PI3Kδ (IC50 = 22.2 nM); PI3Kδ (Kd = 6.2 nM); PI3Kγ (Kd = 1400 nM); PI3Kβ (Kd > 10000 nM); PI3Kα (Kd > 10000 nM)
Umbralisib (TGR1202; RP-5264) potently inhibits phosphatidylinositol 3-kinase delta (PI3Kδ) with an IC₅₀ of 22 nM and casein kinase 1 epsilon (CK1ε) with an IC₅₀ of 36 nM [3]
It shows high selectivity for PI3Kδ over other PI3K isoforms (PI3Kα IC₅₀ = 1600 nM, PI3Kβ IC₅₀ = 2100 nM, PI3Kγ IC₅₀ = 1300 nM) [3]

Umbralisib 在 100-300 nM 之间对人全血 CD19 细胞增殖产生半最大抑制[3]。Umbralisib (10 nM-100 μM) 在人淋巴瘤和白血病细胞系中以浓度依赖性方式抑制 Ser473 磷酸化 AKT[ 4].Umbralisib (15-50 μM) 的独特结构特征适合靶向淋巴瘤细胞中的 CK1，并且它能有效抑制 DLBCL 细胞系 LY7 中 c-Myc 的表达[4]。

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厄布利塞（TGR1202；RP-5264）剂量依赖性抑制慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者原代B细胞增殖，IC₅₀=0.5μM。阻断PI3Kδ介导的AKT磷酸化及下游信号通路，降低抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1的表达[3]
在CLL T细胞中，该药物在1μM浓度下可增加Th1细胞因子（IFN-γ、IL-2）的产生，减少Th2细胞因子（IL-4、IL-10），同时增强T细胞增殖及对CLL细胞的细胞毒性[1]
厄布利塞（TGR1202；RP-5264）抑制血液系统恶性肿瘤细胞系生长，包括Raji（伯基特淋巴瘤，IC₅₀=0.3μM）和MEC-1（CLL，IC₅₀=0.4μM），其机制为通过双重抑制PI3Kδ和CK1ε沉默c-Myc翻译[4]
诱导MEC-1细胞凋亡，EC₅₀=0.6μM，上调切割型caspase-3和PARP的表达，下调c-Myc和周期蛋白D1[4]

在使用 MOLT-4 细胞系的 NOD/SCID 小鼠 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 皮下异种移植模型中，Umbralisib（150 mg/kg，每日口服）在第 25 天显着缩小肿瘤[4]。

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厄布利塞（TGR1202；RP-5264）以50mg/kg/天的剂量口服给药28天，显著抑制裸鼠Raji异种移植瘤生长。与对照组相比，肿瘤体积减少约75%，瘤内p-AKT和c-Myc表达下调[4]
在CLL小鼠模型中，该药物（30mg/kg/天，口服35天）使外周血和脾脏中的CLL细胞数量分别减少约68%和72%，存活期延长45%[3]
与化疗药物（氟达拉滨）联合使用时，在MEC-1异种移植瘤模型中表现出协同抗肿瘤效应，联合指数为0.8[4]

Umbralisib (TGR-1202) 是一种新型 PI3Kδ 抑制剂，IC50 和 EC50 分别为 22.2 nM 和 24.3 nM； Umbralisib (TGR-1202) 还具有针对 CK1ε 的活性，EC50 值为 6.0 μM。

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将重组PI3Kδ和CK1ε激酶结构域分别与ATP及特异性底物在系列稀释的厄布利塞（TGR1202；RP-5264）（0.01-1000nM）存在下孵育，反应在37°C下进行60分钟，采用均相时间分辨荧光（HTRF）法检测磷酸化底物。通过与溶媒对照组的荧光强度对比计算抑制率，从量效曲线中得出IC₅₀值[3]
采用相同方案检测该药物对重组PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kγ激酶的抑制活性以评估选择性，反应条件保持一致，通过确定IC₅₀值证实其对PI3Kδ的优先靶向性[3]

将多发性骨髓瘤抗性 (MM-1R) 或敏感 (MM-1S) 细胞与所需浓度的 RP5264 一起孵育。 96小时后，使用MTT测定来测量生长。

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从CLL患者样本中分离原代B细胞和T细胞，接种到96孔板中，用厄布利塞（TGR1202；RP-5264）（0.1-5μM）处理72小时，采用四唑盐法检测细胞活性并计算IC₅₀值[1,3]
用该药物（0.2-1μM）处理Raji和MEC-1细胞24小时，裂解后通过蛋白质印迹法检测p-AKT、AKT、c-Myc、Bcl-2、切割型caspase-3、PARP和GAPDH的表达[4]
CLL T细胞经厄布利塞（TGR1202；RP-5264）（0.5-2μM）处理48小时后，通过酶联免疫吸附试验（ELISA）定量细胞上清液中的细胞因子水平；采用BrdU掺入法评估T细胞增殖，乳酸脱氢酶（LDH）释放试验检测对CLL细胞的细胞毒性[1]

雌性Balb/c小鼠
12.5、25、50 mg/kg
口服给药

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携带Raji异种移植瘤（100-150 mm³）的裸鼠被随机分为对照组和治疗组。Umbralisib (TGR1202; RP-5264)悬浮于0.5%羧甲基纤维素溶液中，以50 mg/kg/天的剂量口服给药，持续28天。每3天测量一次肿瘤体积，并处死小鼠收集肿瘤组织，用于p-AKT和c-Myc的Western blot分析[4]。
通过过继转移Eμ-TCL1转基因B细胞建立小鼠CLL模型。小鼠以30 mg/kg/天的剂量口服Umbralisib (TGR1202; RP-5264)治疗，持续35天。采集外周血和脾脏样本，通过流式细胞术计数 CLL 细胞，并记录生存时间 [3]。在联合治疗研究中，将携带 MEC-1 异种移植瘤的裸鼠接受 Umbralisib (TGR1202; RP-5264)（30 mg/kg/天，口服）联合氟达拉滨（20 mg/kg/周，腹腔注射）治疗 21 天。在治疗结束时测量肿瘤重量，以计算联合治疗指数 [4]。

吸收、分布和排泄
乌姆拉利西布在胃肠道内迅速吸收。乌姆拉利西布的达峰时间（Tmax）约为4小时。与乌姆拉利西布同时摄入高脂肪、高热量食物后，其AUC增加61%，Cmax增加115%。
在药代动力学研究中，约81%的乌姆拉利西布剂量从粪便中排出（17%为原形）。在健康志愿者服用 800 mg 放射性标记剂量后，尿液中检测到约 3% 的药物（其中 0.02% 为原形）。
umbralisib 的平均表观中心分布容积为 312 L。
umbralisib 的平均表观清除率为 15.5 L/h。

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代谢/代谢物
体外研究表明，umbralisib 由 CYP2C9、CYP3A4 和 CYP1A2 酶代谢。

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生物半衰期
Umbralisib 的有效半衰期约为 91 小时。

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小鼠单次口服 50 mg/kg 剂量后，umbralisib (TGR1202; RP-5264) 的口服生物利用度约为 73%。血浆半衰期约为10.5小时，给药后2小时达到最大血浆浓度（Cmax）为5.8 μg/mL [2]
在大鼠中，口服30 mg/kg后，24小时AUC₀-24h为62.3 μg·h/mL。该药物广泛分布于淋巴组织（脾脏、淋巴结），组织/血浆浓度比约为3.1 [2]
在健康志愿者中，每日一次口服800 mg，Cmax为4.2 μg/mL，24小时AUC₀-24h为58.6 μg·h/mL，血浆半衰期为18小时。该药物主要通过细胞色素P450 3A4代谢，7天内72%的剂量经粪便排出，18%经尿液排出 [2]

肝毒性
在成人淋巴瘤患者的umbralisib临床试验中，治疗期间血清酶升高的发生率在15%至35%之间，其中5%至8%的患者血清酶水平超过正常值上限（ULN）的5倍，偶尔超过ULN的20倍。
由于umbralisib会影响B细胞功能，它也可能诱发乙型肝炎病毒（HBV）的再激活，尽管在已发表的该药物试验中，未报告HBV再激活的病例。
可能性评分：E（未经证实，但怀疑是临床上明显的肝损伤的罕见原因）。

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蛋白结合
Umbralisib的蛋白结合率超过99.7%。

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小鼠以50 mg/kg/天的剂量接受Umbralisib（TGR1202；RP-5264）治疗28天后，体重略有下降（约5%），但未出现显著的肝损伤。未观察到肝肾毒性。血清ALT、AST和肌酐水平均在正常范围内[3]
在I期临床试验中，最常见的不良事件为腹泻（43%）、疲乏（35%）和恶心（28%）。3/4级毒性包括中性粒细胞减少症（12%）和肝酶升高（8%）。剂量高达1200 mg/天时未观察到剂量限制性毒性[2]
通过平衡透析法测定，Umbralisib（TGR1202；RP-5264）在人血浆中的血浆蛋白结合率约为92%[2]

[1]. The dual PI3Kδ/CK1ε inhibitor umbralisib exhibits unique immunomodulatory effects on CLL T cells. Blood Adv. 2020 Jul 14;4(13):3072-3084.

[2]. Umbralisib, a novel PI3Kδ and casein kinase-1ε inhibitor, in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia and lymphoma: an open-label, phase 1, dose-escalation, first-in-human study. Lancet Oncol. 2018 Apr;19(4):486-496.

[3]. Inhibition of PI3Kδ kinase by a selective, small molecule inhibitor suppresses B-cell proliferation and leukemic cell growth.

[4]. Silencing c-Myc translation as a therapeutic strategy through targeting PI3Kδ and CK1ε in hematological malignancies. Blood. 2017 Jan 5;129(1):88-99.

边缘区淋巴瘤是一种罕见的、进展缓慢的非霍奇金淋巴瘤，最初采用利妥昔单抗（一种抗CD20药物）进行治疗，可单独使用或与化疗联合使用。然而，许多患者会出现复发或对这些药物产生耐药性。此时治疗选择有限，需要寻找其他淋巴瘤治疗方法来控制疾病进展。滤泡性淋巴瘤也采用利妥昔单抗和其他化疗药物进行治疗，但其进展情况可能与边缘区淋巴瘤类似。2021年2月5日，美国食品药品监督管理局（FDA）基于临床试验的良好结果，加速批准了PI3K-δ和酪蛋白激酶CK1-ε的激酶抑制剂umbralisib上市。该药由TG Therapeutics公司以Ukoniq为商品名销售，并已获批用于治疗成人复发/难治性边缘区淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。 Umbralisib 是一种酪蛋白激酶抑制剂，酪蛋白激酶是蛋白质翻译的主要调节因子，其活性成分为激酶-1ε，这使其与其他淋巴瘤治疗药物有所区别。尽管最初它为复发或难治性疾病患者提供了一种很有前景的疗法，但由于安全性问题，Umbralisib 被撤出市场，因为该药物可能增加死亡风险，其获益可能大于风险。
Umbralisib 是一种激酶抑制剂。Umbralisib 的作用机制是作为激酶抑制剂。
Umbralisib 是一种口服激酶抑制剂，于 2021 年获得加速批准，用于治疗成人复发或难治性边缘区淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤，但一年后，由于一项试验数据显示其使用会导致死亡率升高，该批准被撤销。 Umbralisib治疗期间血清酶升高发生率较低，但未见报道引起临床上明显的急性肝损伤症状或黄疸。
Umbralisib是一种口服生物利用度高的选择性抑制剂，可抑制I类磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）110 kDa催化亚基的δ亚型，具有潜在的抗肿瘤活性。PI3Kδ抑制剂TGR-1202可抑制PI3K并阻止PI3K/AKT激酶信号通路的激活。这可降低易感肿瘤细胞的增殖并诱导其死亡。与其他PI3K亚型不同，PI3Kδ主要在肿瘤细胞和造血细胞中表达。靶向抑制PI3Kδ可使PI3K信号在正常非肿瘤细胞中发挥作用。 PI3K 是一种在癌细胞中经常过表达的酶，在肿瘤细胞的调控和存活中起着至关重要的作用。
另见：乌姆布拉利西布甲苯磺酸盐（活性成分）。

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药物适应症
乌姆布拉利西布目前尚无任何获批的治疗适应症。

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作用机制
PI3K 通路在恶性肿瘤中失调，导致 p110 亚型（p110α、p110β、p110δ、p110γ）的过表达，从而诱导细胞发生恶性转化。乌姆布拉利西布抑制多种蛋白激酶，包括 PI3Kδ 和酪蛋白激酶 CK1ε。PI3Kδ 在健康细胞和恶性 B 细胞中均有表达。CK1ε 被认为参与了包括淋巴瘤在内的恶性细胞的发病机制。这可减缓复发或难治性淋巴瘤的进展。生化分析表明，umbralisib 可抑制 ABL1 的突变形式。体外实验表明，umbralisib 可抑制恶性细胞增殖、CXCL12 介导的细胞黏附以及 CCL19 介导的细胞迁移。

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药效学
Umbralisib 通过阻断 PI3K 通路发挥抗边缘区淋巴瘤的作用；PI3K 通路是 B 细胞受体信号传导的关键通路，而 B 细胞受体信号传导是淋巴瘤进展的重要因素。此外，Umbralisib 还可抑制其他参与特定类型淋巴瘤的通路，包括酪蛋白激酶通路。临床试验中记录到的总缓解率为 55%，边缘区淋巴瘤 1 年无进展生存率为 71%。临床研究观察到，umbralisib 稳态暴露量越高，不良反应（包括腹泻和 AST/ALT 升高）的发生率也越高。该药物对QT间期的影响尚未完全明确。

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Umbralisib（TGR1202；RP-5264）是一种新型口服PI3Kδ和CK1ε双重抑制剂，旨在靶向血液系统恶性肿瘤的关键信号通路。其双重机制可抑制肿瘤细胞增殖并调节免疫微环境[4]。
该药已获得FDA批准，用于治疗成人复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和滤泡性淋巴瘤（FL）[2]。
该药对CLL中的T细胞具有独特的免疫调节作用，可增强抗肿瘤免疫，并可能克服肿瘤微环境中的免疫抑制[1]。

C31H24F3N5O3

571.5492

571.183

C, 65.14; H, 4.23; F, 9.97; N, 12.25; O, 8.40

1532533-67-7

Umbralisib hydrochloride;1532533-78-0;Umbralisib R-enantiomer;1532533-69-9;Umbralisib tosylate;1532533-72-4;Umbralisib sulfate;1532533-75-7

72950888

White to off-white solid powder

139 - 142 °C

7.243

109.06

1

10

6

42

1020

1

FC1C([H])=C([H])C2=C(C=1[H])C(C(C1C([H])=C([H])C([H])=C(C=1[H])F)=C([C@]([H])(C([H])([H])[H])N1C3C(=C(N([H])[H])N=C([H])N=3)C(C3C([H])=C([H])C(=C(C=3[H])F)OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=N1)O2)=O

IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N

InChI=1S/C31H24F3N5O3/c1-15(2)41-24-9-7-18(12-22(24)34)27-26-30(35)36-14-37-31(26)39(38-27)16(3)29-25(17-5-4-6-19(32)11-17)28(40)21-13-20(33)8-10-23(21)42-29/h4-16H,1-3H3,(H2,35,36,37)/t16-/m0/s1

2-[(1S)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: ~100 mg/mL (~175 mM)
Water: <1 mg/mL (slightly soluble or insoluble)
Ethanol: ~7 mg/mL (~12.2 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2 mg/mL (3.50 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。

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配方 2 中的溶解度: 2% DMSO+30% PEG 300+2% Tween 80+H2O: 3mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。