Traxoprodil (CP101,606)

别名: CP-101606; CP-98113; CP101606; 1-((1S,2S)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl)-4-phenylpiperidin-4-ol; CP-101,606; Traxoprodil [INN]; CP98113; CP 101606; CP101,606; CP 98113. (1s,2s)-1-[4-羟苯基]-2-(4-羟基-4-苯哌啶基)-1-丙醇; 1-((1S,2s)-1-羟基-1-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)-4-苯基哌啶-4-醇; 崔索普地; 曲索罗地; CP 101606
目录号: V5274 纯度: ≥98%
Traxoprodil(CP-101606、CP 98113 和 CP101,606)是一种新型、有效、选择性的 NMDA(NR2B N-甲基-D-天冬氨酸)拮抗剂,具有神经保护作用。
Traxoprodil (CP101,606) CAS号: 134234-12-1
产品类别: iGluR
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
500mg
Other Sizes

Other Forms of Traxoprodil (CP101,606):

  • 曲索罗地甲磺酸盐
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纯度/质量控制文件

纯度: ≥98%

产品描述
Traxoprodil(CP-101606、CP 98113 和 CP101,606)是一种新型、有效、选择性的 NMDA(NR2B N-甲基-D-天冬氨酸)拮抗剂,具有神经保护作用。它可以保护海马神经元,IC50 为 10 nM,可潜在用于治疗重度抑郁症。在小鼠强迫游泳试验中,曲索普地尔可增强某些抗抑郁药物的抗抑郁样作用。 Traxoprodil 可减少戊四氮引起的癫痫发作。
生物活性&实验参考方法
靶点
NMDA Receptor
Traxoprodil is a selective antagonist of the NR2B subunit of the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor. [2]
体外研究 (In Vitro)
(1S,2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶基)-1-丙醇(20,CP-101606)是一种有效的选择性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂。本报告中探索的苏二烷基骨架上的位点包括侧基甲基(H、甲基和乙基几乎相等;丙基弱得多)、连接C-4苯基和哌啶环的间隔基(一种具有0和2个碳原子的交替效力模式,产生最大效力)和简单的苯基取代(影响很小)。虽然通过双原子间隔物获得了强效的NMDA拮抗剂,但这种排列也增加了α1肾上腺素能亲和力。在这些哌啶环的C-4位置引入羟基导致α1肾上腺素能亲和力大幅降低。这些观察结果的结合对20的发现起到了重要作用。该化合物能有效保护培养的海马神经元免受谷氨酸毒性(IC50=10 nM),同时几乎不具有伊芬普利不希望的α1肾上腺素能亲和力(IC50约为20微M)。此外,20似乎缺乏非选择性竞争性和通道阻断性NMDA拮抗剂的精神运动兴奋作用。因此,20显示出作为神经保护剂的巨大前景,并且可能缺乏目前临床试验中化合物的副作用[1]。
体内研究 (In Vivo)
Traxoprodil (20 nM icv) 增加 PTZ (70 mg/kg; ip) 诱导的全身强直破伤风; Traxoprodil(60 mg/kg,煤)延长了强直恢复和饱腹感的潜在时间,并减少了总预期受益时间[3]。 Traxoprodil 在 20 和 40 mg/kg 剂量的强迫游泳试验中表现出抗抑郁活性,并且与动物运动的变化相关 [2]。

多胺,包括亚精胺,通过积极调节N-甲基-d-天冬氨酸受体(NMDAr)促进癫痫发作。尽管NMDAr拮抗剂可以减少癫痫发作,但仍有待确定的是,NMDAr NR2B亚基的选择性拮抗剂曲索地尔是否会减少癫痫发作以及亚精胺是否会促进戊四唑(PTZ)诱导的癫痫发作。成年雄性Wistar大鼠侧脑室注射0.9%氯化钠(1μl,i.c.v.)、亚精胺(0.02、0.2或2nmol/位点,i.c.v)或曲索地尔(0.2、2或20nmol,i.c.v.)和PTZ(35或70mg/kg,i.p.)。还研究了口服曲索地尔(60mg/kg,口服)对癫痫发作的影响。通过行为和电图方法(EEG)记录阵挛性和全身性癫痫发作的潜伏期以及癫痫发作的总时间。亚精胺(2nmol/位点;i.c.v.)有助于亚阈值剂量的PTZ(35mg/kg;i.p.)诱导的癫痫发作,但不会改变抽搐剂量PTZ(70mg/kg;i.p..)诱导的发作活动。Traxoprodil(20nmol i.c.v.)增加了PTZ(70mg/kg;i.p.)诱导的全身强直-阵挛发作的潜伏期。Traxoprodil(60mg/kg,口服)增加了阵挛性和全身性癫痫发作的潜伏期,并减少了癫痫发作的总时间。这些结果支持NR2B亚基在PTZ诱导的癫痫发作中的作用。[2]
在小鼠强迫游泳实验中,以 20 和 40 mg/kg 剂量给药的 Traxoprodil 能显著缩短总不动时间,表现出抗抑郁样活性。5 和 10 mg/kg 剂量无效。[2]
血清素合成抑制剂对氯苯丙氨酸(p-CPA)预处理能部分逆转 20 mg/kg Traxoprodil 的抗抑郁样作用,提示血清素系统部分参与其作用。[2]
将无效剂量的 Traxoprodil (10 mg/kg) 与亚治疗剂量的丙咪嗪 (15 mg/kg)、氟西汀 (5 mg/kg) 或艾司西酞普兰 (2 mg/kg) 联用,能显著缩短强迫游泳实验中的不动时间,表明其能增强这些药物的抗抑郁效果。[2]
Traxoprodil (10 mg/kg) 与瑞波西汀 (2.5 mg/kg) 联用未产生显著的不动时间缩短。[2]
用选择性 5-HT1A 受体拮抗剂 WAY 100,635 (0.1 mg/kg) 或选择性 5-HT2 受体拮抗剂利坦色林 (4 mg/kg) 预处理,均不能逆转 20 mg/kg Traxoprodil 在强迫游泳实验中的抗抑郁样作用。[2]
在所有测试剂量 (5, 10, 20, 40 mg/kg) 下,Traxoprodil 均未显著影响小鼠的自发 locomotor 活动,表明其在强迫游泳实验中的行为效应并非由于兴奋作用。[2]
Traxoprodil 与丙咪嗪、氟西汀、艾司西酞普兰、瑞波西汀,以及与 p-CPA、WAY 100,635 或利坦色林联用,均未显著影响 locomotor 活动。[2]
动物实验
曲索普罗地尔(5、10、20 和 40 mg/kg)悬浮于 1% 吐温 80 水溶液(POCH)中,而盐酸丙咪嗪(15 和 30 mg/kg)、盐酸氟西汀(5 mg/kg)、草酸艾司西酞普兰(2 mg/kg)、甲磺酸瑞波西汀(2.5 mg/kg)、WAY 100,635(0.1 mg/kg)和利坦色林(4 mg/kg)则溶解于生理盐水(0.9% NaCl)中。所有溶液/悬浮液均在实验前立即配制,并在测试前 60 分钟腹腔注射(ip)。剂量和预处理方案的选择基于文献数据和我们之前的实验结果(Poleszak 等,2005、2007a、2011、2013;Szewczyk 等,2002、2009)。对照组动物腹腔注射赋形剂(生理盐水)。所有给药溶液/混悬液的体积均为 10 ml/kg。[2]

使用成年雄性瑞士白化小鼠(25-30 g)。曲索普罗地尔 悬浮于 1% Tween 80 水溶液中。盐酸丙咪嗪、盐酸氟西汀、草酸艾司西酞普兰、甲磺酸瑞波西汀、WAY 100,635 和利坦色林溶解于生理盐水(0.9% NaCl)中。所有药物均在行为学测试前60分钟以10 ml/kg的剂量腹腔注射(ip)。[2]
在强迫游泳测试中,每只小鼠被放入装有水(23-25°C)的玻璃圆筒中6分钟,并记录最后4分钟的总不动时间。[2]
在运动活性评估中,将动物放入活动箱中,并记录第2分钟至第6分钟之间的运动距离。[2]
对于5-羟色胺能损伤,将对氯苯丙氨酸(p-CPA)溶解于生理盐水中,并以200 mg/kg的剂量腹腔注射,连续3天。在第4天,小鼠在强迫游泳测试前60分钟接受曲索普罗地尔(20 mg/kg)或生理盐水注射。 [2]
在药代动力学研究中,药物经腹腔注射给药,60分钟后处死小鼠。收集脑组织,称重,在缓冲液中匀浆,并使用高效液相色谱-荧光检测法测定药物浓度。[2]
药代性质 (ADME/PK)
代谢/代谢物
曲索普罗地尔已知的代谢物包括4-[1-羟基-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]苯-1,2-二醇。
与单独使用丙咪嗪相比,曲索普罗地尔(10 mg/kg)与丙咪嗪(15 mg/kg)联合用药显著提高了脑内丙咪嗪及其代谢物地昔帕明的浓度。[2]
与单独使用丙咪嗪相比,曲索普罗地尔(10 mg/kg)与艾司西酞普兰(2 mg/kg)联合用药显著提高了脑内艾司西酞普兰和曲索普罗地尔的浓度。 [2]
曲索普罗地尔(10 mg/kg)与氟西汀(5 mg/kg)联合给药,并未显著改变氟西汀的脑浓度,但与单独使用曲索普罗地尔相比,显著提高了曲索普罗地尔的脑浓度。[2]
曲索普罗地尔(10 mg/kg)与丙咪嗪(15 mg/kg)联合给药,并未显著改变曲索普罗地尔的脑浓度。[2]
参考文献

[1]. (1S,2S)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-propanol: a potent new neuroprotectant which blocks N-methyl-D-aspartate responses. J Med Chem. 1995 Aug 4;38(16):3138-45.

[2]. Traxoprodil, a selective antagonist of the NR2B subunit of the NMDA receptor, potentiates the antidepressant-like effects of certain antidepressant drugs in the forced swim test in mice. Metab Brain Dis. 2016 Aug;31(4):803-14.

[3]. Traxoprodil decreases pentylenetetrazol-induced seizures. Epilepsy Res. 2012 Jun;100(1-2):12-9.

其他信息
代谢/代谢产物:
曲索普罗地尔已知的人体代谢产物包括4-[1-羟基-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]苯-1,2-二醇。

曲索普罗地尔是最新发现的具有抗抑郁活性的物质之一,它是NMDA受体NR2B亚基的选择性拮抗剂。本研究的主要目的是通过强迫游泳试验(FST)评估曲索普罗地尔对动物行为的影响,以及曲索普罗地尔(10 mg/kg)对丙咪嗪(15 mg/kg)、氟西汀(5 mg/kg)、艾司西酞普兰(2 mg/kg)和瑞波西汀(2.5 mg/kg)等抗抑郁药活性的影响。为了评估血清素能系统在曲索普罗地尔抗抑郁作用中的作用,我们进行了血清素能损伤实验,并使用了5-HT1A和5-HT2选择性血清素受体激动剂。采用高效液相色谱法(HPLC)测定了受试药物在脑内的浓度。结果表明,曲索普罗地尔在20和40 mg/kg剂量下均表现出抗抑郁活性,且与动物运动活性的变化无关。将曲索普罗地尔与亚治疗剂量的丙咪嗪、氟西汀或艾司西酞普兰联合给药,显著影响了动物在强迫游泳试验(FST)中的行为,重要的是,这些变化并非由运动活性的严重程度所致。观察到的曲索普罗地尔效应仅部分与血清素能系统相关,且与对 5-HT1A 和 5-HT2 血清素受体的影响无关。一项评估曲索普罗地尔与受试药物相互作用性质的尝试结果表明,当曲索普罗地尔与氟西汀、丙咪嗪或艾司西酞普兰联合用药时,在药代动力学阶段存在相互作用。[2]
曲索普罗地尔通过缩短 NR1/NR2B NMDA 受体通道的开放时间和频率来拮抗其活性,从而阻止钙离子过度流入神经元。[2]
其结合位点主要位于前脑、海马和皮层外层。 [2]
它是伊芬普罗地尔的类似物,但对α1-肾上腺素能受体无活性。[2]
其抗抑郁样作用机制仅部分与血清素能系统相关,且不依赖于5-HT1A和5-HT2受体的调节。[2]
曲索普罗地尔与所测试的抗抑郁药(丙咪嗪、氟西汀、艾司西酞普兰)之间的相互作用似乎本质上是药代动力学方面的,这可由脑内药物浓度的变化得到证实。[2]
曲索普罗地尔通过细胞色素P450系统代谢,并可影响CYP2D6同工酶的活性。[2]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C20H25NO3
分子量
327.4174
精确质量
327.183
元素分析
C, 73.37; H, 7.70; N, 4.28; O, 14.66
CAS号
134234-12-1
相关CAS号
Traxoprodil mesylate;188591-67-5
PubChem CID
219101
外观&性状
White to off-white solid powder
密度
1.2±0.1 g/cm3
沸点
534.4±50.0 °C at 760 mmHg
闪点
290.3±28.8 °C
蒸汽压
0.0±1.5 mmHg at 25°C
折射率
1.626
LogP
1.75
tPSA
63.93
氢键供体(HBD)数目
3
氢键受体(HBA)数目
4
可旋转键数目(RBC)
4
重原子数目
24
分子复杂度/Complexity
380
定义原子立体中心数目
2
SMILES
C[C@@H]([C@H](C1=CC=C(C=C1)O)O)N2CCC(CC2)(C3=CC=CC=C3)O
InChi Key
QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N
InChi Code
InChI=1S/C20H25NO3/c1-15(19(23)16-7-9-18(22)10-8-16)21-13-11-20(24,12-14-21)17-5-3-2-4-6-17/h2-10,15,19,22-24H,11-14H2,1H3/t15-,19+/m0/s1
化学名
1-((1S,2S)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl)-4-phenylpiperidin-4-ol
别名
CP-101606; CP-98113; CP101606; 1-((1S,2S)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl)-4-phenylpiperidin-4-ol; CP-101,606; Traxoprodil [INN]; CP98113; CP 101606; CP101,606; CP 98113.
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ~62.5 mg/mL (~190.89 mM)
H2O : ~0.1 mg/mL (~0.31 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.35 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中,混匀;然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80,混匀;加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备:将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中,得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.35 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中,混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备(4°C,1 周):将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中,得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.35 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。


请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 3.0542 mL 15.2709 mL 30.5418 mL
5 mM 0.6108 mL 3.0542 mL 6.1084 mL
10 mM 0.3054 mL 1.5271 mL 3.0542 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
+
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT00163085 Parkinson´s Disease, May 2005 Phase 2, Pfizer
NCT00163059 Depressive Disorder, Major, May 2004 Phase 2, Pfizer
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