| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
thymidine phosphorylase
The primary molecular target of tipiracil is thymidine phosphorylase (TPase), an enzyme involved in pyrimidine metabolism that catalyzes the phosphorolysis of thymidine to thymine. Tipiracil acts as a potent and competitive inhibitor of TPase, with an IC50 of 35 nM for human placental TPase. The compound shows high selectivity for TPase over other pyrimidine-metabolizing enzymes, including uridine phosphorylase (UPase), orotate phosphoribosyltransferase (OPRTase), thymidine kinase (TK), and dihydropyrimidine dehydrogenase (DPDase), with IC50 values >1 mM for these enzymes. By inhibiting TPase, tipiracil prevents the catabolism of trifluridine, a thymidine analog that is incorporated into DNA and causes DNA dysfunction. This inhibition increases the plasma concentration and exposure of trifluridine, enhancing its anticancer activity. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
替吡嘧啶可抑制胸苷磷酸化酶。替吡嘧啶通过阻止胸苷磷酸化酶代谢三氟尿苷，从而增加三氟尿苷的暴露量。一种用于治疗转移性结直肠癌的新型口服药物结合了三氟尿苷和替吡嘧啶[2]。作为胸苷磷酸化酶抑制剂，替吡嘧啶具有首过效应，可阻止三氟尿苷的降解[3]。体外研究表明，替吡嘧啶能有效抑制胸苷磷酸化酶的活性。该化合物对人胎盘胸苷磷酸化酶（TPase）的IC50值为35 nM，并且对TPase的选择性高于其他嘧啶代谢酶。在酶活性测定中，替吡嘧啶抑制胸苷磷酸解生成胸腺嘧啶，从而阻止胸苷及其类似物的降解。在细胞实验中，替吡嘧啶与三氟尿苷联用可显著延长三氟尿苷的半衰期并提高其暴露量。三氟尿苷与替吡嘧啶（TAS-102）的组合在癌细胞系中显示出协同抗癌活性。三氟尿苷可掺入DNA并造成DNA损伤，而替吡嘧啶则可确保三氟尿苷浓度的维持。该组合对多种癌细胞系有效，包括对氟嘧啶类药物耐药的癌细胞系。
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| 体内研究 (In Vivo) |
替吡嘧啶的体内研究是在TAS-102（三氟尿苷/替吡嘧啶复方制剂）的背景下进行的。在结直肠癌和胃癌的小鼠异种移植模型中，TAS-102显示出显著的抗肿瘤活性，包括抑制肿瘤生长，在某些情况下还能使肿瘤消退。该复方制剂对其他化疗药物（包括氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康）耐药的肿瘤也有效。在体内，替吡嘧啶可防止三氟尿苷的快速降解，从而维持其治疗浓度并增强其抗癌疗效。该复方制剂通常每日口服一次或两次。药效学终点包括测量三氟尿苷掺入DNA的情况、肿瘤生长抑制和生存期延长。TAS-102已获得FDA批准，用于治疗转移性结直肠癌和胃癌。
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| 酶活实验 |
在胸苷磷酸化酶（TPase）抑制试验中，采用分光光度法或高效液相色谱法（HPLC）测定胸苷磷酸化酶的酶活性。将纯化的人胎盘TPase与不同浓度的替吡嘧啶（通常为0.001-100 µM）在测定缓冲液（50 mM磷酸钾，pH 7.4，含1 mM EDTA和1 mM DTT）中于37°C孵育10分钟。加入胸苷（1-5 mM）启动反应，并继续孵育30-60分钟。通过加热或酸化终止反应。胸腺嘧啶的生成量可通过HPLC测定，或通过监测300 nm处吸光度的降低（用于胸苷）或290 nm处吸光度的升高（用于胸腺嘧啶）来测定。IC50值由剂量-反应曲线计算得出。在选择性测定中，使用类似的测定条件和适当的底物，对替吡嘧啶与其他嘧啶代谢酶（包括尿苷磷酸化酶（以尿苷为底物）、乳清酸磷酸核糖转移酶、胸苷激酶和二氢嘧啶脱氢酶）进行测试。
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| 细胞实验 |
将 HeLa 细胞以 500 个细胞/180 μL/孔的密度接种于 96 孔板中，每个处理设置三个复孔，预培养 24 小时后，分别加入 20 μL 的药物溶液，处理 24 小时或 72 小时。24 小时处理后，用磷酸盐缓冲液 (PBS) 洗涤细胞，然后向每个孔中加入不含药物的培养基，继续培养 48 小时。使用细胞计数试剂盒-8 (CCK-8) 评估细胞生长抑制情况。使用 SAS[3] 软件根据吸光度数据计算 50% 抑制浓度 (IC50) 值。
对于体外联合用药研究，将癌细胞（例如，结直肠癌、胃癌或胰腺癌细胞系）培养于含 10% 胎牛血清 (FBS) 和抗生素的适宜培养基（RPMI-1640 或 DMEM）中。将细胞以每孔 5,000-10,000 个细胞的密度接种于 96 孔板中。三氟尿苷和替吡嘧啶溶解于 DMSO 中，并用培养基稀释至所需浓度。三氟尿苷单独使用以及与替吡嘧啶以 1:0.5 的固定比例（模拟临床制剂）联合使用，浓度范围为 0.001-100 µM。处理 48-96 小时后，采用 MTT、CCK-8 或 CellTiter-Glo 法检测细胞活力。使用 Chou-Talalay 法计算联合指数值以评估协同作用。在机制研究中，采用蛋白质印迹法和流式细胞术检测 DNA 损伤（γ-H2AX）、细胞周期分布和细胞凋亡。三氟尿苷掺入 DNA 的量通过质谱法或使用放射性标记的三氟尿苷进行测定。 |
| 动物实验 |
在体内疗效研究中，使用6-8周龄的雌性免疫缺陷小鼠（例如裸鼠或SCID小鼠）。将5 × 10⁶个癌细胞（结直肠癌或胃癌细胞系）皮下植入小鼠侧腹部。当肿瘤体积达到约100-200 mm³时，将动物随机分为治疗组（每组n = 6-10只）。TAS-102（三氟尿苷/替吡嘧啶组合）配制成0.5%甲基纤维素或其他合适溶剂的混悬液，每日口服一次或两次，剂量为50-200 mg/kg/天（取决于药物组合）。治疗持续2-4周。每周使用游标卡尺测量两次肿瘤体积。监测体重变化以评估毒性。研究结束时，切除肿瘤，称重，并进行组织病理学、三氟尿苷掺入分析和生物标志物评估。可采集血样进行药代动力学分析。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
替吡咪啶主要经胃肠道吸收。单次服用35 mg/m²的TAS-102（含替吡咪啶和三氟尿苷）后，替吡咪啶的吸收曲线下面积（AUC）为301 ng·h/ml，最大血浆浓度（Cmax）为69 ng/ml，达峰时间（Tmax）为3小时。摄入高脂肪、高热量食物可使Cmax和AUC降低40%。在癌症患者中，单次服用35 mg LONSURF后，标准化高脂肪、高热量饮食可使替吡咪啶的Cmax和AUC降低约40%。单次口服 LONSURF (60 mg) 联合 [14C]-替吡嘧啶盐酸盐后，77% 的放射性物质被回收，其中 27% 经尿液排出，50% 经粪便排出。替吡嘧啶是尿液和粪便中的主要成分，其主要代谢产物为 6-羟甲基氨基甲烷 (6-HMU)。在晚期实体瘤患者中，单次口服 LONSURF (35 mg/m²) 后，替吡嘧啶盐酸盐的表观分布容积 (Vd/F) 为 333 L。单次口服 LONSURF (35 mg/m²) 后，替吡嘧啶盐酸盐的口服清除率 (CL/F) 为 109 L/hr。代谢/代谢产物：替吡嘧啶的首过代谢极少。它不经肝脏或肝细胞代谢，也不经细胞色素 P450 酶代谢。在人体血浆、尿液或粪便中，唯一含量极低的替吡嘧啶代谢物是6-羟甲基尿嘧啶（6-HMU），但该代谢物并非替吡嘧啶特有。据推测，它是由肠杆菌科细菌产生的。在血浆中，这两种代谢物的比例分别为：替吡嘧啶53.1%，6-HMU 30.9%。 生物半衰期 给予LONSURF 35 mg/m²后，替吡嘧啶的平均消除半衰期和稳态半衰期（t1/2）分别为2.1小时和2.4小时。 替吡嘧啶的药代动力学数据已通过TAS-102的临床研究得到充分证实。至少27%的替吡嘧啶经肠道吸收，在癌症患者中，血浆浓度峰值在大约3小时后达到。替吡嘧啶在患者体内的半衰期为2.1小时。该化合物的分布容积为333升，清除率为109升/小时。替吡嘧啶经肾脏代谢和排泄。其主要作用是抑制胸苷磷酸化酶，从而提高三氟尿苷的生物利用度和暴露量。三氟尿苷与替吡嘧啶的联合用药已被开发为转移性结直肠癌的口服治疗方案。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
蛋白结合
替吡嘧啶的血浆蛋白结合率低于8%。 替吡嘧啶的毒理学数据来源于TAS-102的临床研究。该联合用药通常耐受性良好，最常见的不良反应包括骨髓抑制（中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血）、胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻、食欲减退）和疲乏。这些毒性主要归因于该联合用药中的细胞毒性成分三氟尿苷，而非替吡嘧啶。替吡嘧啶本身具有良好的安全性，因为它是一种非细胞毒性酶抑制剂。该联合用药已获得FDA批准，用于治疗转移性结直肠癌和胃/胃食管交界处腺癌患者。 TAS-102 的安全性和耐受性已在多项临床试验中得到证实，目前已成为难治性转移性结直肠癌的标准治疗方案。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
替吡嘧啶属于嘧啶酮类化合物，其结构为尿嘧啶在5位和6位分别被氯和(2-亚氨基吡咯烷酮-1-基)甲基取代。它（盐酸盐形式）与核苷代谢抑制剂三氟尿苷联合用于治疗晚期/复发性不可切除的结直肠癌。它是一种抗肿瘤药物，也是一种EC 2.4.2.4（胸苷磷酸化酶）抑制剂。它是一种嘧啶酮、有机氯、羧基脒和吡咯烷类化合物。在功能上，它与尿嘧啶相关。它是替吡嘧啶(1+)的共轭碱。替吡嘧啶是一种胸苷磷酸化酶抑制剂。当与三氟尿苷以1:0.5的比例联合使用时，可形成TAS-102。 TAS-102 中替吡嘧啶的主要作用是通过抑制三氟尿苷的分解代谢来提高其生物利用度。TAS-102 适用于治疗既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗，或抗 VEGF 或抗 EGFR 治疗的转移性结直肠癌患者。替吡嘧啶是一种胸苷磷酸化酶抑制剂，其作用机制是作为胸苷磷酸化酶抑制剂。
药物适应症 替吡嘧啶也可与三氟哌啶联合使用，单独使用或与贝伐珠单抗联合使用，用于治疗既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗、抗 VEGF 生物疗法以及（如果 RAS 野生型）抗 EGFR 疗法的转移性结直肠癌成年患者。这种联合疗法也适用于治疗既往接受过至少两线化疗（包括氟尿嘧啶、铂类、紫杉烷类或伊立替康，以及在适当情况下进行HER2/neu靶向治疗）的转移性胃癌或胃食管交界处腺癌成人患者。 FDA标签 作用机制 替吡霉素是一种胸苷磷酸化酶抑制剂。其作用是阻止活性成分三氟尿苷的分解，从而提高三氟尿苷的生物利用度并增强其全身浓度。此外，据报道胸苷磷酸化酶是一种血管生成因子，通常在实体瘤中过度表达。胸苷磷酸化酶与不良预后直接相关；酶表达升高的肿瘤往往血管生成增加，因此恶性程度更高。因此，研究表明替吡霉素通过下调肿瘤血管生成发挥额外作用。 药效学 替吡霉素通过抑制胸苷磷酸化酶，阻止三氟尿苷转化为5-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶酮（一种无活性的主要代谢物）。因此，替吡嘧啶可以提高三氟尿苷的生物利用度。另一方面，胸苷磷酸化酶是一种已知的血小板衍生内皮生长因子；抑制该酶可产生间接的抗血管生成作用。 替吡嘧啶是一种强效且选择性的胸苷磷酸化酶（TPase）抑制剂，对人胎盘TPase的IC50为35 nM。它与三氟尿苷以1:0.5的摩尔比联合使用，形成TAS-102（Lonsurf）。替吡嘧啶的主要作用是通过抑制三氟尿苷的分解代谢来提高其生物利用度，从而防止三氟尿苷的快速降解。TAS-102 已获得 FDA 批准，用于治疗既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康类化疗或抗 VEGF/抗 EGFR 治疗的转移性结直肠癌患者。它也获批用于治疗胃癌/胃食管交界处腺癌。替吡嘧啶对三氟尿苷酶 (TPase) 的选择性高于其他嘧啶代谢酶。该联合疗法为难治性转移性结直肠癌提供了一种重要的治疗选择。 |
| 分子式 |
C9H11N4O2CL
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|---|---|
| 分子量 |
242.66224
|
| 精确质量 |
242.057
|
| CAS号 |
183204-74-2
|
| 相关CAS号 |
Trifluridine/tipiracil hydrochloride mixture;733030-01-8;Tipiracil hydrochloride;183204-72-0
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| PubChem CID |
6323266
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| 外观&性状 |
White to off-white solid
|
| 密度 |
1.7±0.1 g/cm3
|
| 熔点 |
245ºC (decomposition)
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| 折射率 |
1.743
|
| LogP |
-1.37
|
| tPSA |
93.33
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
3
|
| 可旋转键数目(RBC) |
2
|
| 重原子数目 |
16
|
| 分子复杂度/Complexity |
404
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O=C1NC(C(Cl)=C(CN2C(CCC2)=N)N1)=O
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| InChi Key |
QQHMKNYGKVVGCZ-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C9H11ClN4O2/c10-7-5(12-9(16)13-8(7)15)4-14-3-1-2-6(14)11/h11H,1-4H2,(H2,12,13,15,16)
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| 化学名 |
5-chloro-6-[(2-iminopyrrolidin-1-yl)methyl]-1H-pyrimidine-2,4-dione
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| 别名 |
Tipiracil
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
H2O: ~1 mg/mL (~4.1 mM)
DMSO: <1 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2 mg/mL (8.24 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。 (<60°C).
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 4.1210 mL | 20.6050 mL | 41.2099 mL | |
| 5 mM | 0.8242 mL | 4.1210 mL | 8.2420 mL | |
| 10 mM | 0.4121 mL | 2.0605 mL | 4.1210 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT04737187 | Active Recruiting |
Drug: Bevacizumab | Refractory Metastatic Colorectal Cancer |
Taiho Oncology, Inc. | November 25, 2020 | Phase 3 |
| NCT04097028 | Active Recruiting |
Drug: Oxaliplatin Drug: Trifluridine and Tipiracil Hydrochloride |
Clinical Stage IIA Esophageal Adenocarcinoma AJCC v8 |
Roswell Park Cancer Institute | December 20, 2019 | Phase 2 |
| NCT03981614 | Active Recruiting |
Drug: Binimetinib Drug: Palbociclib |
Unresectable Carcinoma Metastatic Colorectal Carcinoma |
Academic and Community Cancer Research United |
October 29, 2019 | Phase 2 |
| NCT05198934 | Active Recruiting |
Drug: Sotorasib Drug: Panitumumab |
Colorectal Cancer (CRC) | Amgen | April 19, 2022 | Phase 3 |
| NCT03317119 | Active Recruiting |
Drug: Trametinib Drug: Trifluridine and Tipiracil Hydrochloride |
RAS Family Gene Mutation Metastatic Colon Carcinoma |
City of Hope Medical Center |
April 11, 2018/td> | Phase 1 |
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