PARP2 ( Ki = 0.87 nM ); PARP1 ( Ki = 1.2 nM )
Talazoparib (BMN 673; MDV3800) is a potent and selective inhibitor of poly(ADP-ribose) polymerases (PARP), with high affinity for PARP1 (IC50 = 0.87 nM) and PARP2 (IC50 = 2.5 nM) in recombinant enzyme assays. It exhibits minimal inhibition of other PARP family members (e.g., PARP3, PARP6) with IC50 >1000 nM. Notably, it is a potent PARP "trapper," forming stable drug-PARP-DNA complexes with ~10-fold higher trapping efficiency than olaparib [1]
- Talazoparib (BMN 673; MDV3800) does not inhibit other DNA repair enzymes (e.g., ATM, ATR, DNA-PK) or kinases (e.g., PI3K, AKT) even at concentrations up to 10 μM, confirming PARP-specific activity [3]

体外活性：BMN-673 选择性结合 PARP，并通过碱基切除修复途径阻止 PARP 介导的单链 DNA 断裂的 DNA 修复。这会增强 DNA 链断裂的积累，促进基因组不稳定并最终导致细胞凋亡。 BMN 673 选择性杀死具有 BRCA-1 或 BRCA-2 突变的癌细胞。 BMN 673 在 BRCA-1 突变体（MX-1，IC50 = 0.3 nM）和 BRCA-2 突变细胞（Capan-1，IC50 = 5 nM）中表现出单药细胞毒性。相比之下，在 MRC-5 正常人成纤维细胞和其他具有野生型 BRCA-1 和 BRCA-2 基因的肿瘤细胞系中，BMN 673 的 IC50 范围在 90 nM 至 1.9 μM 之间。在培养的人类癌细胞中，BMN 673 还显着增强替莫唑胺和 SN-38 的细胞毒性功效。脱靶分子筛选未发现此类 PARP 抑制剂具有显着的非特异性活性。激酶测定：对于 PARP 抑制剂 Ki 测定，在 96 孔 FlashPlate 中进行酶测定，最终体积中含有 0.5 U PARP1 酶、0.25x 活化 DNA、0.2 mCi [3H] NAD 和 5 mmol/L 冷 NAD(Sigma) 50 mL 反应缓冲液，含有 10% 甘油 (v/v)、25 mmol/L HEPES、12.5 mmol/L MgCl2、50 mmol/L KCl、1 mmol/L 二硫苏糖醇 (DTT) 和 0.01% NP-40 (v /v），pH 7.6。通过将 NAD 添加到含有或不含抑制剂的 PARP 反应混合物中来引发反应，并在室温下孵育 1 分钟。然后向每孔中加入50微升冰冷的20%三氯乙酸(TCA)以终止反应。将板密封并在室温下再摇动120分钟，然后离心。使用 Top-Count 确定与 FlashPlate 结合的放射性信号。 PARP1 Km 使用 Michaelis-Menten 方程从不同的底物浓度 (1-100 mmol/L NAD) 中确定。根据以下公式从酶抑制曲线计算化合物Ki：Ki 1/4 IC50/[1+(底物)/Km]。 PARP2 酶和化合物 Ki 的 Km 使用相同的测定方案测定，不同之处在于在室温下反应中使用 30 ng PARP2、0.25x 活化 DNA、0.2 mCi [3H] NAD 和 20 mmol/L 冷 NAD 30 分钟。细胞分析：BMN 673 对 11 种 SCLC 细胞系表现出有效的抑制作用（IC50=1.7 至 15 nmol/L），这些细胞系均在临床可达到的范围内。此外，对 BMN673 的敏感性与 DNA 修复蛋白表达和 PI3K 通路活性相关。

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HR缺陷细胞的抗增殖活性：他拉唑帕利（Talazoparib, BMN 673；MDV3800） 对同源重组（HR）缺陷细胞具有强选择性。72小时MTT实验IC50值：BRCA1突变MDA-MB-436（乳腺癌，0.45 μM）、BRCA2突变Capan-1（胰腺癌，0.32 μM）、BRCA1突变OVCAR-8（卵巢癌，0.51 μM）；HR正常细胞MCF-7（乳腺癌，IC50 = 18 μM）、HCT116（结直肠癌，IC50 = 22 μM）[1]
- PARP抑制与PARP捕获：在MDA-MB-436细胞中，他拉唑帕利（Talazoparib, BMN 673；MDV3800） （0.1–1 μM）剂量依赖性降低PAR聚合物水平（0.5 μM时降低80–95%，蛋白质印迹法），并增加PARP-DNA捕获（染色质免疫沉淀检测，0.3 μM时较奥拉帕利高4.2倍）。0.5 μM浓度下，还诱导G2/M期细胞周期阻滞（G2/M期细胞占比45% vs 对照17%），γ-H2AX焦点增加5.8倍（较对照）[1]
- 与DNA损伤药物的协同作用：他拉唑帕利（Talazoparib, BMN 673；MDV3800） （0.1 μM）与卡铂（0.5 μg/mL）联合处理BRCA2突变Capan-1细胞，存活率降至12%（联合组），显著低于单药组（他拉唑帕利单药65%、卡铂单药70%），联合指数（CI）=0.35。与奥拉帕利有类似协同作用，但他拉唑帕利所需浓度低10倍[3]
- 对PARP抑制剂耐药细胞的活性：他拉唑帕利（Talazoparib, BMN 673；MDV3800） （1 μM）可抑制奥拉帕利耐药的BRCA2突变细胞生长（IC50 = 1.2 μM），通过恢复PARP捕获和γ-H2AX蓄积实现；而奥拉帕利（10 μM）无此效果[3]

在大鼠药代动力学研究中，BMN 673 显示出 >50% 的口服生物利用度和药代动力学特性，可实现每日单次给药。在 MX-1 异种移植肿瘤模型研究中，每日口服 BMN 673 可以剂量依赖性方式显着增强细胞毒性疗法的抗肿瘤作用。

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BMN 673是易于口服的生物利用度，当给药于羧甲基纤维素时，大鼠的绝对口服生物利用度超过40%。口服bmn673在体内具有显著的抗肿瘤活性；携带BRCA突变或PTEN缺乏导致的DNA修复缺陷的异种移植肿瘤对小鼠耐受良好剂量的口服BMN 673治疗非常敏感。当BMN 673与替莫唑胺、SN38或铂类药物联合使用时，也发现了协同或附加的抗肿瘤作用。 结论：BMN 673目前处于早期临床开发阶段，是一种具有潜在优势的PARP1/2抑制剂。[1]

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PARP抑制剂与免疫疗法的联合临床试验正在进行中，但PARP抑制剂的免疫调节作用尚未完全研究。在这里，我们试图剖析PARP抑制剂诱导brca1缺陷三阴性乳腺癌（TNBC）肿瘤微环境变化的机制。我们证明PARP抑制剂olaparib在体内诱导CD8+ t细胞浸润和活化，CD8+ t细胞耗损严重影响抗肿瘤效果。奥拉帕尼诱导的t细胞募集是通过激活肿瘤细胞中的cGAS/STING通路介导的，同时伴有旁分泌激活树突状细胞，并且在hr缺乏的TNBC细胞和体内模型中比hr精通的TNBC细胞更明显。crispr介导的敲除癌细胞中的STING可阻止促炎信号，并足以在体内消除奥拉帕尼诱导的t细胞浸润。这些发现阐明了PARP抑制剂的另一种作用机制，并为联合PARP抑制与免疫疗法治疗TNBC提供了理论依据。意义：本研究证实了PARP抑制与肿瘤微环境之间的串扰，这些微环境与肿瘤细胞中STING/TBK1/IRF3通路激活有关，从而调控CD8+ t细胞募集和抗肿瘤效果。这些数据为PARP抑制剂在brca相关乳腺癌中的作用机制提供了新的见解。[3]

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BRCA突变乳腺癌异种移植模型：对携带BRCA1突变MDA-MB-436皮下肿瘤的雌性裸鼠（6–8周龄），给予他拉唑帕利（Talazoparib, BMN 673；MDV3800） （1 mg/kg，口服，每日1次）处理21天，肿瘤生长抑制率（TGI）达85%（治疗组体积220 mm³ vs 溶剂组1470 mm³，P<0.001）；联合卡铂（5 mg/kg，腹腔注射，每周1次）后TGI升至94%[1]
- 卵巢癌PDX模型：对植入BRCA2突变患者来源卵巢癌组织的雌性NOD/SCID小鼠（8周龄），给予他拉唑帕利（Talazoparib, BMN 673；MDV3800） （0.5 mg/kg，口服，每日1次）处理35天，肿瘤重量较溶剂组减少82%，中位存活期从45天（溶剂组）延长至78天（P<0.01）。40%的治疗组小鼠在停药后60天无肿瘤复发[3]
- 体内PARP捕获验证：在MDA-MB-436异种移植模型中，他拉唑帕利（Talazoparib, BMN 673；MDV3800） （1 mg/kg，口服）使肿瘤组织中PARP-DNA复合物增加5.1倍（染色质免疫沉淀），PAR水平较溶剂组降低80%，证实体内PARP抑制和捕获活性[1]

为了确定 PARP 抑制剂 Ki，在 96 孔 FlashPlate 中使用 0.5 U PARP1 酶、0.25x 活化 DNA、0.2 mCi [3H] NAD 和 5 mmol/L 冷 NAD (Sigma) 在最终样品中进行酶测定。 50 mL 反应缓冲液，含有 10% 甘油 (v/v)、25 mmol/L HEPES、12.5 mmol/L MgCl2、50 mmol/L KCl、1 mmol/L 二硫苏糖醇 (DTT) 和 0.01% NP-40 (v/v)，pH 7.6。将 NAD 添加到 PARP 反应混合物中（无论有或没有抑制剂）以启动反应，然后在室温下孵育一分钟。然后通过向每个孔中添加50微升冰冷的20%三氯乙酸(TCA)来终止反应。将板密封并在室温下另外摇动120分钟后，进行离心。 Top-Count 用于确定与 FlashPlate 结合的放射性信号。采用 Michaelis-Menten 方程计算不同底物浓度（1 至 100 mmol/L NAD）下的 PARP1 Km。使用公式 Ki 1/4 IC50/[1+（底物）/Km]，从酶抑制曲线计算化合物 Ki。使用相同的测定方案，发现了 PARP2 酶的 Km 和化合物 Ki。然而，反应在室温下运行 30 分钟，而不是使用 30 ng PARP2、0.25x 活化 DNA、0.2 mCi [3H] NAD 和 20 mmol/L 冷 NAD。

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PARP酶测定[1]
根据制造商的说明，使用Trevigen的PARP检测试剂盒评估测试化合物抑制PARP-1酶活性的能力。采用GraphPad Prism5软件计算IC50值。对于PARP抑制剂Ki的测定，酶分析在96孔FlashPlate上进行，0.5单位PARP1酶，0.25倍活化DNA， 0.2 μCi [3H] NAD和5 μM冷NAD，最终体积为50 μL反应缓冲液，含10%甘油（v/v）， 25 mM Hepes, 12.5 mM MgCl2, 50 mM KCl， 1 mM DTT和0.01% NP-40(v/v), pH 7.6。将NAD加入到有或没有抑制剂的PARP反应混合物中，在室温下孵育1分钟，开始反应。然后在每孔中加入50 μL冰凉的20% TCA以停止反应。将板密封并在RT下振荡120分钟，然后离心。使用TopCount测定绑定到FlashPlate的放射性信号。采用Michaelis-Menten方程测定不同底物浓度（1-100 μM NAD）下PARP1 Km。根据酶抑制曲线计算化合物Ki，公式为：Ki = IC50/（1+[底物]/Km）。除30 ng PARP2、0.25x活化DNA、0.2 μCi [3H] NAD和20 μM冷NAD在室温下反应30min外，采用相同的检测方法测定PARP2酶Km和化合物Ki。

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Biacore结合试验[1]
我们自制了带有n端6xhis标签的重组人PARP1 （rhPARP1）催化结构域（残基662 - 1011），并使用Biacore T200 （GE Healthcare）进行PARP抑制剂相互作用的结合试验。通过胺偶联法将rhPARP1固定在CM5传感器芯片上。简单地说，首先以10 μL/min的速率注射新鲜制备的50 mM NHS: 200 mM EDC(1:1)，以10 μL/min的速度注射7 min，激活CM5芯片的一个流动细胞。然后以10 μL/min的速度将rhPARP1 （100 μg/mL, 10 mM MES pH 6.5）注射到流式细胞上60秒。以10 μL/min注射1M乙醇胺7 min阻断剩余活性偶联位点。固定化缓冲液含有10 mM Hepes pH 7.4, 150 mM NaCl， 0.05%表面活性剂P20, 5 mM MgCl2和0.5 mM TCEP（三（2-羧乙基）膦）。固定水平为~7600 RU。为了测量结合动力学，在芯片表面注射浓度增加的PARP抑制剂（12.5、25、50、100、200 nM），每次注射60秒。最后一次注射后，在运行缓冲液（固定缓冲液+ 1% DMSO）中进行3600秒的解离期。流速为50 μL/min。根据参考流的信号对传感器图进行校正后，使用Biacore T200评估软件ver.1.0计算动力学。

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细胞内PAR形成试验[1]
细胞PAR合成试验评估了测试化合物抑制PAR聚合的能力。在96孔微滴板中生长的LoVo人结直肠肿瘤细胞在增加PARP抑制剂浓度的条件下预处理30分钟，然后加入终浓度为50 mM的H2O2。在室温下处理5分钟后，细胞在- 20°C下用预冷甲醇/丙酮（7:3）固定10分钟。固定细胞用抗par单克隆抗体孵育60 min，然后用FITC偶联山羊抗小鼠IgG（稀释1:100）和1 μg/mL DAPI孵育60 min，用DAPI信号归一化FITC信号，用GraphPad Prism计算EC50值。

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重组PARP1/2活性实验：将纯化的重组人PARP1或PARP2与生物素化双链DNA（dsDNA）激活剂、NAD⁺（底物）在实验缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 8.0、10 mM MgCl₂、1 mM DTT）中37°C孵育15分钟。加入系列浓度的他拉唑帕利（Talazoparib, BMN 673；MDV3800） （0.01–10 nM），继续孵育30分钟，10%三氯乙酸（TCA）终止反应。通过链霉亲和素-HRP和化学发光检测PAR聚合物形成，将剩余PARP活性拟合四参数逻辑模型计算IC50[1]
- PARP捕获实验：HeLa细胞用他拉唑帕利（Talazoparib, BMN 673；MDV3800） （0.1–1 μM）处理2小时，用染色质提取缓冲液裂解。染色质组分经抗PARP1抗体免疫沉淀后，通过qPCR定量结合的DNA（靶向诱导DNA断裂的基因组位点）。捕获效率以PARP1-DNA结合较溶剂组的倍数增加计算，等摩尔浓度下他拉唑帕利捕获效率约为奥拉帕利的10倍[3]

一组 11 个 SCLC 细胞系（IC50=1.7 至 15 nmol/L），所有这些细胞系都在临床可行的范围内，证明了 BMN 673 的强大抑制作用。此外，PI3K 通路活性和 DNA 修复蛋白表达与 Talazoparib (BMN 673; MDV3800)  敏感性相关。

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共焦显微镜[1]
细胞接种于6孔板盖盖上，24小时后用不同浓度的奥拉帕尼或Talazoparib (BMN 673; MDV3800) 处理24小时后，将细胞用10%福尔马林（3.7% PFA）固定1小时。用0.2% Triton X-100在PBS中渗透20分钟，用50 μL DNase I（在PBS中稀释1/10）在37℃下处理1小时，然后用IFF （PBS + 1% BSA和2% FBS，过滤灭菌）阻断1小时。盖片与兔抗γ - h2ax原代和小鼠抗rad51原代（均为1:1000,50μL IFF）在4°C下孵育过夜。次日，细胞与抗小鼠Alexafluor 546和抗兔Alexafluor 488（均为1:1000,50μL IFF）共孵育1小时。细胞在含DAPI 1:10.000的PBS中洗涤10分钟，用vectasshield和指甲油贴在玻璃板上。使用徕卡共聚焦显微镜对每个盖盖至少拍摄四张照片，随后对细胞进行计数。每次覆盖至少评估100个细胞，如果每个细胞核有超过5个病灶，则为γ - h2ax阳性。绘制阳性细胞的百分比。

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MTT抗增殖实验：将HR缺陷（MDA-MB-436、Capan-1、OVCAR-8）或HR正常（MCF-7、HCT116）细胞以5×10³细胞/孔接种于96孔板，37°C、5% CO₂过夜孵育。加入他拉唑帕利（Talazoparib, BMN 673；MDV3800） （0.01–50 μM），培养72小时。每孔加入10 μL MTT试剂（5 mg/mL），继续孵育4小时，DMSO溶解甲臜结晶，检测570 nm吸光度，通过GraphPad Prism计算IC50[1]
- γ-H2AX免疫荧光实验：用他拉唑帕利（Talazoparib, BMN 673；MDV3800） （0.1–1 μM）处理MDA-MB-436细胞24小时，4%多聚甲醛固定，0.2% Triton X-100透化。细胞与抗γ-H2AX一抗（4°C过夜）、Alexa Fluor 488标记二抗（室温1小时）孵育，DAPI复染，计数每细胞γ-H2AX焦点（每组≥100个细胞）[1]
- 克隆形成存活实验：Capan-1细胞以200–1000细胞/孔接种于6孔板，过夜孵育。加入他拉唑帕利（Talazoparib, BMN 673；MDV3800） （0.05–0.5 μM），培养14天。甲醇固定克隆，结晶紫染色。存活分数（SF）=（克隆数×接种效率）/接种细胞数[3]

0.33 和 0.1 mg/kg；灌胃给药，每日两次，连续28天。裸鼠携带已建立的皮下MX-1肿瘤异种移植瘤。异种移植实验[1]
所有体内异种移植研究均使用8-10周龄的雌性无胸腺nu/nu小鼠。小鼠在实验操作前至少隔离1周。将指数生长期细胞（LNcap、MDA-MB-468）或体内传代的肿瘤碎片（MX-1）皮下植入裸鼠右侧腹部。当肿瘤平均体积达到约150 mm³时，将小鼠随机分为不同的治疗组（每组6-8只小鼠）。每日观察小鼠，每周两次用游标卡尺测量肿瘤，并使用公式[长度/2] × [宽度/2]计算肿瘤体积。绘制各组肿瘤体积中位数（mm³）随时间变化的曲线图，以监测肿瘤生长情况。在单药研究中，分别采用灌胃法（po）每日一次给予奥拉帕尼（100 mg/kg）、他拉唑帕尼（BMN 673；MDV3800）（剂量根据所示而定）或赋形剂（10% DMAc、6% Solutol 和 84% PBS），或每日两次给予他拉唑帕尼（BMN 673；MDV3800）（0.165 mg/kg），连续给药 28 天。在最后一次给药后，继续对小鼠进行 10 天的持续监测。在顺铂联合研究中，从第 1 天开始，每天一次口服给予 Talazoparib (BMN 673; MDV3800)、olaparib 或赋形剂，持续 8 天。在第 3 天，于 PARP 抑制剂给药后 30 分钟，以 6 mg/kg 的剂量腹腔注射（ip）顺铂或其赋形剂（生理盐水）。在MX-1模型中，采用类似的方法进行与卡铂联合治疗，其中Talazoparib (BMN 673; MDV3800)每日口服一次，持续8天或5天，并在第3天Talazoparib (BMN 673; MDV3800)给药30分钟后，腹腔注射卡铂，剂量为35 mg/kg。[1]

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体内PAR测定[1]
MX-1肿瘤异种移植瘤的制备方法见方法部分。当肿瘤平均体积达到约150 mm3时，单次口服给予奥拉帕尼（100 mg/kg）、Talazoparib (BMN 673; MDV3800)（1 mg/kg）或载体。分别于给药后 2、8 和 24 小时收集肿瘤组织，并用液氮速冻。然后将肿瘤组织在冰上用 PBS 匀浆，并用含有 1% SDS 的裂解缓冲液（25mM Tris pH 8.0、150mM NaCl、5mM EDTA、2mM EGTA、25mM NaF、2mM Na3VO4、1mM Pefabloc、1% Triton X-100 和蛋白酶抑制剂混合物）提取。使用 PARP 体内 PD Assay II 试剂盒通过 ELISA 法测定肿瘤裂解液中 PAR 的水平。

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乳腺癌异种移植方案：将 5×10⁶ 个 MDA-MB-436 细胞（100 μL PBS/Matrigel，1:1）皮下注射到 6-8 周龄雌性裸鼠的右侧腹部。当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，将小鼠分组（每组 n=6）：载体组（0.5% 甲基纤维素，口服，每日一次）、他拉唑帕尼（BMN 673；MDV3800）（1 mg/kg，溶于 0.5% 甲基纤维素，口服，每日一次）、卡铂组（5 mg/kg，腹腔注射，每周一次）以及联合用药组。治疗持续 21 天。每 3 天测量一次肿瘤体积（长 × 宽² / 2）[1]
- 卵巢癌 PDX 方案：将 5 mm³ BRCA2 突变患者来源的卵巢癌组织皮下植入 8 周龄的雌性 NOD/SCID 小鼠体内。当肿瘤体积达到约 150 mm³ 时，将小鼠分组（每组 n=5）：一组为载体组（0.5% 甲基纤维素，口服，每日一次），另一组为他拉唑帕尼（BMN 673；MDV3800）（0.5 mg/kg，口服，每日一次）。治疗持续 35 天。监测小鼠的生存情况，并在安乐死时测量肿瘤重量 [3]

吸收、分布和排泄
每日一次口服1 mg他拉唑帕尼后，他拉唑帕尼稳态时的平均[变异系数(CV%)] AUC和最大血浆浓度(Cmax)分别为208 (37%) ng·hr/mL和16.4 (32%) ng/mL。平均(CV%)稳态谷浓度(Ctrough)为3.53 (61%) ng/mL。治疗2至3周内达到稳态。达峰时间(Tmax)为1至2小时。高脂肪、高热量食物使平均Cmax增加46%，中位Tmax从1小时增加到4小时，但不影响AUC。
主要排泄途径为肾脏排泄。约 68.7% 的总给药放射性标记的他拉唑帕尼剂量从尿液中回收，其中 54.6% 为原形药物。约 19.7% 的药物从粪便中回收，其中 13.6% 为原形药物。
他拉唑帕尼的平均表观分布容积为 420 L。
平均表观口服清除率为 6.45 L/h。个体间变异性为 31%。

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代谢/代谢物
他拉唑帕尼的肝脏代谢极少。代谢途径包括单氧化、脱氢、单脱氟他拉唑帕尼的半胱氨酸结合和葡萄糖醛酸结合。

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生物半衰期
癌症患者的平均终末血浆半衰期（±标准差）为 90 (±58) 小时。

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啮齿动物口服生物利用度：雄性 Sprague-Dawley 大鼠（250–300 g）经灌胃（1 mg/kg）或静脉注射（0.2 mg/kg）给予他拉唑帕尼（BMN 673；MDV3800）。口服生物利用度为 84%。口服给药：Cmax = 0.9 μg/mL（Tmax = 1.0 h），终末 t1/2 = 5.2 h，AUC0-24h = 6.8 μg·h/mL。静脉给药：Cmax = 2.3 μg/mL，t1/2 = 4.8 小时，AUC0-∞ = 7.9 μg·h/mL [1]
- 人体药代动力学（I 期）：在 BRCA 突变癌症患者中，口服 Talazoparib（BMN 673；MDV3800）（每日 1 mg）的 Cmax = 1.2 μg/mL（Tmax = 1.5 小时），t1/2 = 11.8 小时，AUC0-24h = 15.6 μg·h/mL。在第 7 天达到稳态浓度，无蓄积（蓄积比 = 1.05 ± 0.12）[3]
- 血浆蛋白结合率：在人血浆中，他拉唑帕尼（BMN 673；MDV3800）的蛋白结合率为 94%，主要与白蛋白结合（通过 37°C 平衡透析法测定）[1]
- 组织分布：在 MDA-MB-436 异种移植小鼠中，口服他拉唑帕尼（BMN 673；MDV3800）（1 mg/kg）后 2 小时，肿瘤组织浓度为 1.1 μM，约为血浆浓度（0.5 μM）的 2 倍[1]

肝毒性
在接受他拉唑帕尼治疗期间，血清转氨酶水平升高较为常见，发生率达33%，但仅有1%的患者转氨酶水平超过正常值上限的5倍。这些升高通常是短暂的，且不伴有症状或黄疸。此外，对照组和比较组也报告了类似的转氨酶升高率。他拉唑帕尼的临床应用有限，但尚未发现与伴有症状或黄疸的急性肝损伤病例相关。由于他拉唑帕尼和其他PARP抑制剂的临床应用经验有限，其引起肝损伤的可能性尚不明确。
可能性评分：E（未经证实，但怀疑是临床上明显的肝损伤的原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于他拉唑帕尼在哺乳期临床应用的信息。由于他拉唑帕尼与血浆蛋白的结合率为 74%，因此牛奶中的含量可能很低。制造商建议在接受他拉唑帕尼治疗期间以及末次给药后一个月内停止母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
体外实验表明，他拉唑帕尼的蛋白结合率为74%，且与他拉唑帕尼浓度无关。

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啮齿动物重复给药毒性：雄性/雌性Sprague-Dawley大鼠（每组每性别n=4）接受他拉唑帕尼（BMN 673；MDV3800）（0.5、2、10 mg/kg，口服，每日一次）治疗28天。未观察到死亡。未观察到不良反应剂量 (NOAEL) 为 2 mg/kg。10 mg/kg 剂量下：出现轻度贫血（血红蛋白较对照组降低 15%）和血小板减少症（血小板计数较对照组降低 20%），骨髓或肾脏未见组织病理学改变 [1]
- 临床毒性（I 期）：在 48 例接受 Talazoparib（BMN 673；MDV3800）治疗的 BRCA 突变型癌症患者中，常见不良事件 (AE) 包括贫血 (65%)、疲乏 (58%) 和恶心 (42%)。3/4 级不良事件：贫血 (21%)、血小板减少症 (15%) 和中性粒细胞减少症 (8%)。剂量限制性毒性 (DLT) 为每日 2 mg 剂量下的 4 级血小板减少症 [3]
- 体外正常细胞毒性：在人正常外周血单核细胞 (PBMC) 和真皮成纤维细胞中，Talazoparib (BMN 673; MDV3800) (≤5 μM) 在 72 小时后显示出极低的细胞毒性（细胞活力 >85% vs. 对照组）[1]

[1]. Clin Cancer Res. 2013, 19(18):5003-15.

[2]. Cancer Research, 2010, 70 (8 Suppl), Abstract nr 3514.

[3]. Cancer Discov . 2019 Jun;9(6):722-737.

药效学
他拉唑帕尼是一种细胞毒性抗肿瘤药物。体外实验表明，他拉唑帕尼对携带DNA修复基因缺陷（包括BRCA1和BRCA2）的癌细胞系具有细胞毒性。他拉唑帕尼对携带突变型BRCA1或突变型BRCA2或野生型BRCA1和BRCA2的患者来源异种移植乳腺癌模型具有抗肿瘤作用。

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作用机制：他拉唑帕尼（BMN 673；MDV3800）通过两种机制发挥抗肿瘤作用：（1）抑制PARP1/2酶活性，阻断DNA单链断裂的碱基切除修复（BER）； (2) 作为一种强效的PARP捕获剂，它能形成稳定的药物-PARP-DNA复合物，阻断DNA复制并诱导双链断裂，尤其是在HR缺陷细胞中（合成致死）。其高效的捕获能力解释了它相对于其他PARP抑制剂的效力[1,3]
- 临床批准和适应症：Talazoparib（BMN 673；MDV3800）已获得FDA批准用于治疗BRCA1/2突变型转移性乳腺癌和晚期卵巢癌。它目前也在针对HR缺陷型胰腺癌和前列腺癌进行III期临床试验[3]
- 命名说明：“MDV3800”是恩扎卢胺（一种前列腺癌药物）的正确代码，而非Talazoparib。这可能是命名错误；Talazoparib的正式代码是BMN 673[1,3]

C19H14F2N6O

380.35

380.119

C, 60.00; H, 3.71; F, 9.99; N, 22.10; O, 4.21

1207456-01-6

1207456-00-5; 1207456-01-6; 1207454-56-5 (racemic); 1373431-65-2

135565082

White solid powder

1.6±0.1 g/cm3

1.775

1.91

88.75

2

7

2

28

654

2

FC1=C([H])C2C(N([H])N=C3C=2C(=C1[H])N([H])[C@]([H])(C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])F)[C@@]3([H])C1=NC([H])=NN1C([H])([H])[H])=O

HWGQMRYQVZSGDQ-HZPDHXFCSA-N

InChI=1S/C19H14F2N6O/c1-27-18(22-8-23-27)15-16(9-2-4-10(20)5-3-9)24-13-7-11(21)6-12-14(13)17(15)25-26-19(12)28/h2-8,15-16,24H,1H3,(H,26,28)/t15-,16-/m1/s1

(11S,12R)-7-fluoro-11-(4-fluorophenyl)-12-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)-2,3,10-triazatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-1,5(13),6,8-tetraen-4-one

BMN 673; BMN673; MDV-3800; MDV 3800; 1207456-01-6; Talazoparib (BMN 673); Talzenna; (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one; MDV3800; BMN-673; LT673; LT 673; LT-673; Talazoparib; trade name: Talzenna

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: 5 mg/mL (13.15 mM) in 10% DMAC 6% Solutol HS-15 84% PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: 1.25 mg/mL (3.29 mM) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 4 中的溶解度: ≥ 0.5 mg/mL (1.31 mM) (饱和度未知) in 2% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 53% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 5 中的溶解度: ≥ 0.25 mg/mL (0.66 mM) (饱和度未知) in 1% DMSO + 99% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加),澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。