| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
G protein-coupled receptor 40 (GPR40)/free fatty acid receptor 1 (FFA1); Fasiglifam (TAK875) activated human GPR40 with an EC50 of 0.3 μM in INS-1 rat insulinoma cells, 0.5 μM in human pancreatic islet β-cells, and 0.4 μM in CHO cells stably expressing human GPR40 [1][2]
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|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在 CHO-hGPR40 中，fasiglifam (TAK-875) (0.01-10 μM) 以浓度依赖性方式增加细胞内 IP 合成，EC50 为 0.072 μM。在 CHO 细胞中，facilifam (TAK-875) (0.1–10 μM) 剂量依赖性地增加细胞内 IP 的产生[1]。使用 facolifam (TAK-875) (3-30 μM)，[Ca2+]i 浓度依赖性增加。在 10 mM 葡萄糖存在的情况下，TAK-875 (0.001-10 μM) 剂量依赖性地增加 INS-1 833/15 细胞的胰岛素产量[2]。
1. GPR40激活与葡萄糖依赖性胰岛素分泌： - 在INS-1细胞（葡萄糖浓度5.6 mM）中，Fasiglifam (TAK875)（0.1–10 μM）呈剂量依赖性促进胰岛素分泌：1 μM时分泌量为对照组的2.3倍，10 μM时为3.1倍；低葡萄糖浓度（2.8 mM）下，即使10 μM Fasiglifam也未显著诱导胰岛素分泌（≤对照组的1.2倍）[1][2] - 在分离的人胰岛细胞中，Fasiglifam (TAK875)（1 μM，16.7 mM葡萄糖）使胰岛素分泌增加2.8倍；Western blot显示Akt（Ser473，1.8倍）和ERK1/2（Thr202/Tyr204，2.1倍）磷酸化水平上调 [1][2] 2. 体外肝细胞毒性： - 在原代小鼠肝细胞中，Fasiglifam (TAK875)（10–100 μM）处理24小时呈剂量依赖性降低细胞活力，IC50为45 μM（MTT法）；60 μM时乳酸脱氢酶（LDH）释放增加3.2倍，促炎细胞因子mRNA表达上调（TNF-α：2.5倍，IL-6：2.8倍）[4] - 在HepG2细胞中，Fasiglifam (TAK875)（50 μM）使细胞内活性氧（ROS）增加2.7倍，脂质过氧化水平（MDA）升高2.1倍 [4] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在 ZDF 大鼠中，fasiglifam (TAK-875)（10 mg/kg，口服）会升高血浆胰岛素水平。在不改变空腹血糖正常的情况下，facsiglifam (TAK-875)（30 mg/kg，口服）可降低空腹时的高血糖。研究发现，30 mg/kg 的剂量可使糖尿病大鼠的葡萄糖耐量增加 3 至 10 倍，但对葡萄糖稳态正常的 SD 大鼠的空腹血糖水平没有影响。在空腹血糖水平正常的 SD 大鼠中，Fasiglifam (TAK-875) 不会显着改变胰岛素分泌 [1]。
1. 2型糖尿病大鼠降糖效果： - Zucker糖尿病肥胖（ZDF）大鼠：口服Fasiglifam (TAK875)（1、3、10 mg/kg/天）28天，剂量依赖性降低空腹血糖（FBG）：1 mg/kg（↓18% ± 3%）、3 mg/kg（↓32% ± 4%）、10 mg/kg（↓42% ± 5%）；葡萄糖负荷后2小时餐后血糖（PBG）在10 mg/kg组降低45% ± 6%；糖化血红蛋白（HbA1c）从基线7.8% ± 0.5%降至10 mg/kg组6.1% ± 0.3% [1][2] - STZ诱导糖尿病大鼠：口服Fasiglifam (TAK875)（10 mg/kg/天）14天，血浆胰岛素水平增加38% ± 4%，胰岛素敏感性改善（HOMA-IR：↓35% ± 5%）[1][2] 2. 小鼠肝毒性： - 在C57BL/6小鼠中，口服Fasiglifam (TAK875)（10、30、100 mg/kg/天）14天，剂量依赖性引起肝损伤：30 mg/kg组ALT（↑3.5倍）和AST（↑2.8倍）升高；100 mg/kg组出现严重肝坏死（病理评分：3.2 ± 0.3 vs 对照组0.2 ± 0.1），肝组织TNF-α（↑4.2倍）和IL-1β（↑3.8倍）mRNA表达上调 [4] - 肝脏转录组分析显示，100 mg/kg组氧化应激相关基因（CYP2E1：↑2.6倍）和内质网应激相关基因（CHOP：↑3.1倍）上调 [4] |
| 酶活实验 |
1. CHO-hGPR40细胞Ca²⁺动员实验：
- 试剂制备：稳定表达人GPR40的CHO细胞用含10% FBS的DMEM/F12培养基培养；Fasiglifam (TAK875)用DMSO配制为系列浓度（0.01–100 μM）；钙敏感荧光探针Fluo-4 AM用HBSS缓冲液（pH 7.4）溶解 [1][2] - 实验流程：细胞接种于96孔黑色板（1×10⁴细胞/孔），培养过夜；用Fluo-4 AM（5 μM）37°C负载30分钟后，HBSS洗涤；加入不同浓度Fasiglifam (TAK875)，酶标仪实时检测5分钟荧光强度（激发光488 nm，发射光525 nm）[1][2] - 数据分析：通过荧光强度变化与Fasiglifam浓度的量效曲线拟合EC50值 [1][2] 2. INS-1细胞cAMP检测实验： - INS-1细胞在含5.6 mM葡萄糖和0.5 mM IBMX（PDE抑制剂）的HBSS中，用Fasiglifam (TAK875)（0.1–10 μM）处理30分钟；竞争ELISA试剂盒检测细胞内cAMP，计算相对于对照组的倍数变化 [1][2] |
| 细胞实验 |
1. 胰岛β细胞胰岛素分泌实验：
- INS-1细胞：细胞接种于24孔板（5×10⁵细胞/孔），用RPMI 1640培养基培养；血清饥饿2小时后，在含2.8或16.7 mM葡萄糖的克雷布斯-林格碳酸氢盐缓冲液（KRBB）中，用Fasiglifam (TAK875)（0.1–10 μM）处理1小时；收集培养上清液，ELISA检测胰岛素浓度 [1][2] - 人胰岛细胞：分离的人胰岛（50个胰岛/孔）在含16.7 mM葡萄糖的KRBB中，用Fasiglifam (TAK875)（1 μM）处理2小时；ELISA检测胰岛素分泌，结果按胰岛蛋白含量标准化 [1][2] 2. 肝细胞毒性实验： - 原代小鼠肝细胞：从C57BL/6小鼠分离肝细胞，接种于96孔板（2×10⁴细胞/孔），用Fasiglifam (TAK875)（10–100 μM）处理24小时；MTT法测细胞活力，比色法测LDH释放；Western blot检测CYP2E1和切割型caspase-3表达 [4] - HepG2细胞：细胞用Fasiglifam (TAK875)（50 μM）处理18小时；DCFH-DA荧光探针测细胞内ROS，硫代巴比妥酸反应法测MDA水平 [4] |
| 动物实验 |
配制浓度为0.5%甲基纤维素；3毫克/千克；口服给药
雌性Wistar肥胖大鼠口服葡萄糖耐量试验 1. 2型糖尿病大鼠模型（ZDF大鼠）： - 模型建立：雄性ZDF大鼠（6周龄，250-300 g）喂食高脂饮食（45%脂肪）2周，以诱导高血糖（空腹血糖>11.1 mmol/L）。 - 分组和处理：将大鼠随机分为4组（每组n=8）： - 对照组：每日灌胃0.5% CMC（溶剂），持续28天。 - 低剂量组：每日灌胃法西格列泮（TAK875）（1 mg/kg/天，溶于0.5% CMC），持续28天。 - 中剂量组：每日灌胃 法西格列泮（TAK875）（3 mg/kg/天，溶于0.5% CMC）每日一次，持续28天。 - 高剂量组：灌胃给予法西格列泮（TAK875）（10 mg/kg/天，溶于0.5% CMC），每日一次，持续28天。 - 检测：每周使用血糖仪测量空腹血糖（FBG）；第27天口服葡萄糖负荷（2 g/kg）2小时后测量餐前血糖（PBG）；第28天使用高效液相色谱法（HPLC）检测糖化血红蛋白（HbA1c）。采用ELISA法测定血浆胰岛素水平[1][2] 2. 小鼠肝损伤模型： - 动物及分组：雄性C57BL/6小鼠（8周龄，20-25 g）随机分为4组（每组n=6）： - 对照组：每日灌胃0.5%羧甲基纤维素钠（CMC）溶液，连续14天。 - 低剂量组：每日灌胃法格列泮（TAK875）（10 mg/kg/天，溶于0.5% CMC溶液），连续14天。 - 中剂量组：每日灌胃法格列泮（TAK875）（30 mg/kg/天，溶于0.5% CMC溶液），连续14天。 - 高剂量组：每日灌胃法格列泮（TAK875）溶液，连续14天。 （TAK875）（100 mg/kg/天，溶于0.5% CMC溶液）每日一次，连续14天。 - 检测：第15天采集血清，用生化试剂盒测定ALT/AST；肝组织用4%多聚甲醛固定，用于HE染色（病理评分）或保存于-80℃，用于qPCR（TNF-α、IL-1β、CYP2E1）和Western blot分析[4] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收：大鼠口服法西格列泮（TAK875）的生物利用度为35%–45%；口服10 mg/kg后，1.5小时达到血浆峰浓度（Cmax）1.8 ± 0.2 μg/mL。食物摄入不影响Cmax或AUC（变化<10%）[1][2]
- 分布：大鼠的分布容积（Vd）为2.1 ± 0.3 L/kg；该药物分布于胰岛（给药后2小时胰岛/血浆浓度比为2.3 ± 0.2），且血脑屏障穿透性低（脑/血浆比为0.12 ± 0.02）[1][2] - 代谢：法格列泮（TAK875）主要通过肝脏CYP3A4代谢生成无活性代谢物（M1和M2）；<10%的剂量通过CYP2D6代谢[1][2] - 排泄：大鼠体内消除半衰期（t1/2）为4.2 ± 0.5小时；72小时内，60%–70%的剂量经粪便（主要以代谢物形式）排泄，20%–25%经尿液（以原药和代谢物形式）排泄[1][2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
体外肝毒性：法西格列法（TAK875）对原代小鼠肝细胞活力的IC50为45 μM（MTT试验），对HepG2细胞活力的IC50为62 μM [4]
- 体内肝毒性：在小鼠中，口服法西格列法（TAK875），剂量为30 mg/kg/天，持续14天，可引起轻度肝脂肪变性；剂量为100 mg/kg/天，可引起严重的肝坏死和炎症细胞浸润。血清ALT/AST水平与剂量呈正相关（ALT的r = 0.92）[4] - 血浆蛋白结合率：法西格列泛（TAK875）在人血浆中的血浆蛋白结合率为98.5% ± 0.5%，在大鼠血浆中的血浆蛋白结合率为97.8% ± 0.6%[1][2] - 无不良反应：在接受法西格列泛（TAK875）（剂量高达10 mg/kg/天，持续28天）治疗的糖尿病大鼠中，未观察到肾功能（肌酐、尿素氮）或血液学参数（红细胞、白细胞）的显著变化[1][2] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
法西格列泮属于联苯类化合物。
法西格列泮曾用于治疗慢性肾病、2型糖尿病和2型糖尿病的临床试验。 1. 法西格列泮 (TAK875)是一种口服GPR40/FFA1激动剂，它以葡萄糖依赖的方式增强胰岛素分泌，避免了低血糖的风险（低血糖是传统磺脲类药物的常见副作用）[1][2] 2.其降血糖机制涉及激活胰岛β细胞上的GPR40，触发Ca²⁺内流和cAMP积累，从而促进胰岛素颗粒胞吐[1][2] 3.由于剂量依赖性肝损伤，法西格列泮 (TAK875)的临床开发已终止，临床前研究（文献）也证实了这一点。 4）研究表明，它通过上调CYP2E1和促炎细胞因子，诱导肝细胞氧化应激和炎症反应[4] |
| 分子式 |
C29H32O7S.1/2H2O
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|---|---|---|
| 分子量 |
533.63
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| 精确质量 |
524.186
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| CAS号 |
1000413-72-8
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| 相关CAS号 |
(R)-Fasiglifam;1234474-57-7;Fasiglifam hemihydrate;1374598-80-7
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| PubChem CID |
24857286
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
739.1±60.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
400.8±32.9 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.6 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.587
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| LogP |
4.36
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| tPSA |
107.51
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
11
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| 重原子数目 |
37
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| 分子复杂度/Complexity |
828
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.77 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.77 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.77 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.77 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 5 中的溶解度: 0.5% CMC+0.25% Tween 80 : 30 mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8740 mL | 9.3698 mL | 18.7396 mL | |
| 5 mM | 0.3748 mL | 1.8740 mL | 3.7479 mL | |
| 10 mM | 0.1874 mL | 0.9370 mL | 1.8740 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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Ogerin analogue 1
Gpr35 modulator 3
Gpr35 modulator 1
GPR35 activator-1
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