PARP-1 ( IC50 = 144 nM )
BMN-673 selectively binds to PARP and inhibits the base-excision repair pathway, which is PARP-mediated DNA repair of single strand breaks. This increases the rate at which DNA strand breaks accumulate, encourages genomic instability, and ultimately results in apoptosis. BRCA-1 or BRCA-2 mutated cancer cells are specifically killed by BMN 673. In BRCA-1 mutant (MX-1, IC50 = 0.3 nM) and BRCA-2 mutant cells (Capan-1, IC50 = 5 nM) cells, BMN 673 exhibits single-agent cytotoxicity. In contrast, the IC50 of BMN 673 varies between 90 nM and 1.9 μM in MRC-5 normal human fibroblast and other tumor cell lines with wild-type BRCA-1 and BRCA-2 genes.

体外活性：BMN-673 选择性结合 PARP，并通过碱基切除修复途径阻止 PARP 介导的单链 DNA 断裂的 DNA 修复。这会增强 DNA 链断裂的积累，促进基因组不稳定并最终导致细胞凋亡。 BMN 673 选择性杀死具有 BRCA-1 或 BRCA-2 突变的癌细胞。 BMN 673 在 BRCA-1 突变体（MX-1，IC50 = 0.3 nM）和 BRCA-2 突变细胞（Capan-1，IC50 = 5 nM）中表现出单药细胞毒性。相比之下，在 MRC-5 正常人成纤维细胞和其他具有野生型 BRCA-1 和 BRCA-2 基因的肿瘤细胞系中，BMN 673 的 IC50 范围在 90 nM 至 1.9 μM 之间。在培养的人类癌细胞中，BMN 673 还显着增强替莫唑胺和 SN-38 的细胞毒性功效。脱靶分子筛选未发现此类 PARP 抑制剂具有显着的非特异性活性。激酶测定：对于 PARP 抑制剂 Ki 测定，在 96 孔 FlashPlate 中进行酶测定，最终体积中含有 0.5 U PARP1 酶、0.25x 活化 DNA、0.2 mCi [3H] NAD 和 5 mmol/L 冷 NAD(Sigma) 50 mL 反应缓冲液，含有 10% 甘油 (v/v)、25 mmol/L HEPES、12.5 mmol/L MgCl2、50 mmol/L KCl、1 mmol/L 二硫苏糖醇 (DTT) 和 0.01% NP-40 (v /v），pH 7.6。通过将 NAD 添加到含有或不含抑制剂的 PARP 反应混合物中来引发反应，并在室温下孵育 1 分钟。然后向每孔中加入50微升冰冷的20%三氯乙酸(TCA)以终止反应。将板密封并在室温下再摇动120分钟，然后离心。使用 Top-Count 确定与 FlashPlate 结合的放射性信号。 PARP1 Km 使用 Michaelis-Menten 方程从不同的底物浓度 (1-100 mmol/L NAD) 中确定。根据以下公式从酶抑制曲线计算化合物Ki：Ki 1/4 IC50/[1+(底物)/Km]。 PARP2 酶和化合物 Ki 的 Km 使用相同的测定方案测定，不同之处在于在室温下反应中使用 30 ng PARP2、0.25x 活化 DNA、0.2 mCi [3H] NAD 和 20 mmol/L 冷 NAD 30 分钟。细胞分析：BMN 673 对 11 种 SCLC 细胞系表现出有效的抑制作用（IC50=1.7 至 15 nmol/L），这些细胞系均在临床可达到的范围内。此外，对 BMN673 的敏感性与 DNA 修复蛋白表达和 PI3K 通路活性相关。

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Talazoparib (BMN 673) 能强效且选择性地抑制PARP1和PARP2的酶活性，其效力优于veliparib、rucaparib和olaparib。[1]
在LoVo细胞的实验中，Talazoparib (BMN 673) 抑制过氧化氢诱导的聚（ADP-核糖）（PAR）形成，EC50为2.5 nM，证明了其细胞内PARP抑制能力。[1]
Talazoparib (BMN 673) 对同源重组（HR）介导的DNA双链断裂修复（DSBR）存在缺陷的肿瘤细胞系（如携带BRCA1、BRCA2或PTEN突变的细胞）表现出选择性细胞毒性。例如，在BRCA1突变细胞系SUM149中，半数生存分数（SF50）为8.57 x 10^-6 M，其效力比veliparib强超过10^5倍。[1]
在BRCA2缺陷的Capan-1细胞中，Talazoparib (BMN 673) 单药细胞毒性实验的IC50为5 nM。[1]
在CAL51细胞中进行的不偏向性siRNA筛选发现，沉默参与HR/DSBR的基因（如BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、ATR）能显著增强细胞对Talazoparib (BMN 673)的敏感性，证实了其与HR缺陷的合成致死作用机制。[1]
Talazoparib (BMN 673) 在低至100 pM的浓度下即可诱导DNA损伤生物标志物（如核内γH2AX焦点）的形成。[1]
Talazoparib (BMN 673) 在体外能增强DNA损伤剂（如替莫唑胺和SN-38（伊立替康的活性代谢物））的细胞毒性作用。在LoVo细胞中，与200 µM替莫唑胺联用时，Talazoparib (BMN 673)的GI50为3 nM。[1]
针对一组受体、离子通道和酶（包括PARG和hERG钾离子通道）的特异性筛选表明，在10 µM浓度下，Talazoparib (BMN 673) 未显示出显著的脱靶相互作用。在浓度高达100 µM时也未观察到显著的hERG抑制。[1]

在大鼠药代动力学研究中，BMN 673 显示出 >50% 的口服生物利用度和药代动力学特性，可实现每日单次给药。在 MX-1 异种移植肿瘤模型研究中，每日口服 BMN 673 可以剂量依赖性方式显着增强细胞毒性疗法的抗肿瘤作用。

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口服单药Talazoparib (BMN 673) 在携带BRCA1或PTEN缺陷的小鼠异种移植瘤模型中显示出显著的抗肿瘤活性。[1]
在携带BRCA1缺陷的MX-1肿瘤异种移植瘤的小鼠中，每日一次（QD）口服0.33 mg/kg剂量的Talazoparib (BMN 673)，持续28天，可显著抑制肿瘤生长，6只小鼠中有4只达到完全缓解（肿瘤无法触及）。0.1 mg/kg的较低剂量也显示出活性。[1]
在MX-1模型中，每日两次（BID）给药Talazoparib (BMN 673)（0.165 mg/kg/次），持续28天，比每日一次给药（0.33 mg/kg/次）更有效，导致6只小鼠全部达到完全缓解，且在治疗停止后8周内无肿瘤再生。[1]
口服Talazoparib (BMN 673) 也能抑制PTEN缺失的异种移植瘤（MDA-MB-468和LNCaP）的生长。[1]
在MX-1异种移植瘤模型中，Talazoparib (BMN 673) 以剂量依赖的方式增强了顺铂和卡铂的抗肿瘤效果。[1]
在携带MX-1肿瘤的小鼠中，单次口服Talazoparib (BMN 673)（1 mg/kg）可在给药后2小时和8小时大幅降低瘤内PAR水平（PARP抑制的生物标志物），并在24小时部分恢复。[1]

为了确定 PARP 抑制剂 Ki，在 96 孔 FlashPlate 中使用 0.5 U PARP1 酶、0.25x 活化 DNA、0.2 mCi [3H] NAD 和 5 mmol/L 冷 NAD (Sigma) 在最终样品中进行酶测定。 50 mL 反应缓冲液，含有 10% 甘油 (v/v)、25 mmol/L HEPES、12.5 mmol/L MgCl2、50 mmol/L KCl、1 mmol/L 二硫苏糖醇 (DTT) 和 0.01% NP-40 (v/v)，pH 7.6。将 NAD 添加到 PARP 反应混合物中（无论有或没有抑制剂）以启动反应，然后在室温下孵育一分钟。然后通过向每个孔中添加50微升冰冷的20%三氯乙酸(TCA)来终止反应。将板密封并在室温下另外摇动120分钟后，进行离心。 Top-Count 用于确定与 FlashPlate 结合的放射性信号。采用 Michaelis-Menten 方程计算不同底物浓度（1 至 100 mmol/L NAD）下的 PARP1 Km。使用公式 Ki 1/4 IC50/[1+（底物）/Km]，从酶抑制曲线计算化合物 Ki。使用相同的测定方案，发现了 PARP2 酶的 Km 和化合物 Ki。然而，反应在室温下运行 30 分钟，而不是使用 30 ng PARP2、0.25x 活化 DNA、0.2 mCi [3H] NAD 和 20 mmol/L 冷 NAD。

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PARP酶测定[1]
根据制造商的说明，使用Trevigen的PARP检测试剂盒评估测试化合物抑制PARP-1酶活性的能力。采用GraphPad Prism5软件计算IC50值。对于PARP抑制剂Ki的测定，酶分析在96孔FlashPlate上进行，0.5单位PARP1酶，0.25倍活化DNA， 0.2 μCi [3H] NAD和5 μM冷NAD，最终体积为50 μL反应缓冲液，含10%甘油（v/v）， 25 mM Hepes, 12.5 mM MgCl2, 50 mM KCl， 1 mM DTT和0.01% NP-40(v/v), pH 7.6。将NAD加入到有或没有抑制剂的PARP反应混合物中，在室温下孵育1分钟，开始反应。然后在每孔中加入50 μL冰凉的20% TCA以停止反应。将板密封并在RT下振荡120分钟，然后离心。使用TopCount测定绑定到FlashPlate的放射性信号。采用Michaelis-Menten方程测定不同底物浓度（1-100 μM NAD）下PARP1 Km。根据酶抑制曲线计算化合物Ki，公式为：Ki = IC50/（1+[底物]/Km）。除30 ng PARP2、0.25x活化DNA、0.2 μCi [3H] NAD和20 μM冷NAD在室温下反应30min外，采用相同的检测方法测定PARP2酶Km和化合物Ki。

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Biacore结合试验[1]
我们自制了带有n端6xhis标签的重组人PARP1 （rhPARP1）催化结构域（残基662 - 1011），并使用Biacore T200 （GE Healthcare）进行PARP抑制剂相互作用的结合试验。通过胺偶联法将rhPARP1固定在CM5传感器芯片上。简单地说，首先以10 μL/min的速率注射新鲜制备的50 mM NHS: 200 mM EDC(1:1)，以10 μL/min的速度注射7 min，激活CM5芯片的一个流动细胞。然后以10 μL/min的速度将rhPARP1 （100 μg/mL, 10 mM MES pH 6.5）注射到流式细胞上60秒。以10 μL/min注射1M乙醇胺7 min阻断剩余活性偶联位点。固定化缓冲液含有10 mM Hepes pH 7.4, 150 mM NaCl， 0.05%表面活性剂P20, 5 mM MgCl2和0.5 mM TCEP（三（2-羧乙基）膦）。固定水平为~7600 RU。为了测量结合动力学，在芯片表面注射浓度增加的PARP抑制剂（12.5、25、50、100、200 nM），每次注射60秒。最后一次注射后，在运行缓冲液（固定缓冲液+ 1% DMSO）中进行3600秒的解离期。流速为50 μL/min。根据参考流的信号对传感器图进行校正后，使用Biacore T200评估软件ver.1.0计算动力学。

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细胞内PAR形成试验[1]
细胞PAR合成试验评估了测试化合物抑制PAR聚合的能力。在96孔微滴板中生长的LoVo人结直肠肿瘤细胞在增加PARP抑制剂浓度的条件下预处理30分钟，然后加入终浓度为50 mM的H2O2。在室温下处理5分钟后，细胞在- 20°C下用预冷甲醇/丙酮（7:3）固定10分钟。固定细胞用抗par单克隆抗体孵育60 min，然后用FITC偶联山羊抗小鼠IgG（稀释1:100）和1 μg/mL DAPI孵育60 min，用DAPI信号归一化FITC信号，用GraphPad Prism计算EC50值。

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使用标准的PARP检测试剂盒评估化合物对PARP1酶的抑制活性。反应体系通常包含PARP1酶、激活的DNA、适当缓冲液中的标记与非标记NAD+混合物。通过加入NAD+启动反应，在室温下短暂孵育，然后用三氯乙酸（TCA）终止。通过测量放射性信号的掺入来确定酶活性。根据抑制曲线计算IC50值。对于Ki的测定，在类似的条件下于专用板中进行实验，并根据测定的NAD+ Km值，使用Cheng-Prusoff方程计算Ki。[1]
使用表面等离子共振（SPR）技术测定Talazoparib (BMN 673) 与重组人PARP1催化结构域的结合动力学。将PARP1蛋白固定于传感器芯片上。将浓度递增的抑制剂溶液注入流过芯片表面，实时监测结合和解离过程。通过分析传感图计算结合速率（kon）、解离速率（koff）和平衡解离常数（KD）。[1]

对十一种 SCLC 细胞系，BMN 673 具有很强的抑制作用（IC50=1.7 至 15 nmol/L），所有这些都在临床可行的范围内。此外，DNA 修复蛋白的表达与 PI3K 通路的活性以及对 BMN673 的敏感性之间存在相关性。

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共焦显微镜[1]
细胞接种于6孔板盖盖上，24小时后用不同浓度的奥拉帕尼或Talazoparib (BMN 673; MDV3800) 处理24小时后，将细胞用10%福尔马林（3.7% PFA）固定1小时。用0.2% Triton X-100在PBS中渗透20分钟，用50 μL DNase I（在PBS中稀释1/10）在37℃下处理1小时，然后用IFF （PBS + 1% BSA和2% FBS，过滤灭菌）阻断1小时。盖片与兔抗γ - h2ax原代和小鼠抗rad51原代（均为1:1000,50μL IFF）在4°C下孵育过夜。次日，细胞与抗小鼠Alexafluor 546和抗兔Alexafluor 488（均为1:1000,50μL IFF）共孵育1小时。细胞在含DAPI 1:10.000的PBS中洗涤10分钟，用vectasshield和指甲油贴在玻璃板上。使用徕卡共聚焦显微镜对每个盖盖至少拍摄四张照片，随后对细胞进行计数。每次覆盖至少评估100个细胞，如果每个细胞核有超过5个病灶，则为γ - h2ax阳性。绘制阳性细胞的百分比。

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通过测量细胞内PAR形成来评估细胞PARP抑制。将生长在微孔板中的LoVo细胞用PARP抑制剂预处理，然后暴露于过氧化氢以诱导DNA损伤和PAR合成。固定、透化细胞，用抗PAR抗体染色，再用荧光二抗染色。将荧光信号与核染色（DAPI）信号标准化，用于确定产生50%抑制所需的浓度（EC50）。[1]
对于siRNA筛选，将CAL51细胞与靶向960个基因的siRNA文库进行反向转染。48小时后，用各PARP抑制剂在其相应的SF80浓度或溶剂对照处理细胞。5天后，使用基于ATP发光的检测法评估细胞活力。计算药物效应（DE）Z分数，以鉴定使细胞对药物敏感化的siRNA。[1]
使用长期（10-12天）细胞生长抑制实验在96孔板中评估单药细胞毒性。用浓度递增的PARP抑制剂处理细胞，定期更换培养基和化合物。使用基于ATP发光的检测法测定细胞存活率，并计算IC50/GI50值。[1]
进行克隆形成实验以评估长期的细胞生殖性死亡。将细胞以低密度接种于多孔板中，用PARP抑制剂处理14天（定期更换培养基），然后固定并染色。计数克隆数，并计算相对于溶剂对照组的存活分数。[1]
通过将细胞与固定浓度的细胞毒剂（如替莫唑胺）和浓度递增的PARP抑制剂共同处理5天来进行化学增敏实验。测定细胞存活率，并确定联合用药的GI50值。[1]
通过γH2AX焦点的免疫荧光染色评估DNA损伤反应。将生长在盖玻片上的细胞用抑制剂处理、固定、透化，并用抗γH2AX抗体和荧光二抗染色。复染细胞核。使用共聚焦显微镜定量每个细胞核中具有超过5个γH2AX焦点的细胞百分比。[1]

0.33 和 0.1 mg/kg；灌胃给药，每日两次，连续28天。裸鼠携带已建立的皮下MX-1肿瘤异种移植瘤。\n异种移植实验[1]
\n所有体内异种移植研究均使用雌性无胸腺nu/nu小鼠（8-10周龄）。小鼠在实验操作前隔离至少1周。将指数生长期细胞（LNcap、MDA-MB-468）或体内传代肿瘤碎片（MX-1）皮下植入裸鼠右侧腹部。当肿瘤平均体积达到约150 mm³时，将小鼠随机分为不同的治疗组（每组6-8只小鼠）。每日观察小鼠，每周两次用游标卡尺测量肿瘤，并使用公式[长度/2] × [宽度2]计算肿瘤体积。绘制各组肿瘤体积中位数（mm³）随时间变化的曲线图以监测肿瘤生长。在单药治疗研究中，分别采用灌胃法（po）每日一次给予奥拉帕尼（100 mg/kg）、他拉唑帕尼（BMN 673；MDV3800）（剂量根据所示而定）或赋形剂（10% DMAc、6% Solutol 和 84% PBS），或每日两次给予他拉唑帕尼（BMN 673；MDV3800）（0.165 mg/kg），连续给药 28 天。在最后一次给药后，继续对小鼠进行 10 天的持续监测。在顺铂联合研究中，从第 1 天开始，每天一次口服给予 Talazoparib (BMN 673; MDV3800)、olaparib 或赋形剂，持续 8 天。在第 3 天，于 PARP 抑制剂给药后 30 分钟，以 6 mg/kg 的剂量腹腔注射（ip）顺铂或其赋形剂（生理盐水）。在MX-1模型中，采用类似的方法进行与卡铂联合治疗，其中Talazoparib (BMN 673; MDV3800)每日口服一次，持续8天或5天，并在第3天Talazoparib (BMN 673; MDV3800)给药30分钟后，腹腔注射单剂量35 mg/kg的卡铂。[1]

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\n体内PAR检测[1]
\nMX-1肿瘤异种移植瘤的制备方法见“方法”部分。当肿瘤平均体积达到约150 mm3时，单次口服给予奥拉帕尼（100 mg/kg）、Talazoparib (BMN 673; MDV3800)（1 mg/kg）或载体。分别于给药后2、8和24小时收集肿瘤组织，并用液氮速冻。然后将肿瘤组织在冰上用PBS匀浆，并用含1% SDS的裂解缓冲液（25mM Tris pH 8.0、150mM NaCl、5mM EDTA、2mM EGTA、25mM NaF、2mM Na3VO4、1mM Pefabloc、1% Triton X-100和蛋白酶抑制剂混合物）提取。使用PARP体内PD Assay II试剂盒，通过ELISA法测定肿瘤裂解液中PAR的水平。

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\n使用8-10周龄的雌性无胸腺裸鼠（nu/nu）进行异种移植研究。将肿瘤细胞（例如 MX-1、MDA-MB-468、LNCaP）或肿瘤碎片皮下植入小鼠侧腹部。当肿瘤平均体积达到约 150 mm³ 时，将小鼠随机分组（每组 6-8 只小鼠）。[1]
\n在单药疗效研究中，Talazoparib (BMN 673) 通过灌胃法给药，每日一次 (QD) 或每日两次 (BID)，剂量为特定剂量（例如 0.1、0.165、0.33 mg/kg），连续给药 28 天。所用溶剂为 10% DMAc、6% Solutol 和 84% PBS。Olaparib 作为对照药物，每日一次口服给药，剂量为 100 mg/kg。定期使用游标卡尺测量肿瘤体积。 [1]
\n在与铂类药物联合用药的研究中，小鼠每日一次口服Talazoparib (BMN 673)或赋形剂，持续5或8天。在第3天（顺铂组）或第1天（卡铂组），于PARP抑制剂给药后约30分钟，腹腔注射顺铂（6 mg/kg）或卡铂（35 mg/kg）。[1]
\n在体内进行PARP抑制的药效学评估时，荷瘤小鼠单次口服Talazoparib (BMN 673)（1 mg/kg）或奥拉帕尼（100 mg/kg）。分别于给药后2、8和24小时收集肿瘤组织，速冻、匀浆并裂解。采用PAR特异性ELISA法定量分析肿瘤裂解液中的PAR水平。[1]

吸收、分布和排泄
每日一次口服1 mg他拉唑帕尼后，他拉唑帕尼稳态时的平均[变异系数(CV%)] AUC和最大血浆浓度(Cmax)分别为208 (37%) ng·hr/mL和16.4 (32%) ng/mL。平均(CV%)稳态谷浓度(Ctrough)为3.53 (61%) ng/mL。治疗2至3周内达到稳态。达峰时间(Tmax)为1至2小时。高脂肪、高热量食物使平均Cmax增加46%，中位Tmax从1小时增加到4小时，但不影响AUC。
主要排泄途径为肾脏排泄。约 68.7% 的总给药放射性标记的他拉唑帕尼剂量从尿液中回收，其中 54.6% 为原形药物。约 19.7% 的药物从粪便中回收，其中 13.6% 为原形药物。
他拉唑帕尼的平均表观分布容积为 420 L。
平均表观口服清除率为 6.45 L/h。个体间变异性为 31%。

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代谢/代谢物
他拉唑帕尼的肝脏代谢极少。代谢途径包括单氧化、脱氢、单脱氟他拉唑帕尼的半胱氨酸结合以及葡萄糖醛酸结合。

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生物半衰期
癌症患者的平均终末血浆半衰期（±标准差）为 90 (±58) 小时。

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在大鼠、犬和人肝微粒体中进行的体外代谢研究表明，他拉唑帕尼 (BMN 673)具有优异的代谢稳定性，在 1 µM 浓度下孵育 2 小时后，仍有超过 90% 的母体化合物残留。[1]
在大鼠药代动力学研究中，口服 0.5% 羧甲基纤维素制剂的他拉唑帕尼 (BMN 673)，其绝对口服生物利用度超过 40%。 [1]药代动力学特性预测其在人体内的半衰期足以支持每日一次给药。[1]体外研究表明，浓度高达 10 µM 时，Talazoparib (BMN 673) 不会抑制主要的人类肝细胞色素 P450 酶（CYP1A2、2C9、2C19、2D6 和 3A4）。[1]

肝毒性
在接受他拉唑帕尼治疗期间，血清转氨酶水平升高较为常见，发生率达33%，但仅有1%的患者转氨酶水平超过正常值上限的5倍。这些升高通常是短暂的，且不伴有症状或黄疸。此外，对照组和比较组也报告了类似的转氨酶升高率。他拉唑帕尼的临床应用有限，但尚未发现与伴有症状或黄疸的急性肝损伤病例相关。由于他拉唑帕尼和其他PARP抑制剂的临床应用经验有限，其引起肝损伤的可能性尚不明确。
可能性评分：E（未经证实，但怀疑是临床上明显的肝损伤的原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于他拉唑帕尼在哺乳期临床应用的信息。由于他拉唑帕尼与血浆蛋白的结合率为 74%，因此其在乳汁中的含量可能很低。生产商建议在他拉唑帕尼治疗期间以及末次给药后一个月内停止母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
体外实验表明，他拉唑帕尼的蛋白结合率为 74%，且与他拉唑帕尼的浓度无关。

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体外对人醚-a-go-go 相关基因 (hERG) 钾通道的评估显示，浓度高达 100 µM 的他拉唑帕尼 (BMN 673) 对其没有显著抑制作用，提示其引起临床心脏 QTc 间期延长的风险较低。 [1]
在体内，小鼠单药口服Talazoparib (BMN 673)，剂量最高达0.33 mg/kg/天，持续28天，总体耐受性良好，未观察到动物死亡或显著的体重下降。[1]
Talazoparib (BMN 673)与顺铂联合用药导致小鼠出现中度、剂量依赖性的体重下降（1 mg/kg BMN 673 + 顺铂时平均体重下降最大为11%），最高联合用药剂量组出现1例动物死亡。单独使用顺铂治疗的动物平均体重下降最大为3%。[1]
在测试条件下，Talazoparib (BMN 673)与卡铂联合用药未引起显著的体重下降或动物死亡。[1]

[1]. Clin Cancer Res . 2013 Sep 15;19(18):5003-15.

[2]. Clin Cancer Res.2014Apr 15;20(8):2237.

他拉唑帕尼是一种口服小分子DNA修复酶聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，用于治疗部分乳腺癌病例。他拉唑帕尼治疗期间血清转氨酶升高发生率中等，并被怀疑会导致罕见的临床表现明显的急性肝损伤。
他拉唑帕尼是哺乳动物聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）的抑制剂，PARP是负责调节DNA转录和DNA修复等重要细胞功能的酶。由辉瑞公司研发的他拉唑帕尼于2018年10月首次获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，并于2019年6月获得欧洲药品管理局（EMA）批准。2020年9月，他拉唑帕尼获得加拿大卫生部批准。目前，他拉唑帕尼用于治疗BRCA突变型乳腺癌和HRR突变型前列腺癌。他拉唑帕尼是一种聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂。他拉唑帕尼的作用机制是作为聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂。他拉唑帕尼是一种口服小分子DNA修复酶聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂，PARP是一种用于治疗特定类型乳腺癌的抗肿瘤药物。他拉唑帕尼治疗期间血清转氨酶升高发生率中等，并可能引起罕见的临床表现明显的急性肝损伤。他拉唑帕尼是一种口服生物利用度高的核酶聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。他拉唑帕尼选择性地与PARP结合，阻止PARP介导的碱基切除修复途径修复单链DNA断裂。这会加剧DNA链断裂的积累，促进基因组不稳定，最终导致细胞凋亡。 PARP 催化核蛋白的翻译后 ADP 核糖基化，这些核蛋白发出信号并募集其他蛋白来修复受损的 DNA，并被单链 DNA 断裂激活。
另见：他拉唑帕尼甲苯磺酸盐（活性成分）。

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药物适应症
他拉唑帕尼适用于治疗携带致病性或疑似致病性种系 BRCA 突变 (gBRCAm) 且 HER2 阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。该适应症已获得美国 FDA、EMA 和加拿大卫生部的批准。在美国，他拉唑帕尼（talazoparib）还与恩扎卢胺（enzalutamide）联合用于治疗携带HRR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。
他拉唑帕尼单药治疗携带生殖系BRCA1/2突变且HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。除非患者不适合接受蒽环类药物和/或紫杉烷类药物治疗，否则患者应在（新）辅助、局部晚期或转移性治疗阶段接受过这些药物治疗。激素受体（HR）阳性乳腺癌患者应已接受过内分泌治疗，或被认为不适合接受内分泌治疗。
尤文氏肉瘤的治疗
乳腺恶性肿瘤的治疗，前列腺恶性肿瘤的治疗

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作用机制
聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）是参与DNA转录和DNA修复等重要细胞功能的多功能酶。PARP通过碱基切除修复（BER）途径识别并修复DNA单链断裂（SSB）。DNA双链断裂（DSB）通过BRCA1和BRCA2编码的肿瘤抑制蛋白介导的同源重组进行修复。他拉唑帕尼是聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）的强效抑制剂，包括PARP1和PARP2。体外实验表明，他拉唑帕尼与PARP-1和PARP-2亚型的亲和力相似。他拉唑帕尼抑制碱基切除修复（BER）通路，导致未修复的单链断裂（SSB）积累，进而形成双链断裂（DSB），而DSB是最具毒性的DNA损伤形式。虽然BRCA依赖的同源重组（HR）可以修复正常细胞中的DSB，但这种修复通路在携带BRCA1/2突变的细胞（例如某些肿瘤细胞）中存在缺陷。抑制携带BRCA突变的癌细胞中的PARP会导致基因组不稳定和细胞凋亡。这种最终结果也被称为合成致死性，指的是两种缺陷——PARP活性抑制和HR介导的DSB修复丧失——单独存在时无害，但组合起来却会导致有害后果。通过抑制 PARP，他拉唑帕尼可增加 PARP-DNA 复合物的形成，从而导致 DNA 损伤、细胞增殖减少和细胞凋亡。

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他拉唑帕尼 (BMN 673) 是一种通过药物化学优化发现的新型 PARP1/2 抑制剂。其结构为 (8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮。 [1]
PARP抑制剂（如Talazoparib (BMN 673)）的抗肿瘤活性基于合成致死性概念，选择性地杀死DNA修复通路（特别是同源重组）存在缺陷的癌细胞（例如，由于BRCA1/2突变）。[1]
在本文发表时，Talazoparib (BMN 673)正处于早期临床开发阶段，正在进行I期临床试验，评估其在晚期实体瘤或血液系统恶性肿瘤伴DNA修复缺陷患者中的安全性、药代动力学、药效学和初步疗效。[1]
Talazoparib (BMN 673)良好的代谢稳定性、口服生物利用度和效力特征表明，它有望成为PARP抑制剂类药物的新成员。[1]

C19H14F2N6O

380.35

380.12

C, 60.00; H, 3.71; F, 9.99; N, 22.10; O, 4.21

1207456-00-5

1207456-00-5; 1207456-01-6; 1207454-56-5 (racemic); 1373431-65-2

135742498

White to off-white solid powder

1.898

91.98

2

7

2

28

654

2

CN1C(=NC=N1)[C@H]2[C@@H](NC3=CC(=CC4=C3C2=NNC4=O)F)C5=CC=C(C=C5)F

HWGQMRYQVZSGDQ-HOTGVXAUSA-N

InChI=1S/C19H14F2N6O/c1-27-18(22-8-23-27)15-16(9-2-4-10(20)5-3-9)24-13-7-11(21)6-12-14(13)17(15)25-26-19(12)28/h2-8,15-16,24H,1H3,(H,26,28)/t15-,16-/m0/s1

(11R,12S)-7-fluoro-11-(4-fluorophenyl)-12-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)-2,3,10-triazatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-1,5(13),6,8-tetraen-4-one

Talazoparib (8R,9S); (8R,9S)-LT-673; BMN 673 racemic; BMN673; BMN-673; LT673; LT 673; LT-673; MDV-3800; MDV 3800; MDV3800; trade name: Talzenna

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。