Terfenadine   中文名称: 特非那定

Caspase-4; Caspase-2; Caspase-9; Ca2+ homeostasis; H1 histamine receptor

Terfenadine ((±)-Terfenadine)（4-20 μM；24 小时）导致 A375 黑色素瘤细胞发生剂量和时间依赖性细胞凋亡。在完全培养基中 TEF 处理 24 小时后，A375 细胞、Hs294T 细胞和 HT144 细胞的 IC50 分别为 10.4、9.9 和 9.6[2]。特非那定（2–10 μM；8 小时）会引起剂量依赖性细胞毒性[2]。 Terfenadine（10 M；8 小时）显着增加双层膜和多层膜细胞的细胞质中自噬泡的数量。用特非那丁诱导自噬涉及 ROS 依赖性和非 ROS 依赖性机制 [2]。

在化疗耐药的 NSCLC 异种移植模型中，特非那定（口服；40 mg/kg；持续 16 天）显着减慢肿瘤生长速度，同时增强 EPI 的抗癌作用[3]。

吸收、分布和排泄
基于使用¹⁴C标记的特非那定进行的质量平衡研究，估计特非那定的口服吸收率至少为70%。
尽管口服给药后至少70%的特非那定剂量能迅速从胃肠道吸收，但该药物在肝脏和胃肠道中会经历广泛的（99%）首过代谢，因此在健康个体中，口服给药后通常只有极少量（10 ng/mL或更低）的药物以原形进入体循环。在某些情况下，有报道称，在看似健康的个体口服该药物后，血浆特非那定浓度升高（超过10 ng/mL），但没有发现原形药物在体内蓄积的明显风险；据报道，即使口服相同剂量的特非那定，其血浆峰浓度也存在显著的个体差异（高达五倍），这可能是由于药物首过代谢和/或肠肝循环的个体差异所致。
口服特非那定的绝对生物利用度尚不清楚。口服特非那定时，剂量高达 180 mg 时，其药代动力学呈线性。
食物可能略微影响吸收速率，但似乎不影响特非那定的胃肠道吸收程度。
单次口服 60 mg 特非那定（片剂或混悬剂）后，药物血浆峰浓度出现在约 1-2 小时。
有关特非那定（共 17 项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
肝脏
虽然特非那定的确切代谢途径尚未完全明确，但该药物主要通过细胞色素 P-450 微粒体酶系统（包括 CYP3A4）在肝脏中广泛代谢，并在胃肠道黏膜中通过 CYP3A 进行少量代谢，主要通过氧化作用进行。末端甲基与非索非那定结合，并通过取代丁醇侧链的N-去烷基化生成哌啶甲醇衍生物（α,α-二苯基-4-哌啶甲醇）。也检测到少量其他羟基化代谢物，但其确切结构尚未阐明。
有研究表明，特非那定的主要代谢物非索非那定可能是特非那定抗组胺作用的原因，因为健康个体口服特非那定后，血浆中通常仅检测到极少量（10 ng/mL 或更低）的原药。哌啶甲醇衍生物缺乏体内和体外抗组胺活性。
特非那定（Seldane）经广泛代谢生成氮杂环庚醇和特非那定醇。特非那定醇随后代谢生成氮杂环庚醇和特非那定酸。尽管睾酮 6 β-羟基化酶（CYP3A(4)）已被证实是特非那定生物转化第一步（生成氮杂环庚醇和特非那定醇）的主要酶，但催化特非那定醇转化为氮杂环庚醇和特非那定酸的后续代谢步骤的酶尚未明确。本研究旨在确定细胞色素P450同工酶在特非那定及其醇生物转化中的作用。为此，我们将特非那定及其醇分别与10份已鉴定出主要同工酶活性的独立的肝微粒体样本进行孵育。采用高效液相色谱法（HPLC）对代谢物和母体药物进行定量分析。结果表明，特非那定生成氮杂环庚醇和特非那定醇主要由CYP3A(4)同工酶催化，且反应速率比值……特非那定醇与氮杂环庚醇的生成比例为3:1。以下研究进一步证实了CYP3A(4)参与特非那定的代谢：a) 酮康唑和曲罗霉素（两种CYP3A(4)特异性抑制剂）抑制特非那定醇的生成；b) 克隆人CYP3A(4)催化特非那定醇生成的时程。当以特非那定醇为底物时，CYP3A(4)同工酶也能催化特非那定酸和氮杂环庚醇的生成。然而，特非那定酸代谢物的生成速率几乎是氮杂环庚醇的9倍。特非那定酸与氮杂环庚烷醇的净比例为 2:1。
特非那定是一种前药，通常在肝脏中经细胞色素 P450 CYP3A4 同工酶完全代谢为活性形式非索非那定。由于特非那定离开肠道后几乎立即被肝脏完全代谢，因此通常在血浆中检测不到。（维基百科）
半衰期：3.5 小时

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生物半衰期
3.5 小时
每日两次口服 60 mg 特非那定后，原形特非那定及其羧酸代谢物（非索非那定）的稳态平均消除半衰期分别为 16.4 小时和 20.2 小时。
消除半衰期：20.3 小时

蛋白质结合
70%

[1]. Molecular determinants of hERG channel block by terfenadine and cisapride. J Pharmacol Sci. 2008 Nov;108(3):301-307.

[2]. Terfenadine induces apoptosis and autophagy in melanoma cells through ROS-dependent and -independent mechanisms. Apoptosis. 2011 Dec;16(12):1253-67.

[3]. Pharmacol Res . 2017 Oct;124:105-115.

特非那定是一种二芳基甲烷类化合物。
在美国，由于特非那定会引起QT间期延长，导致心律失常的风险，因此在20世纪90年代被非索非那定所取代。
特非那定是一种前体药物，经肠道CYP3A4代谢为活性形式非索非那定，后者是一种选择性组胺H1受体拮抗剂，具有抗组胺作用且无镇静作用。特非那定的活性代谢物与外周H1受体竞争性结合，从而稳定受体的非活性构象。因此，肥大细胞脱颗粒引发的常见过敏反应，以及随后多种炎症介质（如白细胞介素、前列腺素和白三烯前体）的释放，均被阻断，从而防止促炎通路被激活。
特非那定仅存在于使用或服用过该药物的个体中。在美国，由于特非那定可能导致QT间期延长，从而引发心律失常，因此在20世纪90年代，特非那定被非索非那定所取代。特非那定与组胺竞争结合胃肠道、子宫、大血管和支气管平滑肌中的H1受体。特非那定与H1受体的这种可逆性结合抑制了由组胺活性引起的皮肤水肿、红斑和瘙痒的形成。由于该药物不易穿过血脑屏障，因此对中枢神经系统的抑制作用极小。
一种选择性组胺H1受体拮抗剂，不具有中枢神经系统抑制作用。该药物曾用于治疗过敏性疾病，但因引起长QT间期综合征而停用。

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适应症
用于治疗过敏性鼻炎、花粉症和过敏性皮肤病。

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作用机制
特非那定与组胺竞争性结合胃肠道、子宫、大血管和支气管平滑肌中的H1受体。特非那定与H1受体的这种可逆性结合可抑制组胺活性引起的皮肤水肿、红斑和瘙痒。由于该药物不易穿过血脑屏障，因此对中枢神经系统的抑制作用极小。
……特非那定对组胺H1受体似乎具有双重作用。体外研究表明，在15-47 ng/mL的浓度下，特非那定可竞争性拮抗组胺的作用；而在较高浓度（即150-470 ng/mL）下，则发生相对不可逆的拮抗作用。实验证据表明，该药物对组胺H1受体具有特异性和选择性拮抗作用，并且该药物缓慢地与H1受体结合，形成稳定的复合物，随后缓慢地从该复合物中解离。这些发现表明，特非那定对组胺的拮抗作用具有持久且通常不可逆的特点，这主要源于该药物与H1受体的缓慢解离。
与许多其他抗组胺药不同，药理学研究表明，特非那定在常用抗组胺剂量下不具有明显的抗胆碱能或抗血清素能作用。然而，在临床试验中，特非那定与其他抗组胺药（如氯苯那敏、克马斯汀、右氯苯那敏）相比，在观察到的抗胆碱能样作用（例如，鼻、口、咽和/或唇干燥）的发生频率方面没有差异。特非那定也不表现出明显的α或β肾上腺素能阻断活性或组胺H2受体拮抗作用。
特非那定可增加膀胱功能正常者以及部分神经源性膀胱和逼尿肌过度活跃患者的膀胱容量，这可能是通过其对逼尿肌的组胺H1受体拮抗作用实现的；这种作用似乎存在昼夜节律变化，夜间最为显著。
目前尚不清楚包括特非那定在内的某些“非镇静性”抗组胺药的心脏毒性机制，而且该机制似乎与心脏组胺H1受体研究的预期结果相悖；因此，有研究提示H3受体（介导调节反馈机制）可能参与其中。有限的动物模型证据表明，特非那定的心脏毒性作用可能至少部分源于其对参与心肌细胞复极化的钾通道（即延迟整流钾电流 IK）的阻断。在一些使用非索非那定的动物研究中，未观察到对参与心肌细胞复极化的钾通道的阻断，这可能表明非索非那定不具有心脏毒性。此外，在体外研究中，浓度高达 1.0×10⁻⁵M 的非索非那定对从人心脏克隆的延迟整流钾通道没有影响。与其他抗组胺药不同，某些“非镇静性”抗组胺药（包括特非那定）的心脏效应似乎不太可能是由抗胆碱能和/或局部麻醉作用引起的。
在单核细胞群中，嗜碱性粒细胞在有或无白细胞介素-3 (IL-3) 短时间预孵育的情况下，用过敏原（抗免疫球蛋白E (抗IgE)、C5a 或甲酰甲基亮氨酰苯丙氨酸 (FMLP)）刺激，并加入递增浓度的特非那定。在 0.1-1 μg/mL 的剂量下，特非那定可抑制 IgE 依赖性触发物刺激的嗜碱性粒细胞中组胺的释放以及硫代白三烯（白三烯 C4、D4 和 E4）的生成。然而，当浓度高于 10 μg/mL 时，特非那定会诱导组胺释放，但会抑制白三烯的生成，这可能是由于其细胞毒性作用所致。相反，在嗜酸性粒细胞中，特非那定似乎会抑制嗜酸性粒细胞产生白三烯，而这种白三烯的产生仅在浓度高于 10 μg/mL 时才会由 FMLP 触发（该浓度至少对嗜碱性粒细胞具有毒性）。在一项双盲、安慰剂对照研究中，15 名过敏患者在接受特非那定（120 mg/天，连续 3 天）治疗前以及治疗后 3 天、2 周和 4 周，分别接受了特定过敏原和组胺的皮肤激发试验。通过视觉评估皮肤反应，并使用热成像技术进行动态追踪。特非那定显著降低了速发反应和迟发反应。在部分受试患者中，热成像显示存在组胺迟发反应。

C32H41NO2

471.685

471.313

C, 81.48; H, 8.76; N, 2.97; O, 6.78

50679-08-8

50679-08-8

5405

White to off-white solid powder

1.1±0.1 g/cm3

626.8±55.0 °C at 760 mmHg

145-152 °C

306.9±30.2 °C

0.0±1.9 mmHg at 25°C

1.580

6.51

43.7

2

3

9

35

582

0

OC(C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1)CCCN2CCC(C(C3=CC=CC=C3)(O)C4=CC=CC=C4)CC2

GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C32H41NO2/c1-31(2,3)26-18-16-25(17-19-26)30(34)15-10-22-33-23-20-29(21-24-33)32(35,27-11-6-4-7-12-27)28-13-8-5-9-14-28/h4-9,11-14,16-19,29-30,34-35H,10,15,20-24H2,1-3H3

1-(4-tert-butylphenyl)-4-[4-[hydroxy(diphenyl)methyl]piperidin-1-yl]butan-1-ol

BRN 5857899; BRN-5857899; BRN5857899; Terfen; Seldane; Terfenadine

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: ~94 mg/mL (199.3 mM)
Ethanol: ~27 mg/mL (~57.2 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.30 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.30 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.30 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。