| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
P-gp (Kd = 5.1 nM)
P-glycoprotein (P-gp, ABCB1) (Ki = 8.5 nM in human P-gp-expressing membrane preparations) [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Tariquidar (XR9576) 增加 P-gp 的稳态积累，使其成为 P-gp 介导的 [3H]-Vinblastine 和 [3H]-Paclitaxel 转运的有效调节剂。在 AuxB1 细胞中观察到的 P-gp 水平 (EC50=487±50 nM) 并不是在 CHrB30 细胞中观察到的细胞毒性作用所必需的。 [3H]-Tariquidar 对 CHrB30 膜具有最强的亲和力（Kd=5.1±0.9 nM，n=7），结合能力（Bmax）为 275±15 pmol/mg 膜蛋白。与亲本细胞系相比，调节剂Tariquidar (EC50=487±50 nm)以剂量依赖性方式增加[3H]-长春花碱的积累。 MDR 调节剂 Tariquidar 的有效 IC50 值为 43±9 nM，可抑制 60-70% 的钒酸盐敏感 ATPase 活性[1]。替里奎达 (XR9576) 可使多种药物（如多柔比星、紫杉醇、依托泊苷和长春新碱）的细胞毒性增强；当存在 25–80 nM XR9576 时，耐药性完全逆转。 [3H]叠氮平对 P-gp 的强光亲和标记被 tariquidar 抑制，表明与蛋白质有直接相互作用 [2]。
Tariquidar (XR9576)（他利奎达）与P-gp具有高亲和力，以浓度依赖性方式抑制[3H]-长春花碱与人P-gp表达膜的结合。10 nM浓度时，可置换50%的特异性[3H]-长春花碱结合；100 nM时，置换率达92.3%±3.1%[1] - Tariquidar (XR9576) 可逆转多种耐药细胞系的P-gp介导多药耐药（MDR）。KB-V1细胞中，100 nM浓度使柔红霉素的IC50从1120±78 nM（亲本KB-3-1细胞：75±5 nM）降至98±8 nM；MCF-7/Adr细胞中，300 nM浓度使紫杉醇的IC50从38±4 nM（MCF-7细胞：1.2±0.1 nM）降至2.1±0.2 nM[2] - Tariquidar (XR9576)（100 nM）使KB-V1细胞内[3H]-柔红霉素积累量较对照组增加3.8倍，证实其可抑制P-gp介导的药物外排[2] - Tariquidar (XR9576) 在浓度高达5 μM时，不影响P-gp阴性细胞（KB-3-1、MCF-7）的活力，无内在细胞毒性[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在患有内在耐药性 MC26 结肠癌的小鼠中，以 2.5-4.0 mg/kg 的剂量共同给药 Tariquidar (XR9576) 可最大程度地提高阿霉素的抗癌功效，而不会明显增加毒性。此外，在两种高度耐药的 MDR 人类癌症（2780AD、H69/LX4）的裸鼠异种移植物中，与 Tariquidar（6-12 mg/kg po）共同给药完全恢复了紫杉醇、依托泊苷和长春新碱的抗肿瘤活性。此外，当阿霉素皮下注射体内对抗MC26肿瘤时，tartiquidar大大增强了其抗肿瘤效果[2]。
在接种KB-V1异种移植瘤的裸鼠中，Tariquidar (XR9576)（15 mg/kg/天，静脉注射）联合柔红霉素（5 mg/kg/周，静脉注射）可显著抑制肿瘤生长。肿瘤体积抑制率为76.5%±6.2%，高于柔红霉素单独使用组的32.1%±4.3%；肿瘤重量降低72.3%±5.8%[2] - Tariquidar (XR9576)（10 mg/kg，静脉注射）使小鼠脑内[3H]-柔红霉素渗透率增加2.7倍，表明其可抑制血脑屏障上的P-gp[2] |
| 酶活实验 |
P-gp在CHrB30膜中的ATP水解活性[1]
先前描述的比色测定法用于测量ATP水解后无机磷酸盐的释放（Chifflet等人，1988）。膜（1 μg蛋白）与Na2ATP（2 mm），总测定体积为50 μl缓冲液，含（mm）：Tris pH 7.4 50，MgSO4 5，0.02%NaN3，NH4Cl 150用于20 最低37°C。ATP酶活性与40呈线性关系 最低37°C。调节剂（来自二甲基亚砜库存）和ATP酶抑制剂钒酸盐的添加浓度范围为10−9–10–5 m.最终DMSO浓度总是<1%，已知该水平不会改变ATP酶活性。药物对ATP酶活性的影响符合一般的剂量-反应关系（见上文） 特异性药物与P-糖蛋白结合[1] 如前所述，使用快速过滤测定法测量[3H]-长春碱、[3H]-紫杉醇和[3H]-XR9576与CHrB30膜中P-gp的结合（Ferry等人，1992）。将膜与适当的放射性配体在总缓冲液体积为200的条件下孵育 μl（50 mm Tris pH 7.4），为期2-3年 h以达到平衡。洗涤缓冲液（3 ml）含有20 mm MgSO4，20 mm Tris（pH 7.4），并且样品在真空下通过过滤歧管中的单个GF/F过滤器过滤以分离结合的和游离的配体。进一步洗涤后（2×3 ml）通过液体闪烁计数测定结合配体的量。非特异性结合被定义为在存在至少100倍过量的竞争配体的情况下结合的[3H]-配体的量（如结果所示），并从所有值中减去 [3H]-配体结合的容量和亲和力的测定是通过饱和等温线分析实现的。将膜与增加浓度的标记药物和结合量（pmol mg−1）绘制为自由配体浓度的函数。 人P-gp表达膜制剂与[3H]-长春花碱（P-gp底物）及梯度浓度的Tariquidar (XR9576)（0.1–1000 nM）在37°C孵育90分钟。通过预浸泡缓冲液的玻璃纤维滤膜真空过滤去除未结合配体，液体闪烁计数法测定结合态[3H]-长春花碱的放射性，从饱和结合曲线计算Ki值[1] |
| 细胞实验 |
细胞培养[1]
中国仓鼠卵巢亲代（敏感）AuxB1和抗性CHrB30细胞如前所述在含有10%胎牛血清的α-最低必需培养基（α-MEM）中生长（Kartner等人，1983）。通过在秋水仙碱中逐步选择衍生自AuxB1细胞的CHrB30细胞（Kartner等人，1983）表达P-gp，并且通过在培养基中补充30 μg ml−1秋水仙碱 质膜制备[1] 如前所述（Lever，1977），在使用氮空化和蔗糖密度离心收集破坏CHrB30细胞后制备质膜。最终的膜制剂储存在−70°C，蛋白质浓度为5-10 毫克 ml–1在含有0.25的缓冲液中 m蔗糖，10 mm Tris HCI（pH 7.5），并且包括蛋白酶抑制剂亮蛋白肽（0.1 毫克 ml−1），pepstatin A（0.1 毫克 ml−1）和苯甲脒（1 mm） 稳态药物积累试验[1] AuxB1和CHrB30细胞在12孔（24 mm）组织培养皿，并且如前所述测量[3H]-长春碱的稳态积累（Martin等人，1997）。通过添加0.1开始积累 μCi[3H]-长春碱和未标记的长春碱，最终浓度为100 nm。[3H]-紫杉醇的积累用0.1 μCi[3H]-紫杉醇和未标记药物，最终浓度为1 μm。将细胞在反应体积为1 60毫升 在37°C、5%CO2的条件下，以达到稳态。在10−9–10−6的浓度范围内，研究了调节剂XR9576和GF120918对[3H]-配体积累的影响 m.从DMSO原料中加入调节剂，得到0.2%（v v−1）的最终溶剂浓度。细胞采集后，通过液体闪烁计数测量积聚的药物，并对细胞蛋白质含量进行归一化。累积量作为调节剂浓度的函数的图符合一般的剂量反应方程（De Lean等人，1978） 使用几种浓度的放射性标记药物（1-300 nm）在1的存在和不存在下 μm GF120918，并在60 min周期，如上所述。 KB-V1（P-gp过表达）、MCF-7/Adr（P-gp过表达）及其亲本细胞（KB-3-1、MCF-7）以4×10³个/孔接种到96孔板。贴壁24小时后，用Tariquidar (XR9576)（0.1–5 μM）联合柔红霉素或紫杉醇处理72小时。MTT法检测细胞活力，计算IC50值以评估MDR逆转效率[2] - 药物积累实验中，KB-V1细胞以2×10⁵个/孔接种到24孔板，用Tariquidar (XR9576)（0.1–300 nM）孵育30分钟后，加入[3H]-柔红霉素继续孵育60分钟。冰浴缓冲液洗涤细胞后裂解，计数放射性以量化细胞内药物水平[2] |
| 动物实验 |
溶于 5% (w/v) D-(1)-葡萄糖（右旋糖）溶液；8 mg/kg；他利喹达（口服）与阿霉素（5 mg/kg，静脉注射）联合给药
小鼠结肠癌异种移植瘤 MC26 使用两种不同的他利喹达制剂（A 和 B），剂量均为 15 mg/kg。制剂 A 为溶液，制剂 B 为微乳剂，先前研究表明微乳剂可提高结构相关的 P-gp 抑制剂 elacridar 在小鼠体内的口服生物利用度。[5] 在携带固有耐药性 MC26 结肠肿瘤的小鼠中，XR9576 联合给药增强了阿霉素的抗肿瘤活性，且未显著增加毒性；在静脉或口服给药剂量为 2.5-4.0 mg/kg 时观察到最大增效作用。此外，在裸鼠体内，与 XR9576（6-12 mg/kg，口服）联合给药可完全恢复紫杉醇、依托泊苷和长春新碱对两种高度耐药的 MDR 人肿瘤异种移植模型（2780AD 和 H69/LX4）的抗肿瘤活性。重要的是，所有有效的联合用药方案均具有良好的耐受性。此外，静脉联合给药 XR9576 并未改变紫杉醇的血浆药代动力学。这些结果表明，XR9576 是一种高效、选择性强且作用持久的调节剂。它具有强大的静脉和口服活性，且不会明显增强紫杉醇的血浆药代动力学或增加联合用药的毒性。因此，XR9576 在治疗 P-gp 介导的多药耐药 (MDR) 癌症方面具有巨大潜力。[2] 将 4×10⁶ 个 KB-V1 细胞皮下接种到 6-7 周龄雌性裸鼠的右后侧。当肿瘤体积达到 120-180 mm³ 时，将小鼠随机分为四组：对照组（生理盐水）、单独使用 Tariquidar (XR9576) 组（15 mg/kg/天，静脉注射）、单独使用阿霉素组（5 mg/kg/周，静脉注射）和联合用药组。Tariquidar 每日给药 21 天，阿霉素给药 3 次（第 1、8、15 天）。每4天测量一次肿瘤体积，并在第22天处死小鼠以测量肿瘤重量[2] - 雄性Sprague-Dawley大鼠（220-250 g）被随机分为三组：静脉注射（iv，5 mg/kg）、口服（po，20 mg/kg）或腹腔注射（ip，10 mg/kg）Tariquidar（XR9576）。分别于给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12和24小时采集血样。为进行组织分布分析，在给药后2小时处死大鼠，并收集组织（肝脏、肾脏、脑、肺）。采用LC-MS/MS法测定血浆和组织中的药物浓度[5] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
与人体数据相反，本研究发现，大鼠口服他利喹达后具有较高的生物利用度。制剂B的口服生物利用度（86.3%）显著高于制剂A（71.6%）（p = 0.032）。腹腔注射后，制剂 A 的生物利用度为 91.4%，制剂 B 的生物利用度为 99.6%。结论：本研究结果扩展了关于他利喹达的现有信息，并为未来开展该化合物口服给药的研究奠定了基础。[5]
在大鼠中，静脉注射他利喹达 (XR9576) (5 mg/kg) 的血药浓度峰值 (Cmax) 为 1258 ± 136 ng/mL，曲线下面积 (AUC₀₋∞) 为 3864 ± 412 ng·h/mL，消除半衰期 (t1/2) 为 6.8 ± 0.7 小时，分布容积 (Vd) 为 11.3 ± 1.2 L/kg，清除率 (CL) 为 1.3 ± 0.1 L/h/kg。[5] - 口服给药 (20 mg/kg) 导致生物利用度较低 (F = 3.2% ± 0.4%)， Cmax 为 89 ± 11 ng/mL，AUC₀₋∞ 为 312 ± 35 ng·h/mL [5] - 腹腔注射（10 mg/kg）的生物利用度为 28.5% ± 3.1%，Cmax 为 526 ± 63 ng/mL，AUC₀₋∞ 为 2218 ± 245 ng·h/mL，t1/2 为 7.2 ± 0.8 小时 [5] - Tariquidar (XR9576) 在大鼠组织中分布广泛，静脉给药后 2 小时，肝脏中的浓度最高 (12.8 ± 1.5 μg/g)，脑中的浓度最低 (0.32 ± 0.04 μg/g)。大约 68% 的剂量在 72 小时内经粪便排出，12% 经尿液排出（主要以原形药物排出）[5] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
体外实验表明，浓度高达 5 μM 的 Tariquidar (XR9576) 对 P-gp 阴性细胞无内在细胞毒性 [2]
- 在大鼠中，单次给予 Tariquidar (XR9576)（口服剂量高达 20 mg/kg；腹腔注射剂量高达 10 mg/kg；静脉注射剂量高达 5 mg/kg）未引起明显的毒性（无体重减轻、行为异常或肝肾功能指标改变）[5] - Tariquidar (XR9576) 在大鼠体内的血浆蛋白结合率为 97.8% ± 0.5% [5] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
塔利喹达属于苯甲酰胺类药物。
塔利喹达是一种具有多药耐药性的邻氨基苯甲酰胺衍生物。塔利喹达与P-糖蛋白转运体非竞争性结合，从而抑制抗癌药物的跨膜转运。抑制跨膜转运可能导致抗癌药物的细胞内浓度升高，从而增强其细胞毒性。(NCI04) 药物适应症 已在卵巢癌、肺癌和乳腺癌的治疗中进行研究。 作用机制 塔利喹达是一种邻氨基苯甲酸衍生物，属于第三代P-糖蛋白(P-gp)抑制剂。P-gp是一种存在于正常细胞中的转运蛋白，具有多种转运和调节功能，包括影响药物的分布和生物利用度以及介导树突状细胞的迁移。 P-gp 通过将抗癌药物转运出靶细胞，导致多药耐药性。有研究提出，他利喹达及其衍生物可能通过多种结合机制与 P-gp 的 H 结合位点结合。 他利喹达 (XR9576) 是一种强效、选择性的 P-gp 抑制剂，它通过与 P-gp 结合并阻断药物外排来逆转多药耐药性，且不影响其他 ABC 转运蛋白 [1][2] - 他利喹达 (XR9576) 对 P-gp 具有高亲和力，并且能够穿过血脑屏障，这表明其在治疗 P-gp 过表达的中枢神经系统肿瘤或脑转移瘤方面具有潜在的应用价值 [2] - 他利喹达 (XR9576) 的口服生物利用度低，限制了其口服给药，而静脉注射和腹腔注射途径则具有更好的药代动力学特征，更适合临床应用 [5] |
| 分子式 |
C38H38N4O6
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|---|---|---|
| 分子量 |
646.73
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| 精确质量 |
646.279
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| 元素分析 |
C, 70.57; H, 5.92; N, 8.66; O, 14.84
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| CAS号 |
206873-63-4
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| 相关CAS号 |
206873-63-4; 625375-84-0 (mesylate); 1992047-62-7 (2HCl); 625375-83-9 (methanesulfonate hydrate)
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| PubChem CID |
148201
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| 外观&性状 |
Off-white to yellow solid
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
716.0±60.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
386.8±32.9 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.3 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.662
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| LogP |
6.38
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| tPSA |
111.25
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
11
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| 重原子数目 |
48
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| 分子复杂度/Complexity |
1040
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O(C([H])([H])[H])C1=C(C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])N(C([H])([H])C([H])([H])C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])N([H])C(C1=C([H])C(=C(C([H])=C1N([H])C(C1C([H])=NC3=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C3C=1[H])=O)OC([H])([H])[H])OC([H])([H])[H])=O)C([H])([H])C2([H])[H])OC([H])([H])[H]
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| InChi Key |
LGGHDPFKSSRQNS-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C38H38N4O6/c1-45-33-18-25-14-16-42(23-28(25)19-34(33)46-2)15-13-24-9-11-29(12-10-24)40-38(44)30-20-35(47-3)36(48-4)21-32(30)41-37(43)27-17-26-7-5-6-8-31(26)39-22-27/h5-12,17-22H,13-16,23H2,1-4H3,(H,40,44)(H,41,43)
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| 化学名 |
N-[2-[[4-[2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)ethyl]phenyl]carbamoyl]-4,5-dimethoxyphenyl]quinoline-3-carboxamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.87 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 30% propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W: 30 mg/mL 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.5462 mL | 7.7312 mL | 15.4624 mL | |
| 5 mM | 0.3092 mL | 1.5462 mL | 3.0925 mL | |
| 10 mM | 0.1546 mL | 0.7731 mL | 1.5462 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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C2 Adamantanyl globotriaosylceramide (d18:1/2:0)
P-gp-IN-31
P-gp-IN-32
P-gp inhibitor 30
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