| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
α4β7 (IC50=7 nM); α4β1 (IC50=87 nM)
Integrin α4β7/α4β1 (IC50 α4β7/α4β1 = 7/87 nM for TR-14035) [1] Integrin α4β7/α4β1 (IC50 for binding to ¹²⁵I-MAdCAM-Ig fusion protein = 0.75 nM for α4β7; IC50 for blocking α4β7-dependent adhesion of RPMI-8866 cells to MAdCAM-Ig under shear flow = 0.1 μM) [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
1 μM 时，TR14035 完全阻止 RPMI-8866 细胞粘附 MAdCAM-Ig，IC50 约为 0.01 μM [2]。
1. TR-14035是强效的α4β7/α4β1双靶点整合素拮抗剂，由初始先导化合物（α4β7/α4β1 IC50=5/33 μM）经结构优化得到，属于N-苯甲酰-L-联苯丙氨酸衍生物，具有口服生物利用度 [1] 2. TR-14035可阻断人α4β7与可溶性¹²⁵I-MAdCAM-Ig融合蛋白的结合，IC50为0.75 nM；对人/啮齿类细胞表面α4β1/α4β7与配体的结合抑制效力相近 [2] 3. 体外剪切流条件下，TR-14035可阻断表达α4β7的人RPMI-8866细胞或小鼠肠系膜淋巴结淋巴细胞与MAdCAM-Ig的黏附，IC50为0.1 μM [2] 4. 体外实验中，TR-14035可抑制IL-4诱导的大鼠肠系膜毛细血管后微静脉中白细胞滚动通量（降低48%）、黏附（降低100%）和迁出（降低99%），其作用靶点为α4β1/α4β7整合素 [3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在过敏性哮喘大鼠模型中，TR-14035（3 mg/kg；ig）可显着降低气道对血清素 (5-HT) 的高反应性 [3]。采用口服 TR-14035（大鼠 10 mg/kg，狗 10 mg/kg）[4]。 TR-14035 是由静脉注射后的高血浆清除率引起的（大鼠为 3 mg/kg，狗为 3 mg/kg），其值分别为 3865 和 1664 mL/h/kg [4]。
1. 小鼠派尔集合淋巴结高内皮静脉（HEV）活体显微镜实验中，TR-14035静脉给药可阻断Mn²⁺预刺激的荧光标记小鼠淋巴细胞α4β7依赖的黏附，ED50为0.01-0.1 mg/kg；抗α4单克隆抗体（10 mg/kg 静脉注射）可阻断95%的黏附，而抗β1单克隆抗体无作用 [2] 2. 主动致敏并经气溶胶抗原激发的Brown Norway过敏性哮喘大鼠模型中，TR-14035口服给药（3 mg/kg，抗原激发前1小时和激发后4小时各给药1次）可抑制静脉注射5-羟色胺诱导的气道高反应性（激发后24小时肺阻力降低、肺顺应性升高，与未给药对照组相比P<0.05）[3] 3. TR-14035（3 mg/kg 口服）可降低哮喘大鼠抗原激发后24小时和48小时支气管肺泡灌洗液（BALF）中嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞数量（24小时总细胞数：对照组1.28±0.18×10⁶个/ml vs 给药组0.42±0.10×10⁶个/ml，P<0.05）[3] 4. TR-14035（3 mg/kg 口服）可降低哮喘大鼠激发后24小时BALF中嗜酸性粒细胞过氧化物酶活性和蛋白含量（与对照组相比P<0.05）[3] 5. TR-14035（3 mg/kg 口服）可抑制哮喘大鼠抗原激发后24小时肺组织中IL-5 mRNA的上调（与对照组相比P<0.05），但对BALF中IL-4水平无显著影响 [3] 6. 组织学分析显示，TR-14035（3 mg/kg 口服）可显著减少哮喘大鼠激发后24小时和48小时肺组织支气管周围、血管周围及肺泡内的炎症细胞浸润 [3] |
| 酶活实验 |
TR-14035 是一种新型α4β7 整合素双重拮抗剂，IC50 为 7 nM 和 α4β1 整合素，IC50 为 87 nM。
1. α4β7整合素-配体结合实验：将表达人α4β7的细胞与梯度浓度的TR-14035共孵育，随后加入¹²⁵I-MAdCAM-Ig融合蛋白；检测结合的放射性强度，计算TR-14035抑制α4β7-MAdCAM结合的IC50值 [2] 2. 剪切流黏附实验：将表达α4β7的人RPMI-8866细胞或小鼠肠系膜淋巴结淋巴细胞用不同浓度TR-14035预处理后，在受控剪切流条件下灌注到包被MAdCAM-Ig的表面；计数黏附细胞数量，确定IC50值 [2] |
| 细胞实验 |
1. 整合素表达与结合实验：将表达α4β1/α4β7的人/啮齿类细胞与梯度浓度TR-14035孵育，随后加入可溶性α4整合素配体；定量配体结合水平，评估TR-14035的抑制效力 [2]
2. 体外白细胞滚动/黏附/迁出实验：大鼠肠系膜毛细血管后微静脉暴露于IL-4（1 μg/只）24小时后，给予TR-14035处理；通过显微镜观察定量白细胞滚动通量、滚动速度、黏附和迁出情况 [3] 3. BALF细胞计数实验：收集经/未经TR-14035处理的哮喘大鼠支气管肺泡灌洗液；采用标准细胞学方法计数嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞，并计算总细胞数 [3] 4. 嗜酸性粒细胞过氧化物酶活性实验：处理哮喘大鼠BALF样本，采用比色法检测嗜酸性粒细胞过氧化物酶活性，评估嗜酸性粒细胞浸润程度 [3] 5. IL-5 mRNA定量实验：收集哮喘大鼠肺组织，提取总RNA，采用实时定量RT-PCR（ΔΔCt法，以GAPDH为内参）检测IL-5 mRNA水平 [3] 6. IL-4酶免疫实验：采用酶联免疫吸附实验（ELISA）定量哮喘大鼠BALF中IL-4浓度 [3] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性褐挪威大鼠（250-300 g）[3]
剂量：3 mg/kg 给药途径：口服（po），抗原激发前1小时和激发后3小时 实验结果：抑制抗原诱导的气道高反应性和炎症。 动物/疾病模型：雄性SD（Sprague-Dawley）大鼠（250-320 g）[4] 剂量：静脉注射3 mg/kg；口服剂量：10 mg/kg（药代动力学/PK 分析） 给药途径：静脉注射和口服 实验结果：口服生物利用度 (17.1%)，Cmax (0.18 μg eq./mL)，T1/2 (0.28 h)。 动物/疾病模型：雄性比格犬[4] 剂量：静脉注射 3 mg/kg；口服剂量为 10 mg/kg（药代动力学/PK 分析） 给药途径：静脉（iv）给药和口服给药 实验结果：口服生物利用度 (13.2%)，Cmax (0.10 μg eq./mL)，T1/2 (0.81 h)。 1. 小鼠派氏淋巴集结 HEV 黏附模型：用 2 mM Mn²⁺ 预刺激小鼠淋巴细胞以激活 α4β7；TR-14035 以 0.01-0.1 mg/kg（ED50 范围）的剂量静脉注射，或给予抗 α4/抗 β1 mAb（10 mg/kg iv）；采用活体显微镜定量分析淋巴细胞在派氏淋巴集结高内皮静脉（HEV）上的黏附情况[2] 2. 褐挪威大鼠过敏性哮喘模型：大鼠经主动致敏后，于第21天接受气溶胶抗原激发；TR-14035以3 mg/kg的剂量口服给药（抗原激发前1小时和激发后4小时）；通过在激发后24小时和48小时测量肺阻力（RL）和动态顺应性（Cdyn）来评估气道对5-羟色胺的高反应性[3] 3. 大鼠肠系膜微循环模型：大鼠腹腔注射5 ml生理盐水或5 ml IL-4（1 μg/只）；TR-14035以3 mg/kg的剂量口服给药（IL-4注射前1小时和注射后3小时）；采用活体显微镜测量24小时后肠系膜毛细血管后静脉中白细胞的滚动通量、黏附和迁移[3] 4. 大鼠/犬药代动力学研究：TR-14035以10 mg/kg（口服）或静脉注射剂量给予Sprague-Dawley大鼠和犬；在不同时间点收集血浆、胆汁和尿液样本，以测量药物浓度和代谢物[4] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
代谢/代谢物
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸已知的代谢物包括2-[(2,6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[4-(2-羟基-6-甲氧基苯基)苯基]丙酸。 1. 口服生物利用度：TR-14035的口服生物利用度较低，在大鼠中为17%，在犬中为13%（口服剂量为10 mg/kg）[4] 2. 吸收：在大鼠中，至少63%的TR-14035口服剂量可从胃肠道吸收[4] 3. 排泄：约三分之一的静脉注射的TR-14035在大鼠和狗体内以原形药物的形式经胆汁排泄；尿液排泄是次要的消除途径[4] 4.代谢：观察到物种依赖性代谢；主要代谢物是O-去甲基TR-14035（在大鼠、狗和人体内均有检出）； O-去甲基TR-14035在大鼠体内与硫酸盐结合，但在犬和人体内则不结合[4] 5. 肾脏处理：TR-14035在大鼠肾近端小管中被重吸收，而在犬体内则通过主动转运系统分泌到肾小管中[4] 6. 清除：TR-14035在大鼠和犬体内清除广泛，口服生物利用度受限于显著的首过代谢和胆汁排泄[4] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
1. TR-14035 (N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-(2',6'-双甲氧基苯基)苯丙氨酸) 是一种新型 N-苯甲酰基-L-联苯丙氨酸衍生物，也是第二代双重 α4β7/α4β1 整合素拮抗剂 [1][2]。
2. α4β1/α4β7 整合素调节白细胞向炎症部位的募集（例如，α4β7 通过 MAdCAM-1 募集至胃肠道，以及哮喘中的气道），是炎症/自身免疫性疾病治疗的关键靶点 [1][2][3]。 3. TR-14035 已在欧洲完成 I 期临床研究 [1]。 4. TR-14035 具有口服活性，可抑制过敏性哮喘模型中的气道白细胞募集和高反应性，具有潜在的治疗价值。用于哮喘治疗[3] 5. 首过代谢和胆汁排泄是限制TR-14035口服生物利用度的主要因素[4] |
| 分子式 |
C24H21CL2NO5
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|---|---|---|
| 分子量 |
474.33
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| 精确质量 |
473.079
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| 元素分析 |
C, 60.77; H, 4.46; Cl, 14.95; N, 2.95; O, 16.86
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| CAS号 |
232271-19-1
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
9912743
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
604.0±55.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
319.1±31.5 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.8 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.607
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| LogP |
3.67
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|
| tPSA |
84.86
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
32
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| 分子复杂度/Complexity |
606
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
ClC1C([H])=C([H])C([H])=C(C=1C(N([H])[C@]([H])(C(=O)O[H])C([H])([H])C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])C1C(=C([H])C([H])=C([H])C=1OC([H])([H])[H])OC([H])([H])[H])=O)Cl
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| InChi Key |
DRSJLVGDSNWQBI-SFHVURJKSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H21Cl2NO5/c1-31-19-7-4-8-20(32-2)21(19)15-11-9-14(10-12-15)13-18(24(29)30)27-23(28)22-16(25)5-3-6-17(22)26/h3-12,18H,13H2,1-2H3,(H,27,28)(H,29,30)/t18-/m0/s1
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| 化学名 |
N-(2,6-Dichlorobenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanine
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~95 mg/mL ( 200.28 mM）
Water: <20 mg/mL Ethanol: Insoluble |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1082 mL | 10.5412 mL | 21.0824 mL | |
| 5 mM | 0.4216 mL | 2.1082 mL | 4.2165 mL | |
| 10 mM | 0.2108 mL | 1.0541 mL | 2.1082 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
NOTA-IMB-RGD
mP6 TFA
IMGN388 Antibody
MINT1526A
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