Triadimefon   中文名称: 三唑酮

The primary target of Triadimefon is the fungal enzyme lanosterol 14α-demethylase (CYP51), a cytochrome P450 enzyme involved in ergosterol biosynthesis. By inhibiting this enzyme, triadimefon prevents the synthesis of ergosterol, a key component of the fungal cell membrane. This leads to membrane destabilization and fungal cell death. The compound also affects mammalian cytochrome P450 enzymes, which contributes to its toxicological effects.

体外实验表明，三唑酮能够抑制真菌培养物中麦角甾醇的生物合成。它还能抑制哺乳动物细胞色素P450酶，从而影响药物代谢和类固醇激素的合成。在细胞实验中，高浓度的三唑酮已被证实会影响细胞的活力和功能。其内分泌干扰作用已在多种体外模型中得到证实。

在体内，三唑酮能有效控制作物真菌病害。它在农业中常被用作叶面喷施剂或种子处理剂。该化合物已在动物模型中进行了毒理学研究，包括神经毒性、肝毒性和生殖毒性。

三唑酮的体外酶或受体结合（非细胞）测定包括测量其对羊毛甾醇14α-脱甲基酶（CYP51）活性的抑制作用。该测定使用纯化的真菌CYP51酶和底物，例如羊毛甾醇。麦角甾醇的生成量采用色谱法测定。将化合物与酶和底物在不同浓度下孵育，并测定IC50值。

利用真菌培养物和哺乳动物细胞系进行三唑酮的体外细胞活性检测。用该化合物处理真菌培养物后，测定麦角甾醇水平。用该化合物处理哺乳动物细胞系后，评估细胞活力、增殖和基因表达。评估该化合物对类固醇激素合成和细胞色素P450活性的影响。

三唑酮的体内动物实验采用啮齿动物模型，以研究其毒理学效应。该化合物可通过口服或皮肤给药。实验内容包括神经行为学测试、生殖毒性评估和组织病理学检查。这些研究用于评估该化合物在农业应用中的安全性。

吸收、分布和排泄
未标记的三唑酮（纯度 97.6%）、[苯基-UL-14C]三唑酮（15.78 Ci/mmol，放射性纯度 99.3%）；单次给药（5 或 50 mg/kg，每剂量每性别 5 只大鼠）和多次口服给药（5 mg/kg，每性别 10 只大鼠，在单次 14C-三唑酮脉冲给药前预先给予未标记的三唑酮，每日一次，连续 14 天）；三唑酮吸收、代谢和排泄迅速；<1% 的放射性以 CO 或其他挥发性有机化合物的形式排出；尿液和粪便中三唑酮残留物的排泄量与性别有关；雄性大鼠中，24-28% 的给药剂量经尿液排出，63-66% 经粪便排出。96 小时内；在雌性动物中，96小时内，57-67%的给药放射性物质经尿液排出，32-41%经粪便排出；雌性动物排出给药放射性物质的速度更快：雌性动物在72小时内排出近95%的剂量，而雄性动物需要96小时才能达到90%的排出率；多次给药后未发现生物蓄积的证据；放射性残留物的最高浓度存在于肝脏和肾脏中……
该药物可被根和叶吸收，并迅速运输到幼嫩的生长组织，但在较老的木质组织中的运输速度较慢。
在哺乳动物中，口服给药后，83-96%的药物在2至3天内以原形经尿液和粪便排出。
研究了成年和幼年雄性及雌性动物经皮肤吸收(14)C苯氧基环标记的三唑酮的情况。本研究采用Sprague Dawley大鼠。将三唑酮（41.1至46.4 μg/cm²）溶于0.2 mL丙酮中，涂抹于体表面积的3%（7.0至14.5 cm²）处。每组实验开始时，均对36只动物进行处理。随后，分别于处理后1、4、8、12、24、48、72、96、120、144、168和192小时，从每组中随机选取3只动物处死。采用闪烁计数法分析处理后动物的皮肤、血液、心脏、肝脏、肾脏、剩余尸体、尿液和粪便中的¹⁴C含量。根据¹⁴C 计数结果，三唑酮从幼鼠皮肤清除的速度（半衰期 20 至 25 小时）比从成年鼠皮肤清除的速度（半衰期 29 至 53 小时）更快。回收率研究表明，成年雄性、成年雌性、幼年雄性和幼年雌性分别吸收了 53%、82%、57% 和 52% 的剂量。根据质量平衡，剩余剂量可能通过蒸发损失。大约 2.5% 至 3.9% 的剂量可穿透皮肤并在 1 小时内被吸收。三唑酮进入幼年动物血液的速度比成年动物快 2 至 2.5 倍。三唑酮从幼年动物血液中的清除速度也更快。成年雄性、成年雌性、幼年雄性和幼年雌性大鼠经皮吸收三唑酮的速率分别为0.20、0.50、0.58和0.48 μg/h/cm²皮肤。
有关三唑酮的吸收、分布和排泄的更完整数据，请参阅HSDB记录页面上的相关条目（共8条）。

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代谢/代谢物
本研究利用表达的人和小鼠细胞色素P450 (CYP) 以及肝微粒体，研究了两种含三唑的抗真菌唑类药物的代谢。由于戊唑醇和三唑酮产生的代谢物种类繁多，因此采用了底物消耗法。戊唑醇的代谢速度快于三唑酮，这与戊唑醇中正丁基侧链和三唑酮中叔丁基侧链的代谢相符。人和小鼠的CYP2C和CYP3A酶活性最高。对照组和低剂量组的肝微粒体代谢情况相似。在高剂量组（三唑酮115 mg/kg/天或戊唑醇150 mg/kg/天）中，肝脏重量增加，总CYP活性增强，两种三唑类药物的代谢也相应加快，但表观Km值与对照组相比似乎没有变化。这些数据表明，CYP酶对这两种三唑类药物的代谢至关重要。估计的肝脏清除率表明，CYP诱导在体内可能作用有限。

/之后/ 未标记的三唑酮（纯度97.6%，[苯基-UL-14C]三唑酮（15.78 Ci/mmol，放射性纯度99.3%）；单次给药（5或50 mg/kg，每组每性别每剂量5只大鼠）和多次口服给药（5 mg/kg，每性别10只大鼠，在单次14C-三唑酮脉冲给药前14天，每日预先用未标记的三唑酮处理）；……在尿液中鉴定出四种主要代谢物：KWG 0519酸、KWG 1323-葡萄糖苷、DeMe-KWG-1342-葡萄糖苷和HO-DeMe-KWG。在粪便中检测到五种主要代谢物，包括KWG-0519酸、KWG-1323、 KWG-1342 和 KWG-1323-gluc；未代谢的母体三唑酮仅在雄性大鼠粪便中检测到，且含量极低 (<1%)。
三唑酮已用于黄瓜、番茄、豆类和小麦等植物中。差异主要在于用量。在所有情况下，均生成了 2-丁烯醇类似物三唑酮。
在植物中，羰基被还原为羟基生成三唑酮。
有关三唑酮代谢/代谢物（共 6 种）的更完整数据，请访问 HSDB 记录页面。

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生物半衰期
血浆半衰期约为 2.5 小时。
十二只 Sprague 大鼠单次灌胃给予 24.5-25.0 mg/kg 的 [(14)C]三唑酮（溶于 50% 乙醇）。水溶液。Dawley大鼠（雌雄各半）……给药后1-2小时血浆放射性水平最高（2.5-3.2 ppm），半衰期约为4小时。……幼年动物皮肤清除三唑酮的速度（半衰期20-25小时）比成年动物皮肤清除的速度（半衰期29-53小时）更快。
三唑酮的药代动力学(PK)特性表明，它可通过胃肠道和皮肤吸收。该化合物的分子量为293.75，分子式为C14H16ClN3O2。它是一种白色至无色固体。它在肝脏代谢，经肾脏排泄。由于其亲脂性，该化合物可在脂肪组织中蓄积。

毒性数据
LC50（大鼠）= 2,450 mg/m³ 非人类毒性值 LD50（大鼠，口服）90 mg/kg LD50（大鼠，皮肤）310 mg/kg LC50（大鼠，吸入）3.27 mg/L 空气/4 小时（粉尘） LD50（兔，口服）250-500 mg/kg 如需了解三唑酮更完整的非人类毒性数据（满分 10 分），请访问 HSDB 记录页面。
三唑酮的毒理学数据表明其具有毒性。吞咽、吸入或经皮肤吸收均有害。它可刺激眼睛、皮肤和呼吸道。它还可能损害肝脏、肾脏和神经系统。该化合物被怀疑是内分泌干扰物和致癌物。

根据美国环境保护署 (EPA) 的说法，三唑酮可引起发育毒性、雌性生殖毒性和雄性生殖毒性。三唑酮是一种无色至淡黄色结晶固体，略带气味。(NTP, 1992) 1-(4-氯苯氧基)-3,3-二甲基-1-(1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮属于三唑类化合物。其结构与 1-羟基-3,3-二甲基-1-(1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮相似，区别在于羟基上的氢原子被 4-氯苯基取代。它属于三唑、一氯苯、芳香醚、酮和半缩醛醚类化合物。据报道，在炭疽菌 (Colletotrichum gloeosporioides) 中检测到了三唑酮，并且有相关数据可供参考。三唑酮是一种杀菌剂，用于防治多种作物的白粉病、锈病和其他病害。它也是一种透皮给药的杀虫剂。其作用机制为内吸性，具有保护、治疗和根除作用。其作用机制是通过破坏细胞膜功能。作为种子处理剂，它可用于大麦、玉米、棉花、燕麦、黑麦、高粱和小麦。在水果方面，它可用于菠萝和香蕉。非食品用途包括松树幼苗、圣诞树、草坪、观赏植物和园林绿化。

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作用机制
本研究将唑类化合物的毒理学效应与基因和通路转录的改变联系起来，并确定了潜在的致瘤作用模式……使用Affymetrix基因芯片鉴定了差异表达的基因和通路。基因通路关联信息来自京都基因与基因组百科全书（KEGG）、Biocarta 和 MetaCore 数据库。每种唑类化合物在不同时间点的通路谱均有所不同。总体而言，代谢、信号转导和生长通路的改变数量随时间和剂量的增加而增加，其中丙环唑的改变最为显著。所有唑类化合物均影响核受体，表现为一系列相关细胞色素 P450 (CYP) 酶表达增加和酶活性增强。部分改变的基因和通路是这三种唑类化合物的显著特征。三唑酮和丙环唑均改变了细胞凋亡、细胞周期、黏附连接、钙信号和 EGFR 信号通路。三唑酮对参与胆固醇生物合成和维甲酸代谢的基因以及特定信号通路的影响更大。丙环唑对参与氧化应激反应的基因以及IGF/PI3K/AKt/PTEN/mTOR和Wnt-β-catenin信号通路的影响更大。总之，尽管三唑酮、丙环唑和氰唑菌胺对小鼠肝脏的肝肿大、组织学、CYP活性、细胞增殖和血清胆固醇水平的影响相似，但基因组分析显示它们的基因表达谱存在显著差异。本研究采用毒理基因组学技术研究了四种三唑类杀菌剂，以阐明其潜在的作用机制。成年雄性Sprague-Dawley大鼠连续14天灌胃给予氟康唑、戊唑醇、丙环唑或三唑酮。给药后，测定血清激素水平，并收集肝脏和睾丸组织进行组织学、酶生化和基因表达谱分析。体重和睾丸重量未受影响，但所有四种三唑类药物均显著增加肝脏重量，并观察到肝细胞中央小叶肥大。戊唑醇治疗可升高血清睾酮水平并降低精子活力，但未观察到药物相关的睾丸组织病理学改变。本研究假设基因表达谱分析可以揭示潜在的毒性机制，并采用DNA微阵列和定量实时PCR（qPCR）技术生成基因表达谱。三唑类杀菌剂旨在抑制真菌细胞色素P450（CYP）51酶，但它们也可以调节哺乳动物CYP基因和酶的表达和功能。三唑类药物影响大鼠肝脏和睾丸中多种CYP基因的表达，包括多种Cyp2c和Cyp3a同工酶，以及其他外源代谢酶（XME）和转运蛋白基因。对于某些基因，例如 Ces2 和 Udpgtr2，所有四种三唑类药物对其表达均表现出相似的影响，提示可能存在共同的作用机制。许多 CYP、XME 和转运蛋白基因受异生物质感应核受体调控。CAR/PXR 调控基因的层次聚类分析表明，戊唑醇和三唑酮在肝脏和睾丸中的毒性基因组反应相似。三唑类药物还会影响两种组织中参与类固醇激素代谢的多个基因的表达。因此，基因表达谱分析有助于识别三唑类杀菌剂可能的毒理学机制。三唑类衍生物三唑酮 (FON) 是一种用于防治白粉病、锈病和其他真菌病害的内吸性杀菌剂。一些数据报道了该化合物的致畸活性：在暴露于 FON 的小鼠、大鼠和非洲爪蟾胚胎中发现了颅面畸形。这些畸形与鳃弓发育缺陷有关，可能是由于神经嵴细胞（NCC）向鳃弓间充质的异常迁移所致。由于NCC迁移受HOX基因和前后向视黄酸（RA）梯度调控，我们分析了FON暴露后关键RA代谢酶CYP26的表达。该基因表达的增加，以及柠檬醛（一种RA抑制剂）能够降低杀菌剂的致畸作用，支持了内源性RA参与FON作用机制的观点。此外，我们利用原位杂交技术研究了原肠胚形成期FON暴露对参与颅面发育、后脑模式形成和神经嵴细胞（NCC）迁移的多个基因表达的影响。我们观察到迁移中的神经嵴细胞（NCC）区域中 xCRABP、Hoxa2 和 Xbap 信号异常定位，而在后脑中，我们未发现 Krox20 和 Hoxa2 表达的改变。三唑衍生物会改变体外培养的啮齿动物胚胎的咽部形态发生。体外暴露于氟康唑会改变后脑节段和菱形神经嵴细胞（NCC）的迁移。本研究旨在确定此类化合物的其他分子是否也具有共同的致病途径。将受精后 9.5 天（dpc）的大鼠胚胎在体外暴露于致畸浓度的氟硅唑、三唑酮和三唑，并分别培养 24、48 或 60 小时。培养 24 小时后，评估 Hox-b1 和 Krox-20 蛋白（用作后脑节段的标记物）的表达和定位。培养24、30和48小时后，评估了神经嵴细胞（NCCs）的定位和分布。培养48小时后分析了胚胎形态，培养60小时后评估了鳃弓神经结构。结果表明，暴露于测试分子会改变后脑节段和神经嵴细胞的迁移，并且在咽弓和颅神经中也观察到异常。此类化学物质的测试分子已被发现具有普遍且严重的内在致畸性，其作用机制是通过改变正常的后脑发育模式。
有关三唑酮（共10种）作用机制的更完整数据，请访问HSDB记录页面。
其他信息：三唑酮是一种用于农业的内吸性三唑类杀菌剂，也称为百菌清。该化合物用于防治谷物、水果、蔬菜和观赏植物的真菌病害。其CAS编号为43121-43-3。

C14H16CLN3O2

293.749

293.093

43121-43-3

39385

Colorless solid

1.2±0.1 g/cm3

441.9±55.0 °C at 760 mmHg

82°C

221.0±31.5 °C

0.0±1.1 mmHg at 25°C

1.580

2.77

57.01

0

4

5

20

338

0

CC(C)(C)C(=O)C(N1C=NC=N1)OC2=CC=C(C=C2)Cl

WURBVZBTWMNKQT-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C14H16ClN3O2/c1-14(2,3)12(19)13(18-9-16-8-17-18)20-11-6-4-10(15)5-7-11/h4-9,13H,1-3H3

1-(4-chlorophenoxy)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-one

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~250 mg/mL (~851.06 mM)

配方 1 中的溶解度: 2.08 mg/mL (7.08 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (7.08 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (7.08 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。