Teniposide (VM-26)   中文名称: 替尼泊苷

Topoisomerase II
DNA topoisomerase II [2][3]
MDM2 (indirect target, sensitized by miR-181b) [3]

Teniposide 是一种拓扑异构酶 II 抑制剂。 Teniposide (VM-26, 0.15–45 mg/L) 的 IC50 为 0.35 mg/L，并以剂量依赖性方式抑制 Tca8113 细胞增殖。当暴露于 5 mg/L 的替尼泊苷时，Tca8113 细胞会发生凋亡。 Tca8113 细胞中的细胞被替尼泊苷 (5.0 mg/L) 阻滞在 G2/M 期[2]。当细胞具有高水平的 miR-181b 时，替尼泊苷对源自患者的原代培养神经胶质瘤细胞具有活性，其 IC50 为 1.3±0.34 μg/mL。与对照细胞相比，替尼泊苷处理的细胞表现出活力降低，并且当MDM2被抑制时，IC50从5.86±0.36μg/mL下降至2.90±0.35μg/mL。通过 MDM2 的介导，替尼泊苷还降低表达高水平 miR-181b 的神经胶质瘤细胞的活力[3]。

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在口腔鳞状细胞癌（OSCC）细胞中，替尼泊苷（VM-26）以浓度依赖方式发挥抗增殖活性，浓度≥10 μM时细胞活力显著降低。它触发凋亡，表现为caspase-3激活、PARP切割和DNA片段化。该药物还在部分OSCC细胞系中诱导G2/M期细胞周期阻滞，在另一些细胞系中诱导S期阻滞[2]
- 在胶质瘤细胞中，替尼泊苷（VM-26）具有抗肿瘤活性，且miR-181b过表达可增强其疗效。miR-181b靶向MDM2，下调其表达并促进p53蓄积，协同增强替尼泊苷诱导的细胞死亡[3]
- 替尼泊苷（VM-26）可捕获DNA拓扑异构酶II，稳定酶-DNA切割复合物并阻止DNA链连接，导致DNA双链断裂，进而引发细胞周期阻滞或凋亡[2][3]

替尼泊苷（0.5 mg/kg，腹腔注射）可显着提高微核嗜多染红细胞 (MNPCE) 的频率，这一发现由于显着抑制骨髓而与骨髓毒性直接相关。替尼泊苷（24 mg/kg，腹腔注射）可显着降低 BrdU 标记精子的频率。此外，替尼泊苷（12、24 mg/kg，腹腔注射）可显着诱导雄性小鼠生殖细胞中的二体精子[1]。

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在雄性小鼠中，腹腔注射替尼泊苷（VM-26）对体细胞（骨髓细胞）和生殖细胞（精原细胞）均产生非整倍体效应。它以剂量依赖方式引起数目染色体异常，包括非整倍体和多倍体。治疗组的染色体畸变频率显著高于对照组[1]

DNA拓扑异构酶II活性检测：将纯化的DNA拓扑异构酶II与超螺旋质粒DNA在反应缓冲液中于37°C孵育。加入系列浓度（1-20 μM）的替尼泊苷（VM-26），混合物孵育45分钟。加入SDS和蛋白酶K终止反应，随后在55°C孵育1小时。通过1%琼脂糖凝胶电泳分离DNA产物，溴化乙锭染色。通过测量超螺旋DNA条带强度，定量拓扑异构酶II介导的DNA松弛抑制效果，证实该药物可稳定酶-DNA切割复合物[2][3]

OSCC细胞抗增殖、凋亡及细胞周期检测：将OSCC细胞以4×10³个细胞/孔接种到96孔板中，用1、5、10、20 μM的替尼泊苷（VM-26）处理24、48、72小时。采用比色法检测细胞活力。凋亡检测时，用10和20 μM药物处理细胞48小时后，用膜联蛋白V-FITC/PI染色并通过流式细胞术分析；通过蛋白质印迹法检测caspase-3和PARP的表达。采用碘化丙啶染色和流式细胞术评估细胞周期分布[2]
- 胶质瘤细胞增敏检测：将胶质瘤细胞用miR-181b模拟物或阴性对照模拟物转染24小时，随后用5-15 μM的替尼泊苷（VM-26）处理48小时。采用四唑盐比色法检测细胞活力。通过蛋白质印迹法检测MDM2和p53蛋白水平，通过RT-PCR定量MDM2 mRNA表达[3]

非整倍体效应小鼠模型：将8-10周龄的雄性ICR小鼠随机分为对照组和治疗组（每组n=6）。将替尼泊苷（VM-26）溶于合适的溶剂中，分别以5、10、20 mg/kg的剂量腹腔注射给药。对照组小鼠注射等体积的溶剂。分别于单次给药后24小时和35天处死小鼠，取骨髓样本；取精原细胞样本。从骨髓细胞和精原细胞中制备染色体标本，并通过显微镜观察分析染色体数目异常[1]。

吸收、分布和排泄
4%至12%的剂量以原药形式经尿液排出。给药后72小时内，放射性物质经粪便排出，占给药剂量的0%至10%。
10.3 mL/min/m2
在11例接受替尼泊苷100-150 mg/m²剂量、于肿瘤切除术前1.5-3小时给药的患者中，在脑内肿瘤组织中检测到替尼泊苷，浓度为0.05-1.12 μg/g组织。在三名患者中，邻近正常脑组织中的药物浓度较低（< 0.9 μg/g 组织），其余患者则未检出（< 0.05 μg/g 组织）。
在一名患者体内检测到替尼泊苷，该患者在静脉注射累积剂量 576 mg 替尼泊苷三天后死亡。替尼泊苷在脾脏、前列腺、心脏、大肠、肝脏和胰腺中的浓度最高。
目前尚不清楚替尼泊苷是否会分泌到母乳中。
排泄途径：肾脏：4% 至 12% 的剂量以原形替尼泊苷排出。在一项针对成人的氚标记替尼泊苷的研究中，给药后 120 小时内，尿液中回收了 44% 的放射性标记物（母体化合物和代谢物）。粪便排泄：剂量的 0% 至 10%。
有关替尼泊苷（共 6 项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
在分离的人肝制剂中，细胞色素 P450 混合功能同工酶催化（侧链）E 环代谢为 O-去甲基化代谢物和儿茶酚代谢物。这种代谢随后主要归因于 CYP3A4 的活性，其次归因于 CYP3A5。也有报道称替尼泊苷的过氧化物酶介导的 O-去甲基化。
据报道，在服用替尼泊苷的儿童中，血清和尿液中的主要代谢物是羟基酸，由内酯环开环形成；也检测到了顺式异构体，这可能是储存过程中形成的降解产物。由葡萄糖苷部分丢失形成的苷元未被检测到（Evans等，1982）。在其他使用高剂量替尼泊苷的研究中，未在血浆或尿液中发现羟基酸，且这些样本经葡萄糖醛酸酶孵育后，替尼泊苷的浓度未发生变化，表明几乎没有或根本没有生成所提出的葡萄糖醛酸苷代谢物（Holthuis等，1987）。然而，在另一项研究中，24小时内，6%的替尼泊苷以原药形式经尿液排出，另有8%以一种未正式鉴定的苷元葡萄糖醛酸苷形式排出。
总的来说，替尼泊苷在体外哺乳动物细胞中的作用是在没有外源性代谢活化的情况下发生的。已鉴定出多种替尼泊苷代谢产物，但其致突变特性尚未研究。
替尼泊苷已知的代谢产物包括替尼泊苷儿茶酚。

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生物半衰期
5 小时
末端半衰期：5 小时。注：静脉输注后，血浆替尼泊苷浓度呈双指数下降。
其血浆清除呈多相模式。分布后，观察到 4 小时和 10 至 40 小时的半衰期。

药物相互作用
静脉注射环孢素（5 mg/kg 体重，2 小时后静脉注射，随后静脉注射 30 mg/kg 体重，48 小时后静脉注射）可使替尼泊苷的 AUC 增加 50%，这是由于其清除率降低所致。相反，同时使用苯妥英钠可使替尼泊苷的清除率从对照组患者的 13 mL/min/m² 增加至 32 mL/min/m²。

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遗传毒性：替尼泊苷 (VM-26) 在雄性小鼠中表现出剂量依赖性的非整倍体毒性，可诱导体细胞（骨髓）和生殖细胞（精原细胞）的染色体数目异常。最高剂量 (20 mg/kg) 导致非整倍体和多倍体发生率显著增加 [1]

[1]. Molecular cytogenetic evaluation of the aneugenic effects of teniposide in somatic and germinal cells of male mice. Mutagenesis. 2012 Jan;27(1):31-9.

[2]. Topoisomerase II trapping agent teniposide induces apoptosis and G2/M or S phase arrest of oral squamous cell carcinoma. World J Surg Oncol. 2006 Jul 6;4:41.

[3]. MiR-181b sensitizes glioma cells to teniposide by targeting MDM2. BMC Cancer. 2014 Aug 25;14:611.

根据州或联邦政府的标签要求，替尼泊苷可能引起发育毒性。
替尼泊苷是鬼臼毒素的半合成衍生物，具有抗肿瘤活性。替尼泊苷通过与拓扑异构酶II和DNA形成复合物来抑制DNA合成。该复合物诱导双链DNA断裂，并阻止拓扑异构酶II结合进行修复。DNA断裂的积累阻止细胞进入细胞周期的有丝分裂期，最终导致细胞死亡。替尼泊苷主要作用于细胞周期的G2期和S期。
替尼泊苷是一种拓扑异构酶抑制剂。替尼泊苷的作用机制是作为拓扑异构酶抑制剂。
替尼泊苷是鬼臼毒素的半合成衍生物，具有抗肿瘤活性。替尼泊苷与拓扑异构酶II和DNA形成三元复合物，导致剂量依赖性的DNA单链和双链断裂、DNA-蛋白质交联、抑制DNA链重连接以及细胞毒性。该药物作用于细胞周期的S期晚期或G1期早期。(NCI04)
替尼泊苷是鬼臼毒素的半合成衍生物，具有抗肿瘤活性。替尼泊苷通过与拓扑异构酶II和DNA形成复合物来抑制DNA合成。该复合物诱导双链DNA断裂，并阻止拓扑异构酶II结合进行修复。DNA断裂的积累阻止细胞进入细胞周期的有丝分裂期，最终导致细胞死亡。替尼泊苷主要作用于细胞周期的G2期和S期。

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药物适应症
替尼泊苷用于治疗难治性急性淋巴细胞白血病。

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作用机制
替尼泊苷的作用机制似乎与抑制II型拓扑异构酶活性有关，因为替尼泊苷不会嵌入DNA或与DNA强力结合。替尼泊苷与DNA拓扑异构酶II结合并抑制其活性。替尼泊苷的细胞毒性作用与细胞内产生的双链DNA断裂的相对数量有关，这反映了拓扑异构酶II-DNA中间体的稳定性。
它是DNA拓扑异构酶II的抑制剂：替尼泊苷是一种DNA拓扑异构酶II毒物，已被证明可以促进DNA断裂，尤其对-1位的C或T具有很强的亲和力。哺乳动物细胞中报道的大多数突变事件，包括点突变、染色体缺失和交换以及非整倍体，都可以用这种活性来解释。替尼泊苷不抑制细菌拓扑异构酶，因此可能不会通过与哺乳动物细胞相同的机制导致细菌细胞突变。与许多其他DNA拓扑异构酶II抑制剂不同，替尼泊苷不与DNA结合，无论是共价结合还是嵌入结合。相反，它似乎直接与DNA拓扑异构酶II相互作用。
……该药物似乎是通过损伤DNA从而抑制或改变DNA合成而产生细胞毒性作用。研究表明，替尼泊苷可诱导单链DNA断裂；该药物还可诱导双链DNA断裂和DNA-蛋白质交联。 ...替尼泊苷似乎具有细胞周期特异性，可诱导 G2 期阻滞，并优先杀死 G2 期和 S 期晚期的细胞。

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治疗用途
抗肿瘤药；酶抑制剂；核酸合成抑制剂
替尼泊苷与其他已批准的抗癌药物联合使用，适用于难治性儿童急性淋巴细胞（淋巴母细胞）白血病的诱导治疗。/已包含在美国产品标签中/
替尼泊苷可作为单药或联合用药，用于治疗难治性非霍奇金淋巴瘤。/未包含在美国产品标签中/
替尼泊苷可作为单药或联合用药，用于治疗难治性神经母细胞瘤。 /未包含在美国产品标签中/

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药物警告
由于唐氏综合征合并白血病患者可能对骨髓抑制性化疗特别敏感，因此应降低此类患者的替尼泊苷初始剂量。
目前尚无肾功能和/或肝功能受损患者使用替尼泊苷治疗的经验，因此无法就剂量调整提出具体建议。但是，应考虑此类患者可能需要调整替尼泊苷剂量。
替尼泊苷的主要且剂量限制性不良反应是血液毒性。骨髓抑制与剂量相关，当替尼泊苷与其他化疗药物联合用于治疗急性淋巴细胞白血病 (ALL) 时，骨髓抑制可能很严重。使用治疗难治性急性淋巴细胞白血病 (ALL) 所需的替尼泊苷剂量和给药方案时，由于骨髓增生低下是治疗的预期终点，因此预计会出现早期严重的骨髓抑制，且恢复延迟。接受该药物治疗的患者可能会出现严重的骨髓抑制，并由此导致感染和出血。接受替尼泊苷单药治疗的儿科患者中，分别约有 12% 和 5% 的患者发生感染和出血。
妊娠风险等级：D / 存在阳性风险证据。人体研究、研究性数据或上市后数据均显示存在胎儿风险。然而，使用该药物的潜在获益可能大于潜在风险。例如，在危及生命的情况下或患有严重疾病，而更安全的药物无法使用或无效时，该药物可能是可接受的。/
有关替尼泊苷（共 18 条）的更多药物警告（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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药效学
替尼泊苷是一种阶段特异性细胞毒性药物，作用于细胞周期的 S 期晚期或 G2 期早期。替尼泊苷通过引起单链和双链DNA断裂以及蛋白质与DNA之间的交联来阻止细胞有丝分裂。

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替尼泊苷（VM-26）是一种半合成的鬼臼毒素衍生物，具有强大的抗肿瘤活性[2][3]
- 作用机制：它通过捕获DNA拓扑异构酶II、稳定酶-DNA切割复合物、诱导DNA双链断裂，从而导致细胞周期阻滞（G2/M期或S期）和细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用[2][3]
- 增敏途径：miR-181b通过靶向MDM2、下调其表达并促进p53介导的细胞死亡，增强替尼泊苷（VM-26）在胶质瘤细胞中的抗肿瘤疗效[3]
- 临床应用：用于治疗多种癌症，包括儿童急性淋巴细胞白血病白血病、神经胶质瘤和口腔鳞状细胞癌[2][3]
- 遗传毒性风险：生殖细胞的非整倍体效应提示潜在的遗传风险，这在临床应用中需要引起重视[1]

C32H32O13S

656.65

656.156

C, 58.53; H, 4.91; O, 31.67; S, 4.88

29767-20-2

452548

White to off-white solid powder

1.6±0.1 g/cm3

864.3±65.0 °C at 760 mmHg

274 - 277ºC

476.5±34.3 °C

0.0±0.3 mmHg at 25°C

1.697

1.71

189.07

3

14

6

46

1090

10

S1C([H])=C([H])C([H])=C1C1([H])OC([H])([H])[C@]2([H])[C@]([H])([C@@]([H])([C@]([H])([C@@]([H])(O2)OC2([H])C3=C([H])C4=C(C([H])=C3[C@@]([H])(C3C([H])=C(C(=C(C=3[H])OC([H])([H])[H])O[H])OC([H])([H])[H])[C@@]3([H])C(=O)OC([H])([H])C32[H])OC([H])([H])O4)O[H])O[H])O1

NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N

InChI=1S/C32H32O13S/c1-37-19-6-13(7-20(38-2)25(19)33)23-14-8-17-18(42-12-41-17)9-15(14)28(16-10-39-30(36)24(16)23)44-32-27(35)26(34)29-21(43-32)11-40-31(45-29)22-4-3-5-46-22/h3-9,16,21,23-24,26-29,31-35H,10-12H2,1-2H3/t16-,21+,23+,24-,26+,27+,28+,29+,31+,32-/m0/s1

(5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-thiophen-2-yl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one

VM26; NSC-122819; VM-26; HSDB 6546; NSC 122819; VM 26; HSDB-6546; NSC122819; HSDB6546; CCRIS 2058. Trade name: Vumon; Vehem. Abbreviations: EPT; PTG

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.81 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.81 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。