K/potassium channel; CYP2C9

体外活性：甲苯磺丁脲属于一类称为磺酰脲类的药物。甲苯磺丁脲通过使胰腺产生胰岛素（一种分解体内糖所需的天然物质）并帮助身体有效利用胰岛素来降低血糖。这种药物只能帮助身体自然产生胰岛素的人降低血糖。甲苯磺丁脲不用于治疗 1 型糖尿病（身体不产生胰岛素，因此无法控制血液中的糖含量）或糖尿病酮症酸中毒（如果不治疗高血糖，可能会出现的严重病症） ）。 Tolbutamide 抑制基础和环 AMP 刺激的蛋白激酶活性，Tolbutamide 的 IC50 为 4 mM。对于由激素（去甲肾上腺素和 ACTH）或二丁酰环 AMP 加茶碱诱导的体外脂肪分解的半最大抑制，需要类似的甲苯磺丁脲浓度。甲苯磺丁脲还抑制犬心脏的可溶性和膜结合蛋白激酶。甲苯磺丁脲对脂肪组织环 AMP 依赖性蛋白激酶的抑制是该药物抗脂肪分解作用的一种可能解释。 Tolbutamide 通过增加 Cx43 抑制 C6 神经胶质瘤细胞增殖，这与 Cdk 抑制剂 p21 和 p27 上调导致的 pRb 磷酸化减少相关。胞质核苷酸通过对抑制性和刺激性受体的联合作用，增强小鼠胰腺 B 细胞中 ATP 依赖性 K+ 通道对甲苯磺丁脲的敏感性。激酶测定：断头后获得喂养的 Wistar 大鼠（175-225 gm）的切块附睾脂肪垫，并在含有 1.27 mM CaCl2 的 Krebs-碳酸氢盐缓冲液中于 37°C 孵育两小时。添加后，甲苯磺丁脲仅在孵育期间存在。孵育后，在冷的克雷布斯碳酸氢盐缓冲液中冲洗脂肪垫并进行超声处理。在 4 °C 下以 50,000 × g 离心 30 分钟所得的水性上清液每毫升含有 0.75 至 1.25 毫克蛋白质，并测定了环 AMP 刺激的蛋白激酶活性。该测定在 0.2 mL 中进行，添加了 10 μmol 甘油磷酸钠 pH 7.0、2 μmol 氟化钠、0.4 μmol 茶碱、0.1 μmol 乙二醇双（β-氨基乙基醚）-N, N-四乙酸、3 μmol 氯化镁、0.3 mg 混合组蛋白、2 nmole (γ- 32P) ATP、1 nmole 环 AMP（指定时）和 0.05 ml 上清液。细胞测定：每次实验前，将 C6 神经胶质瘤细胞在无血清 DMEM 中于 37°C 孵育至少 24 小时。甲苯磺丁脲 (400 μM) 在无血清培养基中孵育 24 小时。孵化在 37 °C、95% 空气/5% CO2、90–95% 湿度的气氛中进行。

450 mg Tolbutamide/kg/天，连续 7 天显着增加胰岛素与分离脂肪细胞的结合。结合曲线反映了受体位点数量的增加而不是亲和力的增加。这种效应与脂肪组织对胰岛素的反应增强有关，因为与对照组相比，用甲苯磺丁脲处理的动物的脂肪细胞在胰岛素存在下将更多的葡萄糖转化为脂质。然而，只有在大剂量甲苯磺丁脲时才能观察到胰岛素结合位点的增加，这降低了胰腺胰岛素含量、离体胰腺的分泌反应和血清胰岛素水平。较小的剂量足以通过刺激胰岛素分泌产生代谢作用，但不会提供额外的胰岛素结合位点

激酶测定：从喂食Wistar大鼠（175-225gm）中获得切碎的附睾脂肪垫，并在含有1.27mM CaCl2的Krebs碳酸氢盐缓冲液中在37°C下孵育两小时。添加时，甲磺丁脲仅在培养过程中存在。孵育后，将脂肪垫在冷的克雷布斯碳酸氢盐缓冲液中冲洗和超声处理。在4°C下以50000×g离心30分钟得到的含水上清液每毫升含有0.75至1.25 mg蛋白质，并检测环AMP刺激的蛋白激酶活性。在0.2 mL中加入10μmol pH 7.0的甘油磷酸钠、2μmol氟化钠、0.4μmol茶碱、0.1μmol乙二醇双（β-氨基乙基醚）-N，N-四乙酸、3μmol氯化镁、0.3 mg混合组蛋白、2 nmoles（γ-32P）ATP、1 nmoles环AMP（如有指示）和0.05 mL上清液进行测定。

在目前的研究中，研究人员表明，甲磺丁脲和dbcAMP增加了肿瘤抑制蛋白Cx43的合成，并降低了Ki-67的水平，Ki-67是细胞增殖时表达的一种蛋白质。这些效应伴随着pRb磷酸化的减少，主要是在Ser-795上，Ser-795是控制细胞增殖的关键残基。pRb磷酸化的减少不太可能是由D型细胞周期蛋白水平的降低介导的，因为用甲磺丁脲或dbcAMP治疗后，D1和D3的表达略有增加，而不是减少细胞周期蛋白的表达。然而，经甲磺丁脲和dbcAMP处理后，Cdk抑制剂p21和p27上调，表明它们可能参与了pRb磷酸化的减少。当Cx43被siRNA沉默时，根据Ki-67表达判断，甲磺丁脲和dbcAMP都不能上调p21，从而减少胶质瘤细胞增殖。总之，甲磺丁脲和dbcAMP通过增加Cx43抑制C6胶质瘤细胞增殖，这与Cdk抑制剂p21和p27上调导致的pRb磷酸化减少有关[2]。

β细胞的功能状态可能影响其在1型（胰岛素依赖型）糖尿病中的破坏速度。我们研究了抑制胰岛素分泌的二氮嗪和刺激胰岛素分泌的甲苯磺丁脲对非肥胖糖尿病（NOD）小鼠糖尿病发生率的影响。雌性小鼠从3周龄开始，分别饲喂含250 mg/kg二氮嗪或125 mg/kg甲苯磺丁脲的饲料。35周龄时，二氮嗪组（24只小鼠中有16只）和对照组（24只小鼠中有18只）的糖尿病累积发生率相似，而甲苯磺丁脲组的糖尿病累积发生率显著降低（23只小鼠中有10只，与对照组相比，p < 0.04）。在第二个实验中，我们从小鼠9周龄开始给药，此时小鼠已出现胰岛炎。35周龄时，对照组的糖尿病累积发生率为16/24，二氮嗪组为15/24，甲苯磺丁脲组为11/24（与对照组相比，p = NS）。第三项实验比较了从第3周开始分别给予对照饮食或含125 mg·kg⁻¹或500 mg·kg⁻¹甲苯磺丁脲的饮食对糖尿病的影响。甲苯磺丁脲治疗降低了糖尿病的发生率，对照组的累积发病率为31例中的25例，125 mg·kg⁻¹甲苯磺丁脲组为30例中的18例（p < 0.04），500 mg·kg⁻¹组为32例中的14例（p < 0.002），但两组之间的差异未达到统计学意义。第四项实验表明，与对照组和500 mg·kg⁻¹甲苯磺丁脲治疗组相比，3-12周给予1000 mg·kg⁻¹二氮嗪治疗会加重胰岛炎的程度。[3]用几种低剂量甲苯磺丁脲预处理妊娠BALB/c小鼠可保护其免受高剂量甲苯磺丁脲的致胎作用。妊娠小鼠分别于第13天腹腔注射400 mg/kg生理盐水；或于第10、11、12和13天每日注射100 mg/kg；或于第10、11和12天每日注射100 mg/kg，并在第13天注射400 mg/kg。第16天，单次给药组的胚胎吸收率显著高于其他各组。胎儿死亡率与低血糖无关。预处理的保护作用可能归因于母体微粒体酶的诱导。[4]

甲苯磺丁脲以粉末形式与食物混合服用；450 mg/kg；灌胃给药

雄性Wistar白化大鼠

吸收、分布和排泄
口服后易于吸收。单次口服后，30-60分钟即可在血浆中检测到甲苯磺丁脲，血浆峰浓度在3-5小时内达到。与食物同服不影响吸收，但高pH值可增加吸收。
药物及其代谢物主要通过尿液和粪便排出。单次口服剂量约75-85%在24小时内主要以1-丁基-3-对羧基苯基磺酰脲的形式经尿液排出。
口服后，磺酰脲类药物吸收迅速。/磺酰脲类/
口服后30分钟内即可在血液中检测到甲苯磺丁脲；3至5小时内达到峰浓度。
……它与血浆蛋白结合。……甲苯磺丁脲的半衰期约为5小时。
与动物研究报道相反，研究表明，禁食不会改变人体内甲苯磺丁脲的代谢清除率。
排泄（百分比）……100 /来自表格/

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代谢/代谢物
主要在肝脏中代谢，通过对甲基的氧化生成羧基代谢物1-丁基-3-对羧基苯磺酰脲。也可能代谢为羟基甲苯磺丁脲。甲苯磺丁脲不像抗菌磺胺类药物那样会发生乙酰化反应，因为它不含对氨基。
……人体内甲苯磺丁脲的主要代谢产物已被鉴定为1-丁基-3-对-羧基苯基磺酰脲……1-丁基-3-对-羟甲基苯基磺酰脲也有少量生成。
在大鼠中，尿液中的主要代谢产物1-丁基-3-对-羟甲基苯基磺酰脲占给药剂量的75%，但也有少量1-丁基-3-对-羧基苯基磺酰脲和对-甲苯磺酰脲，占给药剂量的5%。存在。
虽然有报道称 1-丁基-3-对羟基甲基苯基磺酰脲是猫体内的主要代谢物……/据称/猫代谢甲苯磺丁脲的方式与狗相同。研究表明，甲苯磺丁脲在豚鼠和兔子体内会转化为1-丁基-3-对羧基苯基磺酰脲。
与大鼠、兔子和人类不同，狗通过水解机制将甲苯磺丁脲代谢为对甲苯磺酰脲和对甲苯磺酰胺。
有关甲苯磺丁脲（共7种代谢物）的更多代谢/代谢物（完整）数据，请访问HSDB记录页面。
已知甲苯磺丁脲在人体内的代谢物包括4-羟基甲苯磺丁脲。

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生物半衰期
约7小时，个体差异为4-25小时。在所有磺脲类降糖药中，甲苯磺丁脲的作用持续时间最短，仅为 6-12 小时。
半衰期...3-25 小时/（数据来自表格）

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概要
甲苯磺丁脲已停止在美国销售。它会少量分泌到母乳中，通常不会对哺乳婴儿造成伤害。应密切监测哺乳婴儿的低血糖症状，例如烦躁不安、嗜睡、喂养困难、癫痫发作、紫绀、呼吸暂停或体温过低。如有疑虑，建议在母亲接受降血糖药物治疗期间监测母乳喂养婴儿的血糖水平。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
约95%与血浆蛋白结合。

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相互作用
磺胺苯唑可增强甲苯磺丁脲的作用，并可能导致糖尿病患者出现严重低血糖症状。尚不清楚这种相互作用是否也会发生在其他磺胺类药物或磺脲类化合物中。
同时服用苯丁唑酮可能会增强甲苯磺丁脲的降血糖活性，因此可能需要降低甲苯磺丁脲的剂量。尽管尚未有文献记载，但预计羟苯丁唑酮和磺吡唑酮可能与苯丁唑酮存在类似的相互作用。
由于单胺氧化酶抑制剂可能增强胰岛素在动物和人类糖尿病患者中的降血糖作用，因此同时对糖尿病患者使用单胺氧化酶抑制剂和胰岛素可能存在潜在危险。……据报道，甲苯磺丁脲可与单胺氧化酶抑制剂相互作用。
双香豆素可延长甲苯磺丁脲的血清半衰期，并可能引起低血糖症状。这种效应通常在开始使用双香豆素治疗后 3-4 天出现。……苯丙香豆素与甲苯磺丁脲在动物体内存在相互作用。……甲苯磺丁脲在体外可将华法林从蛋白质结合位点置换出来。
有关甲苯磺丁脲的更多相互作用（完整）数据（共 10 项），请访问 HSDB 记录页面。

[1]. Biochem Biophys Res Commun.1973 Jul 2;53(1):291-4;
[2]. Glia.2006 Aug 1;54(2):125-34.
[3]. Diabetologia, 1993, 36: 487-492.
[4]. Teratology, 1976, 13(1): 65-70.

甲苯磺丁脲呈白色晶体状。(NTP, 1992)
甲苯磺丁脲是一种N-磺酰脲类药物，由1-丁基脲在3位连接一个甲苯磺酰基组成。它具有降血糖、钾通道阻滞、人体代谢和胰岛素促泌等作用。
甲苯磺丁脲是一种口服降血糖药，用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。它的结构与乙酰磺胺、氯磺丙脲和甲苯磺丁脲相似，属于磺酰脲类胰岛素促泌剂，其作用机制是通过刺激胰腺β细胞释放胰岛素。磺酰脲类药物可增加基础胰岛素分泌和餐后胰岛素分泌。此类药物在剂量、吸收速率、作用持续时间、消除途径以及与靶向胰腺β细胞受体的结合位点方面存在差异。磺脲类药物可增加外周葡萄糖利用率，降低肝糖异生，并可能增加胰岛素受体的数量和敏感性。磺脲类药物与体重增加有关，但程度低于胰岛素。由于其作用机制，磺脲类药物可能引起低血糖，因此需要持续进食以降低这种风险。老年人、体弱者和营养不良者发生低血糖的风险更高。甲苯磺丁脲似乎在肝脏代谢。甲苯磺丁脲及其代谢物主要通过尿液（75-85%）和粪便排出。
甲苯磺丁脲是一种磺脲类药物。
已有关于甲苯磺丁脲在人类中的应用报道，并有相关数据。
甲苯磺丁脲是一种短效的第一代磺脲类药物，具有降血糖作用。与第二代磺脲类药物相比，甲苯磺丁脲更容易引起不良反应，例如黄疸。该药物经CYPC29快速代谢。
一种磺脲类降血糖药，其作用和用途与氯丙酰胺相似。（摘自《马丁代尔药典》，第30版，第290页）
另见：甲苯磺丁脲钠（有盐形式）。

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适应症
用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM），需配合饮食和运动。

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作用机制
磺脲类药物通过一种未知的机制，直接刺激胰岛β细胞释放胰岛素，从而降低NIDDM患者的血糖。该机制涉及β细胞上的磺脲受体（受体1）。磺脲类药物抑制β细胞膜上的ATP-钾通道和钾离子外流，导致β细胞去极化和钙离子内流，钙-钙调蛋白结合，激酶激活，并通过胞吐作用释放含胰岛素的颗粒，其作用类似于葡萄糖。
磺脲类药物刺激胰岛组织分泌胰岛素。……磺脲类药物引起β细胞脱颗粒，这种现象与胰岛素分泌速率增加有关。/磺脲类药物/
尽管分子机制尚未完全阐明，但已有一些相关的观察结果。……甲苯磺丁脲的作用局限于细胞外间隙，无需进入β细胞。诱导胰岛素释放是即时的，并且与葡萄糖的作用密切相关……可能使细胞对正常促分泌剂更加敏感。
磺脲类药物目前被认为通过多种不同的机制发挥作用。1. ……导致胰岛β细胞膜钾离子通透性去极化。这导致预先合成的胰岛素释放到血液循环中，主要发生在非胰岛素依赖型糖尿病患者中。2. ……降低肝脏的基础葡萄糖输出……3. 增加胰岛素受体结合……4. ……增加细胞内AMP水平……5. 通过抑制胰岛α细胞和δ细胞释放胰高血糖素和生长抑素来增加胰岛素分泌。 /磺脲类/

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治疗用途
降血糖药
磺脲类药物可用于治疗部分糖尿病病例，即成人起病的轻度、无并发症、稳定的糖尿病，且这些糖尿病无法仅通过饮食控制。……在糖尿病患者中，药物在5至8小时内达到峰值疗效。作用持续时间通常少于24小时……
磺脲类药物在糖尿病治疗中没有固定的剂量。治疗方案根据患者的个体反应而定……/磺脲类药物/
……已有报道称，磺脲类药物成功治疗了由多种原因引起的反应性低血糖症。磺酰脲类药物
兽用：偶尔用作犬的口服降血糖药。

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药物警告
甲苯磺丁脲的毒性作用包括胃肠道不适、虚弱、头痛、耳鸣、感觉异常、过敏反应（瘙痒、多形性红斑、斑丘疹，通常均为暂时性）……胆汁淤积性黄疸可能发生（罕见）……罕见白细胞减少症、血小板减少症、全血细胞减少症和粒细胞缺乏症。
尽管甲苯磺丁脲的致畸性相对较低，但由于该药无法有效控制饮食控制的患者，因此孕妇应避免使用。单独使用。
磺脲类药物不应在肝肾功能不全的患者中使用，因为肝脏在其代谢中起着重要作用，肾脏在其药物及其代谢物的排泄中起着重要作用。……也不建议在妊娠期间使用这些药物……/磺脲类药物/
通常与母乳喂养相容的母体用药：甲苯磺丁脲：可能引起黄疸。 /摘自表6/
有关甲苯磺丁脲（共16条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
甲苯磺丁脲是一种第一代磺脲类降糖药，与饮食疗法联合使用，用于降低II型糖尿病患者的血糖水平。甲苯磺丁脲的效力是同类第二代药物格列吡嗪的两倍。甲苯磺丁脲通过刺激胰腺分泌胰岛素并帮助身体有效利用胰岛素来降低血糖。胰腺必须能够产生胰岛素，该药物才能发挥作用。

C12H18N2O3S

270.35

270.103

C, 53.31; H, 6.71; N, 10.36; O, 17.75; S, 11.86

64-77-7

Tolbutamide-d9;1219794-57-6;Tolbutamide sodium;473-41-6;Tolbutamide-13C

5505

White to off-white solid powder

1.2±0.1 g/cm3

430.0±38.0 °C at 760 mmHg

128-130°C

213.9±26.8 °C

0.0±1.1 mmHg at 25°C

1.557

2.93

83.65

2

3

5

18

354

0

JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C12H18N2O3S/c1-3-4-9-13-12(15)14-18(16,17)11-7-5-10(2)6-8-11/h5-8H,3-4,9H2,1-2H3,(H2,13,14,15)

1-butyl-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea

olbutamide, Orinase; Arkozal; Willbutamide; Butamide; Diabetamid; Ipoglicone; trade names: Artosin, Diabetol, Orinase, HLS 831, HLS831, HLS-831

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (7.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (7.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (7.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。