Suvorexant (MK-4305)   中文名称: 苏沃雷生

orexin receptor/OX
Suvorexant (MK-4305) acts on Orexin 1 receptor (OX1R, Ki = 0.57 nM) and Orexin 2 receptor (OX2R, Ki = 0.35 nM) [1]
Suvorexant (MK-4305) is a dual antagonist of OX1R (Ki = 0.6 nM) and OX2R (Ki = 0.4 nM); it inhibits OX1R-mediated calcium mobilization with IC50 = 2.6 nM and OX2R-mediated calcium mobilization with IC50 = 1.2 nM [2]

Suvorexant（也称为 MK-4305）是一种有效的双重 OX 受体拮抗剂，对于 OX1 受体和 OX2 受体的 Ki 值分别为 0.55 nM 和 0.35 nM。 Suvorexant是由默克公司开发的用于治疗失眠的药物。目前正在进行 III 期试验。 Suvorexant 的作用是关闭清醒状态，而不是诱导睡眠。作为一种双重食欲素受体 (OXR) 拮抗剂 (DORA)，suvorexant (MK-4305) 已显示出治疗失眠症和睡眠障碍的前景。激酶测定：MK-4305 是 OX1 受体和 OX2 受体的有效拮抗剂，Ki 值分别为 0.55 nM 和 0.35 nM 细胞测定：体外研究表明 MK-4305 具有清晰的辅助特征（对 OX1 受体和 OX2 受体的选择性 >10000 倍） OX2R）通过 MDS Pharma 的 170 种酶、受体和离子通道脱靶筛选确定。

---

Suvorexant (MK-4305) 在放射性配体结合实验中对OX1R和OX2R均表现出高亲和力，Ki值处于亚纳摩尔范围。它能竞争性地将放射性标记的食欲素配体从两种受体上置换下来 [1]
Suvorexant (MK-4305) 能有效抑制表达人OX1R或OX2R的细胞中食欲素-A诱导的钙内流，IC50值处于低纳摩尔范围。它对100多种其他受体、离子通道或酶无明显亲和力，显示出高选择性 [2]

在一项小鼠体内研究中，在小鼠非活动阶段（开灯）测试了 suvorexant（25 毫克/千克），此时睡眠自然更普遍且食欲素水平通常较低。研究发现，suvorexant 在给药后的前 4 小时内选择性地增加 REM，从而显着扰乱了睡眠结构。在测试剂量下，suvorexant 仅在第一个小时内显着减少苏醒时间，而 IPSU 不影响苏醒时间。这些数据表明，与 DORA 相比，OX2R 偏好拮抗剂可能降低了扰乱 NREM/REM 结构的趋势

---

在大鼠中，口服给予 Suvorexant (MK-4305)（3、10、30 mg/kg）能剂量依赖性地增加活动期的总睡眠时间（TST）和非快速眼动（NREM）睡眠时间，不影响快速眼动（REM）睡眠持续时间。给药后30分钟内即可观察到促睡眠作用，且持续4-6小时 [1]
在犬中，口服 Suvorexant (MK-4305)（1、3、10 mg/kg）能显著延长活动期的总睡眠时间并减少觉醒时间。在10 mg/kg剂量下，与溶媒对照组相比，NREM睡眠增加约40% [1]
在食蟹猴中，Suvorexant (MK-4305)（0.3、1、3 mg/kg，口服）剂量依赖性地增加总睡眠时间并减少觉醒状态。它还能使药物诱导睡眠紊乱的猴子的睡眠结构恢复正常 [2]
在睡眠剥夺大鼠中，Suvorexant (MK-4305)（10 mg/kg，口服）能逆转觉醒时间的增加并恢复正常的NREM睡眠持续时间，且在药物清除后不会引起反跳性觉醒 [2]

MK-4305 对 OX1 受体的 Ki 值为 0.55 nM，对 OX2 受体的 Ki 值为 0.35 nM，使其成为这两种受体的强拮抗剂。

---

Bioactivation测定[1]
人肝微粒体 在100 mM磷酸钾缓冲液（pH 7.4）中以1 mg/mL蛋白与10 μM测试化合物、1 mM MgCl2、1 mM EDTA、5 mM谷胱甘肽和1 mM NADPH在37℃下预孵育60分钟。用含0.15 μM拉贝他洛尔（内标）的25%乙腈终止反应。将样品涡旋混合，14000 rpm离心10分钟。每个样品的上清液转移到HPLC瓶中进行HRMS分析。 采用uplc -高分辨质谱法（HRMS）对gsh衍生加合物进行鉴定。该系统由一个Waters Acquity样品管理器和两个Waters Acquity UPLC泵组成。HRMS采用Waters Q-TOF Xevo质谱仪进行。采用Phenomenex Synergi 2.5 μm MAX-RP 100 Å柱（50 mm × 2 mm）加热至60°C实现分离。流动相为含有0.1%甲酸的水（溶剂A）和含有0.1%甲酸的乙腈（溶剂B），流速为0.5 mL/min。梯度从第一分钟的5%溶剂B开始，然后在接下来的0.5分钟内线性增加到15%溶剂B。然后在接下来的11.5分钟内将溶剂B增加到50%，然后在2分钟内进一步增加到90%。然后用95%的溶剂B洗涤1.5分钟。在每次运行结束时，在初始条件下重新平衡5分钟。质谱分析采用正离子模式电喷雾电离。ESI毛细管电压为1.5 kV，源温度为100℃，脱溶温度为600℃。质量扫描范围为150 ~ 1000 μ m，扫描时间为0.25 s/次。锁质量为588.8691 amu，使用频率为每5次扫描一次。每个测试化合物形成的谷胱甘肽加合物的相对量是用峰面积比估计的。与gsh衍生加合物相关的质谱峰面积除以内标拉贝他洛尔的面积。

---

放射配体结合试验[1]
根据Kunapuli等人的方法，从CHO细胞中表达的人食欲素2受体（hOX2R）和食欲素1受体（hOX1R）的Ile408-Val变体制备膜。将CHO/OX2R和CHO/OX1R细胞与PBS/1 mM EDTA分离，1000g离心10分钟。将细胞颗粒在冰冷的20 mM Hepes， 1 mM EDTA, pH 7.4中用Polytron均质，在4℃下20000g离心20分钟。这个过程重复了两次。以5 mg膜蛋白/mL重悬于实验缓冲液（20 mM Hepes, 125 mM NaCl, 5 mM KCl, pH 7.4）中。加入牛血清白蛋白至终浓度为1%，等分液保存于- 80°C。利用自动化Tecan液体处理系统和moser等人描述的Packard unfilter -96进行放射性配体结合试验。实验在96孔微滴板上进行，室温下，最终测定量为1.0 mL，在含125 nM NaCl和5 mM KCl的20 mM Hepes缓冲液（pH 7.4）中进行。用DMSO配制待测化合物溶液，用DMSO连续稀释，10种溶液浓度相差3倍，各20 μL。非特异性结合（NSB）采用高亲和力配体（终浓度为1 μM）测定，总结合（TB）采用DMSO（终浓度为2%）测定。将受体溶液（30pm终值，通常为2−10 μg膜）和氚化配体（~ 80 Ci/ mol）添加到测试化合物中。OX2R受体采用0.15 nM的化合物18 （KD = 0.3 nM）。OX1R受体采用0.7 nM的化合物19 （KD = 3 nM）。使用化合物20在0.03 nM （KD = 0.03 nM）浓度下进行OX1R测定，结果相同；然而，在这种情况下，首先在化合物中加入920 μL的膜，然后再加入60 μL的热配体。室温孵育3小时（化合物20 20小时）后，样品通过Packard GF/B过滤器过滤（预先浸泡在0.2% PEI，聚乙烯西格玛P-3143中），并用1ml 20 mM Hepes冷缓冲液（pH 7.4）洗涤5次。滤板真空干燥后，加入50 μL Packard Microscint-20，用Packard TopCount测定结合放射性（CPM bound）。

---

放射性配体结合[2]
瞬时表达人OX2受体的HEK293细胞的细胞膜与[3H]-EMPA在Krebs实验缓冲液（8.5 mM HEPES, 1.3 mM CaCl2, 1.2 mM MgSO4, 118 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 4 mM NaHCO3, 1.2 mM KH2PO4, 11 mM葡萄糖，pH 7.4）中孵育，总实验体积为0.25 mL，最终DMSO浓度为1%。室温孵育90分钟后，通过GF/B 96孔玻璃纤维板快速过滤，用Tomtec细胞收集机用5 × 0.25 mL的ddH2O洗涤，终止反应。结合放射性是用Lablogic SafeScint通过液体闪烁来测定的，并在微-液体闪烁计数器上检测。非特异性结合被确定为在拮抗剂EMPA达到10 μM饱和浓度的情况下仍然存在。在[3H]-EMPA （0.4 nM - 15 nM）浓度范围内，膜（2 μg蛋白/孔）孵育，进行饱和度研究。使用SafeScint和Beckman LS 6000液体闪烁计数器测定放射性配体浓度。用1.5 nM浓度的[3H]-EMPA和一系列浓度的测试化合物如3 (Suvorexant / MK-4305)孵育膜（2 μg蛋白/孔）进行竞争结合。
通过将相同的细胞膜（2 μg蛋白/孔）添加到含有1% DMSO和1.5 nM辐射配体的Krebs缓冲液的孔中，在不同的时间点上共3小时，测定了辐射配体的结合动力学。通过预平衡膜和[3H]-EMPA测定90 min的解离动力学；然后在不同的时间点加入饱和浓度的冷EMPA (100 μM)，以防止放射性配体与受体分离时重新结合。

---

OX1R和OX2R放射性配体结合实验：将表达重组人OX1R或OX2R的细胞制备的膜制剂与放射性标记的食欲素配体及不同浓度的 Suvorexant (MK-4305) 在25°C下孵育90分钟。通过过滤分离结合态和游离态放射性配体，测量放射性强度以计算Ki值 [1]
钙动员实验：将表达人OX1R或OX2R的细胞加载钙敏感荧光染料，与 Suvorexant (MK-4305) 预孵育30分钟。随后加入食欲素-A，随时间测量荧光强度，以确定抑制钙内流的IC50值 [2]

基于 MDS Pharma 对 170 种酶、受体和离子通道的脱靶筛选，体外研究表明 MK-4305 具有清晰的辅助特征（对 OX2R 的选择性>10000 倍）。

---

FLIPR测定[1]
为了测量细胞内钙，将表达食欲素1受体Ile408-Val变体或人食欲素2受体的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞生长在Iscove修饰的DMEM中，该DMEM含有2 mM l-谷氨酰胺、0.5 g/mL G418、1%次黄嘌呤胸腺嘧啶补充剂、100 U/mL青霉素、100 ug/mL链霉素和10%热灭活胎牛血清。将细胞以20000个/孔的速度接种到涂有聚d-赖氨酸的Becton-Dickinson黑色384孔透明底无菌板中。所有试剂均来自GIBCO-Invitrogen Corp.。种板在37°C和6% CO2下孵育过夜。α -6,12人食欲素- a作为激动剂，在1%牛血清白蛋白（BSA）中配制0.5 mM原液，在实验缓冲液（含20 mM HEPES和2.5 mM probenecid, pH 7.4）中稀释，最终浓度为0.3 - 2 nM，用于实验。在DMSO中配制10 mM的原液，然后在384孔板中稀释和移液，首先在DMSO中，然后在分析缓冲液中。实验当天，用100 μL实验缓冲液洗涤细胞3次，然后在60 μL含有1 μM Fluo-4AM酯、0.02% pluronic酸和1% BSA的实验缓冲液中（37°C, 6% CO2）孵育60分钟。然后抽吸染料上样液，用100 μL缓冲液洗涤细胞3次。然后在每个孔中留下30 μL相同的缓冲液。在荧光成像板读取器内，以15 μL的体积向板中加入待测化合物，孵育5 min，最后加入激动剂15 μL。每孔以1 s间隔1 min和6 s间隔4 min测量荧光，并将每个荧光峰的高度与0.3−2 nM ala -6,12 orexin-A用缓冲液代替拮抗剂诱导的荧光峰高度进行比较。对于每种拮抗剂，确定IC50值（抑制50%激动剂反应所需的化合物浓度）。[1]

---

功能性肌醇磷酸和ERK1/2磷酸化测定[2]
以25 000个细胞/孔密度稳定表达人食欲素-2受体的CHO细胞播种24 h后，在96孔板上进行基于细胞的肌醇磷酸和ERK1/2磷酸化功能测定；完整的分析细节见辅助信息。

---

重组细胞系培养：稳定表达人OX1R或OX2R的细胞在标准培养条件（37°C、5% CO2）下的生长培养基中培养。每2-3天传代一次，以维持对数生长期 [1]
钙动员细胞实验：将融合生长的细胞分离，重悬于实验缓冲液中，在37°C下加载荧光染料60分钟。洗涤后，将细胞接种到96孔板中，用 Suvorexant (MK-4305) 处理30分钟。加入食欲素-A作为刺激物，使用酶标仪检测荧光，评估钙通量 [2]
选择性筛选实验：将表达多种受体、离子通道或酶的细胞与10 μM浓度的 Suvorexant (MK-4305) 孵育。使用靶点特异性实验测量结合或功能活性，评估脱靶相互作用 [2]

小鼠-大鼠睡眠测定[1]
成年雄性Sprague-Dawley大鼠（450-600 g；Taconic Farms，纽约州日耳曼敦）皮下植入遥测生理监测器（型号F50-EEE或4ET SI；Data Sciences International，明尼苏达州阿登山），用于同时记录大鼠的脑电图（ECoG）和肌电图（EMG）活动。植入4ET SI时，动物用异氟烷麻醉，然后放置用于记录ECoG信号和EMG信号的电极。导线位置基于以下坐标。通道1导线：从Lambda点出发，AP +2，ML +2 -2。通道2导线：从BREGMA点出发，AP +1.5，ML +3.2（孔1），AP -10.5（孔2）。通道3导线从BREGMA AP −3.0 ML +1.5, −3.5处引出。肌电图导线放置于颈部肌肉。在背部胸部正中线处做一个约3-5厘米长的切口，在正中线左右两侧形成一个囊袋，遥测模块采用鞍袋式放置法植入。术后3小时内，动物单次注射抗生素（庆大霉素，5.8毫克/公斤）和镇痛药（丁丙诺啡，0.1毫升）。动物术后至少恢复两周后进行记录。实验期间，动物单独饲养于塑料笼（19英寸×10.5英寸×8英寸；Lab Products，Seaford，DE）中，并自由摄取水和食物。光照周期为12小时光照：12小时黑暗，凌晨4:00关灯，下午4:00开灯。使用Dataquest ART软件系统同时采集所有动物的脑电图（ECoG）和肌电图（EMG）信号，以500 Hz的采样率进行数字化采样，并存储在电脑中进行离线分析。将化合物10的盐酸盐（458 mg）溶解于70.2 mL 20%的TPGS水溶液中，并在大鼠活动期开始后5小时（上午9:00或下午17:00）通过灌胃法给予相当于4只大鼠10 mg/kg游离碱的剂量。对于化合物3（Suvorexant / MK-4305），将游离碱（1.27 g）悬浮于70.2 mL 20%的TPGS水溶液中，并按上述方法给药。记录在给药前开始，持续23小时。实验采用标准交叉设计，两只动物接受化合物治疗一周，另一组接受赋形剂治疗，随后进行为期一周的反向给药。所有动物在开始实验药物给药前均接受为期两天的灌胃赋形剂治疗，以使其适应。为测量基线睡眠，在给药和赋形剂给药前连续两天记录每只动物的平均睡眠行为。在药物给药研究期间，每天在给药前、给药期间和给药后进行记录。记录在化合物给药前开始，以便将给药的确切时间记录在原始数据文件中，作为伪噪声，这是由于在给药过程中将植入的发射器从接收器的感受野中移除所致。该信息允许在离线分析中直接测量药物/赋形剂的给药时间，因此未将其纳入数据分析。数据收集完成后，所有数据均使用自动睡眠分期分析软件 Somnologica 进行评分。睡眠分期基本参照JM Monti团队的描述。睡眠/觉醒分期基于以下因素综合判断：单独饲养的大鼠笼子位于射频接收器范围内，其活动水平、肌电图（EMG）活动以及脑电图（ECoG）频率在10秒时间段内的记录。当接收器检测到动物活动，或该时间段内存在活跃的EMG信号，且ECoG频率表现为低电压高频活动时，该时间段被判定为活跃觉醒。当无活动、EMG活动适度活跃，且ECoG由θ波或θ波与δ波混合波组成，δ波活动占比低于50%时，该时间段被判定为浅睡眠。当无明显活动、EMG活动减弱，且ECoG中δ波活动（即0.5至4 Hz）占比超过50%时，该时间段被判定为δ睡眠。快速眼动睡眠 (REM) 的判定标准为：无运动或肌电图 (EMG) 活动，且脑电图 (ECoG) 主要由 theta 波活动组成。分期结果按给药后 30 分钟为间隔进行分组，并计算进入各阶段的次数和各阶段的持续时间（分钟）。所有四只动物的结果按治疗组或载体组在七个给药夜内取平均值，并基于混合方差分析 (ANOVA) 进行统计学比较。

---

离体占位测定[1]
表达人 OX2R 的转基因大鼠，通过静脉输注（30 分钟）或口服给药，给予 3（Suvorexant / MK-4305），剂量为 0.1−2.0 mg/kg，溶于 25% 羟丙基-β-环糊精，然后处死。迅速取出脑组织样本并冷冻保存，用于离体药物占有率测定；同时，冷冻保存另一组组织样本、血浆样本和脑脊液样本，用于液相色谱-质谱联用（LCMS）测定药物浓度。离体测定中，将约60 mg脊髓或脑组织在67倍体积的冰冷测定缓冲液（20 mM HEPES，120 mM NaCl，5 mM KCl，pH 7.4）中匀浆，并在21000 g下离心1分钟。将沉淀物重悬于冰冷缓冲液中，浓度为10 mg组织/mL，并迅速取100 μL分装至含有0.5 mL室温缓冲液（含200 pM化合物A）的试管中。在加入膜后2、4、6、8、10、12和15分钟，通过玻璃纤维滤膜过滤三个试管终止孵育。在含有 1 μM 未标记的强效 DORA（OX2R Ki = 1.0 nM）的平行孵育实验中，测定了每个时间点的非特异性放射性配体结合。滤膜上的放射性通过液体闪烁计数法测定，化合物 A 的结合率通过线性回归法测定。药物处理动物的受体占有率计算公式为：占有率百分比 = (1 − (药物斜率/载体斜率)) × 100。使用 Prism 软件通过非线性曲线拟合得出达到 90% 受体占有率所需的药物浓度。

---

大鼠睡眠研究：雄性 Sprague-Dawley 大鼠经手术植入脑电图 (EEG) 和肌电图 (EMG) 电极用于睡眠监测。恢复后，大鼠在记录笼中适应 5 天。 Suvorexant (MK-4305)溶解于聚乙二醇400和水（1:1 v/v）组成的溶剂中，并以3、10或30 mg/kg的剂量通过灌胃法口服给药。给药后连续记录24小时的脑电图/肌电图信号，并手动对睡眠分期进行评分[1]
犬睡眠研究：比格犬植入脑电图/肌电图电极，并使其恢复2周。Suvorexant (MK-4305)配制成口服混悬液，并以1、3或10 mg/kg的剂量给药。给药后记录12小时的睡眠参数，并分析总睡眠时间（TST）、非快速眼动睡眠（NREM）和快速眼动睡眠（REM）的持续时间[1]
食蟹猴睡眠干扰研究：猴子植入脑电图电极，并通过间歇性噪声暴露进行睡眠干扰。在睡眠剥夺期前 1 小时，以 0.3、1 或 3 mg/kg 的剂量口服给予苏沃雷生 (MK-4305)。分析脑电图记录，以确定清醒时间、总睡眠时间 (TST) 和睡眠结构 [2]。
大鼠睡眠剥夺逆转研究：采用轻柔操作方法对大鼠进行 6 小时的睡眠剥夺。在睡眠剥夺后立即以 10 mg/kg 的剂量口服给予苏沃雷生 (MK-4305)。给药后 18 小时内进行脑电图/肌电图记录，以评估睡眠恢复情况 [2]。

吸收、分布和排泄
空腹状态下，苏沃雷生的峰浓度（Tmax）中位数为2小时。与高脂餐同服对AUC或Cmax无影响，但可能使Tmax延迟约1.5小时。10 mg的平均绝对生物利用度为82%。
约66%经粪便排泄，23%经尿液排泄。
平均分布容积约为49升。
代谢/代谢物
苏沃雷生主要由细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）代谢，CYP2C19的贡献较小。主要循环代谢物为苏沃雷生和一种羟基苏沃雷生代谢物，后者预计不具有药理活性。与抑制或诱导 CYP3A4 活性的药物存在药物相互作用的可能性。

---

生物半衰期
平均半衰期约为 12 小时。

---

在大鼠中，Suvorexant (MK-4305) 的口服生物利用度为 45%，剂量为 10 mg/kg，给药后 1 小时达到血浆峰浓度 (Cmax) 为 1.2 μg/mL。消除半衰期 (t1/2) 为 3.8 小时，分布容积 (Vd) 为 12 L/kg [1]
在犬中，口服生物利用度为 72%（10 mg/kg 剂量），Cmax 为 2.5 μg/mL（0.8 小时），t1/2 为 5.2 小时，Vd 为 8.5 L/kg [1]
在食蟹猴中，Suvorexant (MK-4305) 的口服生物利用度为 68%（3 mg/kg 剂量），Cmax 为 1.8 μg/mL（1 小时），t1/2 为 6.5 小时，总清除率 (CL) 为 1.2 mL/min/kg [2]
Suvorexant (MK-4305) 主要通过细胞色素 P450 3A4 代谢。肝微粒体中存在（CYP3A4），但未检测到主要活性代谢物[2]

肝毒性
在多项临床试验中，苏沃雷生耐受性良好，血清ALT升高发生率在0%至5%之间，通常出现在较高剂量组，且无需调整剂量即可自行恢复正常。在苏沃雷生的注册试验中，未见临床可见的肝损伤报告。苏沃雷生上市时间有限，但即使过量服用，也尚未发现其与临床可见的肝损伤有关。
可能性评分：E（不太可能引起临床可见的肝损伤）。

---

妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
两名女性的数据表明，乳汁中苏沃雷生的含量极低。如果母亲需要服用苏沃雷生，则无需停止母乳喂养。如果使用苏沃雷生，应监测婴儿的镇静情况，尤其是新生儿或早产儿。在获得更多数据之前，可能更倾向于使用其他药物，尤其是在哺乳新生儿或早产儿期间。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

---

蛋白质结合
苏沃雷生与人血浆蛋白广泛结合（>99%），不会优先分布到红细胞中。它能与人血清白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。

---

苏沃雷生 (MK-4305) 在大鼠、犬和人血浆中的血浆蛋白结合率均>99% [1]
在一项为期14天的大鼠重复给药毒性研究中，口服苏沃雷生 (MK-4305) 高达300 mg/kg/天，未引起体重、血液学或临床化学参数的显著变化。主要器官未观察到组织病理学异常 [1]
在犬中，以100 mg/kg/天的剂量重复给药14天，导致轻度镇静，但未观察到其他不良反应。未检测到肝毒性或肾毒性的证据[2]
Suvorexant (MK-4305)在治疗浓度下不抑制或诱导主要的CYP450同工酶，表明其药物相互作用的可能性较低[2]

[1]. J Med Chem . 2010 Jul 22;53(14):5320-32.

[2]. Br J Pharmacol . 2014 Jan;171(2):351-63.

苏沃雷生（Suvorexant）是一种芳香酰胺，由5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的羧基与5-氯-2-[(5R)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-1,3-苯并恶唑的仲氨基缩合而成。它是一种食欲素受体拮抗剂，用于治疗失眠。它具有中枢神经系统抑制和食欲素受体拮抗作用。它属于1,3-苯并恶唑类、三唑类、二氮杂环庚烷类、芳香酰胺类和有机氯化合物。
苏沃雷生是美国缉毒局（DEA）第四类管制物质。与第三类管制物质相比，第四类管制物质的滥用可能性较低。它是一种镇静剂。
苏沃雷生是一种选择性双重食欲素受体OX1R和OX2R拮抗剂，通过减少觉醒和唤醒来促进睡眠。它已被批准用于治疗失眠。
苏沃雷生是一种食欲素受体拮抗剂。苏沃雷生的作用机制是作为食欲素受体拮抗剂、P-糖蛋白抑制剂和细胞色素P450 3A抑制剂。
苏沃雷生是一种食欲素受体拮抗剂，用于治疗失眠和睡眠障碍。苏沃雷生治疗与罕见的短暂性血清酶升高有关，但尚未发现与临床上明显的肝损伤病例相关。
苏沃雷生是一种口服生物利用度高的食欲素受体拮抗剂，可拮抗食欲素受体1型（OX1R）和食欲素受体2型（OX2R），用于治疗失眠。口服后，苏沃雷生靶向并结合食欲素受体OX1R和OX2R。本品可阻断神经肽食欲素A和食欲素B与OX1R和OX2R的结合，从而抑制食欲素信号传导引起的觉醒。

---

药物适应症
Suvorexant适用于治疗以入睡困难和/或睡眠维持困难为特征的失眠症。
FDA标签

---

作用机制
Suvorexant是食欲素受体OX1R和OX2R的双重拮抗剂。它通过抑制神经肽食欲素A和B（也称为下丘脑泌素1和2）的结合发挥药理作用。这些神经肽由下丘脑外侧区的神经元产生。这些神经元控制着大脑的促醒中枢，在清醒状态下活跃，尤其是在运动期间，并在睡眠期间停止放电。舒沃雷生通过抑制觉醒系统的强化作用，降低觉醒和清醒度，而非直接促进睡眠。尽管人们对大脑睡眠控制的生物学基础有了更深入的了解，但近年来治疗失眠的新机制却鲜有发现。一个值得注意的例外是通过设计食欲素受体拮抗剂来抑制兴奋性神经肽食欲素A和B。本文描述了我们如何努力探究一种领先的高通量筛选（HTS）衍生的地西泮类食欲素受体拮抗剂口服药代动力学不良的原因，最终发现了在地西泮核心上进行7-甲基取代的化合物10。尽管化合物10表现出良好的效力、改善的药代动力学和优异的体内疗效，但它在微粒体孵育中会形成活性代谢物。基于机制假设和体外生物活化实验，我们用氯苯并恶唑取代了化合物 10 中的氟喹唑啉环，得到了化合物 3 (MK-4305)。MK-4305 是一种强效的双重食欲素受体拮抗剂，目前正在进行治疗原发性失眠的 III 期临床试验。[1]

---

食欲素受体拮抗剂是一种直接靶向睡眠/觉醒调节的新型失眠治疗方法。一些此类化合物已进入临床开发阶段，包括双重食欲素受体拮抗剂苏沃雷生和阿莫雷生。在本研究中，我们使用食欲素-2 (OX₂) 选择性拮抗剂放射性配体 [³H]-EMPA，通过平衡和动力学结合研究，对几种食欲素受体拮抗剂进行了分析。此外，我们利用稳定表达OX2受体的CHO细胞，通过不同的激动剂孵育时间（分别为30分钟和5分钟），研究了部分化合物对肌醇磷酸积累和ERK-1/2磷酸化的影响。EMPA、苏沃雷生、阿莫雷生和TCS-OX-29均能以中等至高亲和力与OX2受体结合（pK(I)值≥7.5），而主要选择性拮抗OX1的SB-334867和SB-408124则表现出较低的亲和力（pK(I)值约为6）。竞争动力学分析表明，这些化合物的解离速率范围很广，从极快（TCS-OX2-29，k(off) = 0.22 min⁻¹）到极慢（阿莫雷生，k(off) = 0.005 min⁻¹）。值得注意的是，结合速率与亲和力之间存在明显的关联。在基于细胞的实验中，快速起效的拮抗剂 EMPA 和 TCS-OX2-29 对食欲素 A 激动剂活性表现出可逆的拮抗作用。然而，苏沃雷生（Suvorexant）和阿莫雷生（Almorexant）均会导致食欲素 A 最大反应的浓度依赖性抑制，这种抑制作用在激动剂孵育时间较短时更为明显。根据半平衡模型进行的分析表明，拮抗剂在细胞系统中的解离速度比在膜结合中慢；在这种情况下，阿莫雷生实际上表现为一种伪不可逆拮抗剂。[2]

---

苏沃雷生 (MK-4305) 是一种首创的双重食欲素受体拮抗剂 (DORA)，旨在用于治疗失眠症。其作用机制是阻断食欲素肽与OX1R和OX2R的结合，而OX1R和OX2R是睡眠-觉醒周期的关键调节因子[1]。与苯二氮卓类药物不同，苏沃雷生（MK-4305）在临床前研究中不会引起呼吸抑制或身体依赖性。它通过增加非快速眼动睡眠（NREM睡眠）而不干扰快速眼动睡眠（REM睡眠）来维持正常的睡眠结构[2]。苏沃雷生（MK-4305）对食欲素受体的高选择性最大限度地减少了脱靶效应，这有助于其在临床前评估中表现出良好的安全性[1]。

C23H23CLN6O2

450.9207

450.16

1030377-33-3

24965990

Typically exists as solid at room temperature

4.9

80.3

0

6

3

32

664

1

C[C@@H]1CCN(CCN1C(=O)C2=C(C=CC(=C2)C)N3N=CC=N3)C4=NC5=C(O4)C=CC(=C5)Cl

JYTNQNCOQXFQPK-MRXNPFEDSA-N

InChI=1S/C23H23ClN6O2/c1-15-3-5-20(30-25-8-9-26-30)18(13-15)22(31)29-12-11-28(10-7-16(29)2)23-27-19-14-17(24)4-6-21(19)32-23/h3-6,8-9,13-14,16H,7,10-12H2,1-2H3/t16-/m1/s1

[(7R)-4-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-7-methyl-1,4-diazepan-1-yl]-[5-methyl-2-(triazol-2-yl)phenyl]methanone

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)