥珀酸二甲酯代谢迅速且广泛。约25%的给药剂量经尿液排出，血浆浓度和尿液排泄的峰值出现在给药后2至4小时之间。尿液中排出的药物总量中，约90%以琥珀酸二甲酯和半胱氨酸二硫化物的混合代谢物形式排出；剩余的10%以原形排出。大部分混合二硫化物由一个琥珀酸二甲酯分子通过二硫键与两个L-半胱氨酸分子连接而成，而其余的二硫化物则由每个琥珀酸二甲酯分子连接一个L-半胱氨酸分子构成。本研究调查了六名年龄在22至31岁之间的健康男性口服10 mg/kg琥珀酸二甲酯（间-2,3-二巯基琥珀酸）后尿液中琥珀酸二甲酯的排泄情况。吸收的琥珀酸二甲酯发生了广泛的生物转化。14小时后，仅有2.53%的药物以未修饰的琥珀酸二甲酯形式从尿液中排出，而18.1%以修饰形式排出。未修饰的琥珀酸二甲酯占尿液中总琥珀酸二甲酯的12%，而修饰的琥珀酸二甲酯占尿液中总琥珀酸二甲酯的88%。电解还原修饰的琥珀酸二甲酯可将其转化为未修饰的琥珀酸二甲酯，表明修饰的琥珀酸二甲酯是一种二硫化物。修饰的二甲基琥珀酸酯的排泄在给药后2至4小时达到峰值。给药后，锌、铜和铅的排泄量略有但显著增加。该螯合剂不影响其他27种金属和元素的尿排泄。
(14) 将¹⁴C DMSA静脉注射给小鼠；注射后6分钟、20分钟以及1、3、9和24小时，将小鼠浸入干冰/己烷混合液中冷冻。将冷冻小鼠组织切片，并进行全身放射自显影以检测可溶性物质。放射性主要集中在细胞外液中，例如皮下组织、胸膜腔、腹膜腔和骨膜间隙。注射后1小时内，骨膜液中的放射性显著高于其他体液。大多数放射性物质通过肾脏和肝脏排泄。在小鼠皮下注射HgCl₂后1小时再注射¹⁴C标记的DMSA进行预处理，结果显示肝脏放射性增加，肺部放射性降低。在HgCl₂皮下注射部位观察到高浓度的放射性物质。结果表明，大部分DMSA存在于细胞外间隙，但也能在一定程度上穿过细胞膜。DMSA在骨膜液中的显著积累可能是由于DMSA与该间隙中的Ca²⁺相互作用所致。未在任何组织中发现明显的化合物滞留，但肺组织中的滞留率高于大多数其他组织。

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代谢/代谢物
对尿液中二甲基琥珀酸及其代谢物（主要是L-半胱氨酸的混合二硫化物）的化学分析表明，二甲基琥珀酸代谢迅速且广泛，但具体的生物转化位点尚不清楚。
两名受试者口服10 mg/kg DMSA，分别于给药后1、2、4、6、9和14小时收集尿液样本。采用高效液相色谱（HPLC）、离子交换和薄层色谱（TLC）分析样本。大部分摄入的DMSA以与L-半胱氨酸形成二硫键的形式存在于尿液中。电解还原可断裂这些二硫键，从而将混合二硫化物转化为DMSA和L-半胱氨酸。硫醇衍生化后，采用高效液相色谱法（HPLC）和荧光光谱法分析二胺衍生物，结果显示尿液中L-半胱氨酸和DMSA的排泄量高度相关。尿液中鉴定的四种代谢物均含有不同比例的L-半胱氨酸和DMSA。结果表明，口服DMSA后，DMSA优先与L-半胱氨酸形成混合二硫键，而非DMSA环状二硫键。L-半胱氨酸优先形成这些独特的DMSA/混合二硫键，而非通常的L-半胱氨酸。尿液中以混合二硫键形式排泄的L-半胱氨酸量远高于以L-半胱氨酸形式排泄的量。DMSA暴露引起的L-半胱氨酸排泄增加提示L-半胱氨酸与DMSA之间可能发生了硫醇-二硫键交换，和/或L-半胱氨酸与DMSA之间发生了直接反应，从而形成更易溶解的混合二硫键。

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生物半衰期
48 小时
放射性标记物质在血液中的表观消除半衰期约为两天。
琥珀酸二甲酯的分子式为 C₄H₆O₄S₂，分子量为 182.22 g/mol。它是一种白色至类白色粉末，熔点为 196-198°C（分解）。它溶于水，通常在室温下避光保存。

肝毒性
在铅中毒儿童的临床试验中，二甲基琥珀酸酯治疗组7%的受试者出现血清转氨酶水平升高，而安慰剂组为4%。然而，ALT水平超过正常值上限5倍的情况很少见（概率评分：E（不太可能是造成临床显著肝损伤的原因））。相互作用：在小鼠中研究了DMSA对砷酸钠致畸性的影响。妊娠第8天，对怀孕的瑞士小鼠腹腔注射45 mg/kg砷酸钠。分别在0、24、48和72小时后重复腹腔注射0、37.5、75或150 mg/kg砷酸钠。在妊娠第18天处死母鼠。记录活胎、死胎和被吸收胎儿的数量。对活胎进行称重并检查畸形情况。砷酸钠显著增加了被吸收胎儿的数量，并降低了活胎的数量和胎儿体重。接受75或150 mg/kg DMSA联合砷酸钠治疗的母胎中，活胎、死胎和被吸收胎儿的数量与未治疗的对照组相似，包括胎儿体重和活胎数量。37.5 mg/kg DMSA仅能阻止砷酸钠引起的被吸收胎儿数量的增加。砷酸钠显著增加了胎儿眼球突出、脑膨出和肋骨融合的发生率，并导致枕骨上部、跗骨和腕骨骨化程度降低。所有剂量的DMSA均显著降低了这些畸形的数量。作者得出结论，DMSA能有效预防砷酸钠的胚胎致死性和致畸性。DMSA的作用机制可能是通过增加砷的排泄，从而降低胚胎暴露于砷的量，使其不足以引起胚胎毒性。口服DMSA是急性口服氯化镉的有效拮抗剂。在小鼠摄入镉后8小时内给予N-苄基-N-二硫代羧基-D-氨基葡萄糖钠（1 mmol/kg）可诱发镉中毒。腹腔注射N-苄基-N-二硫代羧基-D-氨基葡萄糖钠联合口服DMSA，可使肾脏和肝脏中的镉水平仅略低于单独使用DMSA时的水平。两种螯合疗法方案均使动物存活率达到80%或更高，而未治疗动物的存活率仅为40-50%。腹腔注射N-苄基-N-二硫代羧基-D-氨基葡萄糖本身就是一种高效的拮抗剂，可对抗腹腔注射氯化镉引起的急性或慢性镉中毒。对镉负荷小鼠肝肾中镉动员的剂量反应研究表明，N-苄基-N-二硫代羧基-D-氨基葡萄糖是一种有效的螯合剂，也是迄今为止开发的最有效的镉动员剂之一。结果显示，N-苄基-N-二硫代羧基-D-氨基葡萄糖可以清除长期接受镉治疗（如先前研究中所述）的动物体内的镉。苄基-N-二硫代羧基-D-氨基葡萄糖可显著增加胆汁中镉的排泄。对经处理动物和模型溶液中胆汁的¹¹³Cd进行核磁共振(NMR)分析表明，该镉正在经历快速的配体交换。研究了DMSA和其他螯合剂对胃肠道²⁰³Pb吸收和全身²⁰³Pb滞留的影响。将Sprague-Dawley大鼠（230-260 g）分组，并通过灌胃给予含有约25 mg/kg Pb的溶液，该溶液以Pb(NO₃)₂和15 μCi²⁰³Pb的形式存在。部分组立即通过灌胃给予0.11 mmol/kg的DMSA、依地酸钙、D-青霉胺或二巯基丙醇，而其他组则通过腹腔注射给予相同药物。对照组口服或腹腔注射药物载体溶液。大鼠口服DMSA可显著降低全身铅滞留和胃肠道铅吸收（全身滞留+尿铅排泄）。这一发现表明，使用DMSA进行儿童铅中毒门诊治疗不会增加铅吸收的风险。在限制饮水的情况下，大鼠在自由摄取糖精钠溶液后不久，腹腔注射1 mg/kg氯化镉，同时或不进行皮下DMSA注射。DMSA剂量分别为25、50、100或200 mg/kg。在注射镉和摄入糖精溶液后给予DMSA治疗，导致小鼠在自由选择测试中对糖精溶液和自来水均表现出厌恶。糖精摄入量与DMSA剂量呈显著负相关，但DMSA剂量对选择测试期间的总液体摄入量无影响。在镉预处理后 4 小时内给予 DMSA 可减轻镉诱导的味觉厌恶，并增加选择测试期间的总液体摄入量。因此，可以得出结论，味觉厌恶条件反射是检测镉神经毒性的灵敏行为学方法。有关二甲基琥珀酸酯（6 种类型）相互作用的更完整数据，请访问 HSDB 记录页面。

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非人类毒性值
小鼠腹腔注射 LD50 > 3000 mg/kg

琥珀酸二甲酯被认为具有可控的毒性特征。常见副作用包括胃肠道紊乱，例如恶心、呕吐和腹泻。可能会出现皮疹和其他超敏反应。在治疗剂量下，尚未报告明显的肝毒性或肾毒性。

[1]. Antioxidant effects of N-acetylcysteine and succimer in red blood cells from lead-exposed rats. Toxicology. 1998 Jul 17;128(3):181-9.

[2]. Succimer chelation normalizes reactivity to reward omission and errors in lead-exposed rats. Neurotoxicol Teratol. 2007 Mar-Apr;29(2):188-202.

琥珀酸二甲酯是一种含硫羧酸化合物，其琥珀酸的2位和3位分别连接着两个硫醇取代基。它是一种铅螯合剂，可用作铅中毒的解毒剂。它具有螯合活性。琥珀酸二甲酯是一种二羧酸、二硫醇和含硫羧酸。它是一种硫醇二羧酸，可用作重金属中毒的解毒剂，因为它能与重金属形成强螯合物。琥珀酸二甲酯是一种铅螯合剂。琥珀酸二甲酯的作用机制是螯合铅。琥珀酸二甲酯是一种口服重金属螯合剂，用于治疗铅和重金属中毒。琥珀酸二甲酯治疗期间血清转氨酶短暂升高的发生率较低，但其使用不会引起具有临床意义的肝损伤和黄疸。琥珀酸二甲酯是一种口服有效的硫醇二羧酸，具有重金属螯合活性。琥珀酸二甲酯是一种强螯合剂，可与血液中的重金属（例如铅）结合，形成水溶性络合物，然后随尿液排出体外。这有助于预防重金属中毒。此外，琥珀酸二甲酯还可以螯合α粒子发射体和放射性核素钋-210 (Po-210)，从而增加它们的排泄并降低Po-210的毒性。琥珀酸二甲酯是一种巯基二羧酸，由于其能够与重金属形成强螯合物，因此可用作重金属中毒的解毒剂。适应症：用于治疗血铅水平高于45 µg/dL的儿童铅中毒。也可用于治疗汞或砷中毒。作用机制：琥珀酸二甲酯是一种重金属螯合剂。它能高度特异性地与血液中的铅离子结合，形成水溶性复合物，随后经肾脏排出体外。二甲基琥珀酸酯也能以这种方式螯合汞、镉和砷。二甲基琥珀酸酯（DMSA）是一种铅螯合剂；它能形成水溶性螯合物，从而增加尿铅的排泄。DMSA通过硫原子和氧原子与铅配位形成螯合物。铅螯合物的溶解度取决于未配位的硫醇和羧酸基团的电离程度。二胺衍生化、高效液相色谱（HPLC）、荧光光谱和气相色谱均可用于分析生物体液中的DMSA。文献中已总结了内消旋和外消旋DMSA的酸解离常数以及一些DMSA螯合物的形成常数。 DMSA在人体内生物转化为混合二硫化物。给予DMSA（10 mg/kg）14小时后，仅有2.5%的给药剂量以未改变的DMSA形式从尿液中排出，而18.1%以改变的DMSA形式从尿液中排出。大部分改变的DMSA以混合二硫化物的形式存在于尿液中。它由DMSA通过二硫键与两个L-半胱氨酸分子连接而成。DMSA的每个硫原子都与一个半胱氨酸分子相连。剩余的10%的DMSA以环状二硫化物的形式存在。目前，这种混合二硫化物已在人尿中发现，但在兔、小鼠或大鼠尿液中尚未发现。显然，不同物种对内消旋DMSA的代谢途径不同。

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治疗用途
解毒剂；螯合剂
尚未开展二甲基琥珀酸酯治疗其他重金属中毒的对照临床研究。少数汞或砷中毒患者接受了二甲基琥珀酸酯治疗。这些患者尿液中重金属排泄量增加，症状改善程度不一。/此用途未列入美国产品标签/
Chemet适用于治疗血铅水平高于45 μg/dL的儿童铅中毒。Chemet不适用于预防含铅环境中的铅中毒；使用Chemet时，应始终同时识别并消除铅暴露源。/美国产品标签包含的用途/
孤儿药。药物（商品名）：琥珀酸二甲酯（Chemet）。推荐用途：预防易患结石的纯合子胱氨酸尿症患者发生胱氨酸肾结石；汞中毒。 /表格摘录/
有关琥珀酸二甲酯（Succimer）治疗用途的更完整数据（满分10分），请访问HSDB记录页面。

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药物警告
尚不清楚该药物是否会分泌到人乳中。由于许多药物和重金属会分泌到人乳中，因此建议需要服用Chemet治疗的哺乳期妇女不要哺乳。
停药后，血铅水平异常及相关症状可能迅速复发。服用Chemet后，由于铅从骨骼储存重新分布到软组织和血液中，可能会出现血铅反弹。治疗结束后，应至少每周测量一次血铅水平，直至血铅水平稳定，以监测反弹情况。但是，应根据铅中毒的严重程度（通过初始血铅水平以及血铅反弹的速度和程度来衡量）来指导更频繁的血铅监测。所有接受治疗的患者均应补充足够的液体。肾功能受损的患者应谨慎使用Chemet。有限的数据表明，Chemet 可通过透析清除，但铅螯合物则不能。再次使用该药物时（以及在初始疗程期间），必须注意潜在的过敏反应或其他黏膜皮肤反应。需要重复使用 Chemet 的患者应在每个疗程期间进行监测。一名患者在第三个疗程期间出现复发性黏膜皮肤水疱疹，病情逐渐加重，累及口腔黏膜、尿道口和肛周区域。该患者在第四和第五个疗程中接受了治疗。在疗程间期和停药后，这些反应消退。有关琥珀酸二甲酯（共 11 条）药物警告的更完整数据，请访问 HSDB 记录页面。

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药效学
琥珀酸二甲酯是一种口服有效的重金属螯合剂。它形成水溶性螯合物，从而增加尿铅排泄。二甲基琥珀酸酯不应用于预防含铅环境中的铅中毒。此外，使用二甲基琥珀酸酯时，应始终同时识别并消除铅暴露源。

琥珀酸二甲酯是一种口服螯合剂，用于治疗铅中毒，尤其适用于儿童。它也称为内消旋-2,3-二巯基琥珀酸 (DMSA)。琥珀酸二甲酯已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗儿童铅中毒。它由多家制药和科研化学品供应商提供，用于人类和科研用途。

C4H6O4S2

182.2

181.97

304-55-2

2418-14-6 (parent cpd)

2724354

White crystals from aqueous methanol
White crystalline powder

1.6±0.1 g/cm3

267.6±40.0 °C at 760 mmHg

196-198ºC (dec.)

115.6±27.3 °C

0.0±1.2 mmHg at 25°C

1.617

1.93

152.2

4

6

3

10

139

2

O=C(O)[C@@H](S)[C@@H](S)C(O)=O

ACTRVOBWPAIOHC-XIXRPRMCSA-N

InChI=1S/C4H6O4S2/c5-3(6)1(9)2(10)4(7)8/h1-2,9-10H,(H,5,6)(H,7,8)/t1-,2+

(2S,3R)-2,3-bis(sulfanyl)butanedioic acid

DMSA; Succimer

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ≥ 100 mg/mL (~548.79 mM)
H2O : ~4.55 mg/mL (~24.97 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (13.72 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (13.72 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (13.72 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。