Terfenadine   中文名称: 特非那定

Caspase-4; Caspase-2; Caspase-9; Ca2+ homeostasis; H1 histamine receptor
Terfenadine targets the histamine H1 receptor, where it acts as a competitive antagonist. It competes with histamine for binding at H1-receptor sites in the gastrointestinal tract, uterus, large blood vessels, and bronchial muscle. In addition to H1 receptor antagonism, terfenadine blocks the HERG potassium channel (IC50 = 204 nM) and the KATP (KIR6) channel (IC50 = 1.2 µM). It also induces apoptosis in melanoma cells through modulation of calcium homeostasis.

特非那定（(±)-特非那定）（4-20 μM；24 小时）可诱导 A375 黑色素瘤细胞发生剂量和时间依赖性的凋亡。在完全培养基中用特非那定处理 24 小时后，A375 细胞、Hs294T 细胞和 HT144 细胞的 IC50 值分别为 10.4、9.9 和 9.6[2]。特非那定（2-10 μM；8 小时）可引起剂量依赖性的细胞毒性[2]。特非那定（10 μM；8 小时）可显著增加具有双层和多层膜细胞胞质中自噬小泡的数量。特非那定诱导自噬涉及 ROS 依赖性和非依赖性机制[2]。体外实验表明，特非那定是一种有效的 H1 组胺受体拮抗剂。它能诱导黑色素瘤细胞发生ROS依赖性凋亡，并激活caspase-4、-2和-9。该化合物还能诱导p73和Noxa的表达。特非那定对HERG通道的IC50值为204 nM，对KATP（KIR6）通道的IC50值为1.2 µM。这些体外活性既与其抗组胺作用相关，也与其心脏毒性相关。

在化疗耐药的非小细胞肺癌异种移植模型中，特非那定（口服；40 mg/kg；持续16天）可显著减缓肿瘤生长速度，同时增强EPI的抗癌作用[3]。
体内研究表明，特非那定可作为抗组胺药有效治疗过敏性鼻炎和其他过敏性疾病。口服后，特非那定被迅速吸收，并在肝脏中广泛代谢为活性代谢物非索非那定，后者具有抗组胺活性。然而，在治疗浓度或超治疗浓度下，该药可引起心脏毒性作用，包括QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的风险，因此被撤出市场。

体外受体结合试验采用放射性配体置换技术测定特非那定与组胺H1受体的亲和力。将表达H1受体的细胞膜与放射性标记的H1受体拮抗剂（例如[3H]-美吡拉敏）和不同浓度的特非那定孵育。结合亲和力(Ki)由竞争性结合曲线计算得出。对于HERG通道结合，采用电生理膜片钳技术测定该化合物对表达HERG通道的HEK293细胞中钾电流的影响。

体外细胞实验评估了特非那定在癌细胞系中的抗增殖和促凋亡作用。黑色素瘤细胞经不同浓度的特非那定处理后，通过膜联蛋白V染色、caspase活性检测和活性氧（ROS）生成检测来评估细胞凋亡。细胞活力采用MTT或其他比色法进行评估。该化合物对钙稳态的影响通过荧光钙指示剂进行测定。HERG通道活性则通过膜片钳电生理技术在转染细胞中进行评估。

特非那定的体内动物模型包括豚鼠组胺诱导支气管收缩和过敏性鼻炎模型。该化合物可口服或腹腔注射给药，其抗组胺疗效通过测量组胺诱导反应的抑制情况来评估。在犬或兔中进行的心血管安全性研究用于评估QT间期延长和致心律失常的可能性。在啮齿动物和犬中进行的药代动力学研究用于测量药物的吸收、分布、代谢和排泄。

吸收、分布和排泄
基于使用¹⁴C标记的特非那定进行的质量平衡研究，特非那定的口服吸收率估计至少为70%。尽管至少70%的口服特非那定剂量能迅速从胃肠道吸收，但该药物在肝脏和胃肠道中会经历广泛的（99%）首过代谢。因此，在健康个体中，口服给药后通常只有极少量（10 ng/mL或更少）的药物以原形进入体循环。在某些情况下，看似健康的个体在口服给药后会出现血浆特非那定浓度升高（高于10 ng/mL），但原形药物蓄积的风险并不显著。即使口服相同剂量的特非那定，其血浆峰浓度也存在显著的个体差异（高达五倍），这可能是由于个体首过代谢和/或肠肝循环的差异所致。口服特非那定的绝对生物利用度尚不明确。口服特非那定时，其药代动力学在剂量高达 180 mg 时呈线性关系。食物可能略微影响吸收速率，但似乎不影响特非那定的胃肠道吸收程度。单次口服 60 mg 特非那定（片剂或混悬剂）后约 1-2 小时达到血浆峰浓度。有关特非那定吸收、分布和排泄的更完整数据（共 17 项），请访问 HSDB 记录页面。代谢/代谢物 肝炎 尽管特非那定的确切代谢途径尚未完全阐明，但该药物主要通过细胞色素P-450微粒体酶系统（包括CYP3A4）在肝脏中广泛代谢，并在胃肠道黏膜中通过CYP3A进行少量代谢，主要通过氧化作用。末端甲基与非索非那定结合，并通过丁醇侧链的N-去烷基化生成哌啶甲醇衍生物（α,α-二苯基-4-哌啶甲醇）。也检测到少量其他羟基化代谢物，但其确切结构尚未阐明。
研究表明，特非那定的主要代谢物非索非那定可能是其抗组胺作用的原因，因为健康个体口服特非那定后，通常在血浆中仅检测到痕量（10 ng/mL或更低）的原药。哌啶甲醇衍生物缺乏体内和体外抗组胺活性。
特非那定（Seldane）主要代谢为氮杂庚醇和特非那定醇。特非那定醇随后进一步代谢为氮杂庚醇和特非那定酸。虽然睾酮6β-羟化酶（CYP3A(4)）已被证实是特非那定生物转化第一步（生成氮杂庚醇和特非那定醇）的主要酶，但催化特非那定醇进一步代谢为氮杂庚醇和特非那定酸的酶尚未明确。本研究旨在确定细胞色素P450同工酶在特非那定及其醇类生物转化中的作用。因此，我们将特非那定及其醇类与10个独立的肝微粒体样本（这些样本已鉴定出主要同工酶活性）进行孵育。采用高效液相色谱法（HPLC）对代谢物和母体药物进行定量分析。结果表明，特非那定生成氮杂庚醇和特非那定醇主要由CYP3A(4)同工酶催化，反应速率比为3:1。后续研究进一步证实了CYP3A(4)参与特非那定的代谢：a) 酮康唑和曲唑霉素（两种CYP3A(4)特异性抑制剂）抑制特非那定醇的生成；b) 克隆人CYP3A(4)催化特非那定醇生成的时程曲线。当以特非那定醇为底物时，CYP3A(4)同工酶也能催化特非那定酸和氮杂庚醇的生成。然而，特非那定酸代谢物的生成速率几乎是氮杂庚醇的9倍。特非那定酸与氮杂环庚醇的净比例为2:1。特非那定是一种前药，通常在肝脏中经细胞色素P450 CYP3A4同工酶完全代谢为活性形式非索非那定。由于特非那定离开肠道后几乎立即且完全地在肝脏中代谢，因此通常在血浆中检测不到。（维基百科）半衰期：3.5小时

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生物半衰期
3.5小时
每日两次口服60毫克特非那定后，原形特非那定及其羧酸代谢物（非索非那定）的稳态平均消除半衰期分别为16.4小时和20.2小时。
消除半衰期：20.3 小时
特非那定口服生物利用度高，主要通过细胞色素 P450 酶（尤其是 CYP3A4）在肝脏中经历广泛的首过代谢。它迅速转化为活性代谢物非索非那定，后者具有抗组胺活性。由于代谢广泛，母体化合物的全身浓度较低。特非那定的消除半衰期较短，但其代谢物的作用持续时间较长。与 CYP3A4 抑制剂（例如酮康唑、红霉素）的药物相互作用会增加特非那定的血药浓度和心脏毒性风险。

蛋白结合率
70%
特非那定因其心脏毒性，特别是QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的风险，而撤市。这种毒性归因于HERG钾通道阻滞。常见不良反应包括头痛、口干和胃肠道不适。该药禁用于肝病患者和服用CYP3A4抑制剂的患者。发现其心脏毒性后，人们开发了更安全的替代药物非索非那定。

[1]. Molecular determinants of hERG channel block by terfenadine and cisapride. J Pharmacol Sci. 2008 Nov;108(3):301-307.

[2]. Terfenadine induces apoptosis and autophagy in melanoma cells through ROS-dependent and -independent mechanisms. Apoptosis. 2011 Dec;16(12):1253-67.

[3]. Pharmacol Res . 2017 Oct;124:105-115.

特非那定是一种二芳基甲烷化合物。在美国，由于其可能延长QT间期并引起心律失常，特非那定在20世纪90年代被非索非那定取代。特非那定是一种前体药物，在肠道中经CYP3A4代谢为活性形式非索非那定，后者是一种选择性组胺H1受体拮抗剂，具有抗组胺活性且无镇静作用。特非那定的活性代谢物与外周H1受体竞争性结合，从而稳定受体的非活性构象。这可以阻断由肥大细胞脱颗粒引发的常见过敏反应，以及随后释放的各种炎症介质，例如白细胞介素、前列腺素和白三烯前体，从而阻止促炎通路的激活。特非那定仅存在于使用或服用过该药物的个体体内。在美国，由于特非那定可能延长QT间期并引起心律失常，因此在20世纪90年代被非索非那定取代。特非那定与组胺竞争性结合于胃肠道、子宫、大血管和支气管平滑肌中的H1受体。特非那定与H1受体的这种可逆性结合抑制了组胺活性引起的皮肤水肿、红斑和瘙痒。由于该药不易穿过血脑屏障，因此其对中枢神经系统的抑制作用极小。它是一种选择性组胺H1受体拮抗剂，不具有中枢神经系统抑制作用。该药曾用于治疗过敏性疾病，但由于会引起长QT间期综合征而被停用。适应症：用于治疗过敏性鼻炎、花粉热和过敏性皮炎。作用机制：特非那定与组胺竞争性结合于胃肠道、子宫、大血管和支气管平滑肌中的H1受体。特非那定与H1受体的这种可逆性结合可抑制组胺引起的皮肤水肿、红斑和瘙痒。由于该药物不易穿过血脑屏障，因此其对中枢神经系统的抑制作用极小。特非那定对组胺H1受体似乎具有双重作用。体外研究表明，在15–47 ng/mL的浓度下，特非那定可竞争性拮抗组胺；然而，在较高浓度（150–470 ng/mL）下，这种拮抗作用相对不可逆。实验证据表明，该药物对组胺H1受体具有特异性和选择性拮抗作用，它与H1受体缓慢结合形成稳定的复合物，然后缓慢解离。这些发现表明，特非那定对组胺的拮抗作用是持久且通常不可逆的，这主要是由于该药物从H1受体上缓慢解离所致。与许多其他抗组胺药不同，药理学研究表明，在常用剂量下，特非那定不表现出显著的抗胆碱能或抗血清素能活性。然而，在临床试验中，与其他抗组胺药（如氯苯那敏、克马斯汀和右氯苯那敏）相比，特非那定在观察到的抗胆碱能效应（例如，鼻干、口干、咽干和/或唇干）的发生频率方面没有差异。特非那定也未表现出显著的α或β肾上腺素能阻断活性或组胺H2受体拮抗作用。特非那定可增加膀胱功能正常者以及部分神经源性膀胱和逼尿肌过度活动患者的膀胱容量，这可能是通过其对逼尿肌H1受体的拮抗作用实现的；这种作用似乎存在昼夜节律变化，夜间最为显著。包括特非那定在内的一些“非镇静性”抗组胺药的心脏毒性机制目前尚不清楚，这些机制似乎与心脏组胺H1受体研究的预期结果相矛盾；因此，一些研究提示H3受体（介导调节反馈机制）可能参与其中。有限的动物模型证据表明，特非那定的心脏毒性可能至少部分是由于其阻断了参与心肌细胞复极化的钾通道（即延迟整流钾电流，IK）。在一些使用非索非那定的动物研究中，未观察到心肌细胞复极化相关钾通道的阻断，这可能表明非索非那定不具有心脏毒性。此外，体外研究表明，浓度高达 1.0 × 10⁻⁵ M 的非索非那定对从人心脏克隆的延迟整流钾通道没有影响。与其他抗组胺药不同，某些“非镇静性”抗组胺药（包括特非那定）的心脏效应似乎不太可能是由抗胆碱能和/或局部麻醉作用引起的。在单核细胞群中，嗜碱性粒细胞用过敏原（抗免疫球蛋白 E (抗 IgE)、C5a 或甲酰甲基亮氨酰苯丙氨酸 (FMLP)）刺激，刺激前或刺激前用白细胞介素-3 (IL-3) 进行短期预孵育，然后用递增浓度的特非那定刺激。在 0.1–1 μg/mL 的剂量下，特非那定可抑制 IgE 依赖性触发因子刺激的嗜碱性粒细胞中组胺的释放和硫代白三烯（白三烯 C4、D4 和 E4）的生成。然而，当浓度高于 10 μg/mL 时，特非那定会诱导组胺释放，但抑制白三烯的生成，这可能是由于其细胞毒性作用所致。相反，在嗜酸性粒细胞中，特非那定似乎抑制白三烯的生成，而白三烯的生成仅在浓度高于 10 μg/mL 时由 FMLP 触发（该浓度至少对嗜碱性粒细胞具有毒性）。在一项双盲、安慰剂对照研究中，15 名过敏患者在接受特非那定治疗（120 mg/天，连续 3 天）前以及治疗后 3 天、2 周和 4 周接受了特定过敏原和组胺的皮肤激发试验。采用热成像技术对皮肤反应进行视觉评估和动态追踪。特非那定显著降低了即刻和延迟反应。在部分患者中，热成像观察到了延迟的组胺反应。
特非那定曾获美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，并以商品名 Seldane 上市，用于治疗过敏性鼻炎。由于心脏毒性，该药于 1997 年从美国市场撤市，随后又从其他市场撤市。其活性代谢物非索非那定（商品名 Allegra）被开发为一种更安全的替代品。目前，特非那定主要用作研究工具，用于研究组胺受体、离子通道和细胞凋亡通路。

C32H41NO2

471.685

471.313

C, 81.48; H, 8.76; N, 2.97; O, 6.78

50679-08-8

50679-08-8

5405

White to off-white solid powder

1.1±0.1 g/cm3

626.8±55.0 °C at 760 mmHg

145-152 °C

306.9±30.2 °C

0.0±1.9 mmHg at 25°C

1.580

6.51

43.7

2

3

9

35

582

0

OC(C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1)CCCN2CCC(C(C3=CC=CC=C3)(O)C4=CC=CC=C4)CC2

GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C32H41NO2/c1-31(2,3)26-18-16-25(17-19-26)30(34)15-10-22-33-23-20-29(21-24-33)32(35,27-11-6-4-7-12-27)28-13-8-5-9-14-28/h4-9,11-14,16-19,29-30,34-35H,10,15,20-24H2,1-3H3

1-(4-tert-butylphenyl)-4-[4-[hydroxy(diphenyl)methyl]piperidin-1-yl]butan-1-ol

BRN 5857899; BRN-5857899; BRN5857899; Terfen; Seldane; Terfenadine

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: ~94 mg/mL (199.3 mM)
Ethanol: ~27 mg/mL (~57.2 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.30 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.30 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.30 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。