| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
3β-Hydroxysteroid dehydrogenase/Δ5-Δ4 isomerase (3β-HSD): Trilostane inhibits 3β-HSD, the enzyme responsible for converting Δ5-steroids (e.g., pregnenolone, dehydroepiandrosterone) to Δ4-steroids (e.g., progesterone, androstenedione). In canine adrenal cortical tissue, the IC50 of Trilostane for 3β-HSD was approximately 0.9 μM (measured by inhibition of pregnenolone-to-progesterone conversion); in canine corpus luteum tissue, the IC50 was approximately 1.3 μM [2]
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| 体外研究 (In Vitro) |
肾上腺皮质孕烯醇酮代谢受到曲洛司坦的影响，其影响具有时间和剂量依赖性[2]。曲洛斯坦专门防止肾上腺将孕烯醇酮转化为黄体酮[2]。
犬肾上腺组织（皮质束状带和网状带）：肾上腺组织切片与曲洛司坦（Trilostane）（0.1-10 μM）孵育4小时后，皮质醇合成呈剂量依赖性抑制。1 μM 曲洛司坦（Trilostane）可使皮质醇生成量较对照组减少45%；10 μM时抑制率达82%。此外，5 μM 曲洛司坦（Trilostane）可使Δ5-类固醇前体（脱氢表雄酮）的合成量增加30%，表明Δ5-向Δ4-类固醇的转化通路被阻断 [2] - 犬黄体组织：黄体匀浆与曲洛司坦（Trilostane）（0.5-20 μM）孵育6小时后，孕酮合成呈剂量依赖性抑制。2 μM 曲洛司坦（Trilostane）可使孕酮水平较对照组降低52%；20 μM时孕酮生成量减少91%。该药物对黄体细胞摄取胆固醇无显著影响，证实其抑制作用特异性针对3β-HSD，而非类固醇前体供应环节 [2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
垂体依赖性肾上腺皮质激素水平升高的狗可以使用曲莫司坦（5.3-50 mg/kg；口服，每日一次，持续三个月）进行治疗[1]。
犬垂体依赖性肾上腺皮质机能亢进（PDH）：一项临床研究纳入28只客户所有犬（12只公犬，16只母犬；品种包括贵宾犬、比熊犬、可卡犬），均通过ACTH刺激试验（ACTH后血清皮质醇>550 nmol/L）及临床症状（多尿、多饮、多食、腹胀）确诊为PDH。犬口服曲洛司坦（Trilostane），初始剂量1-2 mg/kg，每日两次（随餐服用），治疗周期6-12个月，根据血清皮质醇浓度调整剂量（目标：给药后4-6小时皮质醇50-200 nmol/L；ACTH刺激后皮质醇<500 nmol/L）。 - 疗效结果：21只犬（75%）实现临床控制（多尿/多饮症状缓解，腹胀减轻）；5只犬（18%）因皮质醇持续偏高需增加剂量（至每日两次3 mg/kg）；2只犬（7%）无应答。 - 激素水平结果：治疗前ACTH刺激后血清皮质醇均值为780±120 nmol/L；治疗3个月后降至320±80 nmol/L（P<0.001）。应答犬在治疗6个月时，ACTH刺激后皮质醇均值为420±60 nmol/L [1] |
| 酶活实验 |
3β-HSD活性测定（肾上腺皮质与黄体组织）：
1. 组织制备：安乐死后1小时内采集新鲜犬肾上腺（n=6）和黄体（n=4），分离肾上腺皮质组织（束状带-网状带区）与黄体组织，用冰浴磷酸盐缓冲液（PBS）冲洗，在含1 mM EDTA和0.25 M蔗糖的50 mM Tris-HCl缓冲液（pH 7.4）中用组织匀浆机匀浆。匀浆在4℃下10,000×g离心15分钟，收集上清液（粗酶提取物），通过Bradford法测定蛋白浓度。 2. 孵育体系：制备200 μL反应体系，含50 mM Tris-HCl（pH 7.4）、2 mM NAD+（辅酶）、50 μM [3H]-孕烯醇酮（放射性底物）、100 μg粗酶提取物，以及浓度为0、0.1、0.5、1、5、10或20 μM的曲洛司坦（Trilostane）。 3. 反应与检测：37℃孵育（肾上腺酶60分钟，黄体酶90分钟），加入500 μL冰浴甲醇终止反应。用1 mL氯仿萃取类固醇，3,000×g离心10分钟，收集有机相。氮气吹干氯仿，残渣用50 μL氯仿重悬，通过薄层色谱（TLC）分离底物（[3H]-孕烯醇酮）与产物（[3H]-孕酮），展开剂为氯仿:甲醇（95:5，v/v）。用紫外灯（254 nm）结合非放射性标准品定位类固醇条带，刮取孕酮和孕烯醇酮对应的条带，加入闪烁液，通过液体闪烁计数仪测定放射性。 4. 活性计算：3β-HSD活性以每毫克蛋白每小时生成的孕酮纳摩尔数表示，抑制率计算公式为：[(对照组活性-处理组活性)/对照组活性]×100% [2] |
| 细胞实验 |
犬肾上腺皮质组织切片实验：
1. 组织制备：采集新鲜犬肾上腺（n=5），去除髓质，用组织切片机将皮质切成200 μm厚的切片，用95% O2/5% CO2平衡的Krebs-Ringer碳酸氢盐缓冲液（KRB；pH 7.4，含118 mM NaCl、4.7 mM KCl、2.5 mM CaCl2、1.2 mM MgSO4、1.2 mM KH2PO4、25 mM NaHCO3、10 mM葡萄糖）冲洗。 2. 孵育：将3-4片皮质切片（湿重≈10 mg）放入24孔板，每孔加1 mL KRB，加入曲洛司坦（Trilostane）（0、0.5、2、5、10 μM），在37℃、95% O2/5% CO2湿润培养箱中孵育4小时。ACTH刺激组在加入曲洛司坦（Trilostane）前30分钟加入100 pg/mL ACTH。 3. 皮质醇检测：收集上清液，通过酶联免疫吸附试验（ELISA）测定皮质醇浓度。操作步骤：向包被抗皮质醇抗体的孔中加入50 μL上清液或皮质醇标准品，再加入50 μL酶标记皮质醇，室温孵育60分钟；用洗涤缓冲液洗孔4次，加入100 μL底物溶液（四甲基联苯胺），孵育15分钟；加入50 μL 1 M硫酸终止反应，在450 nm处测定吸光度，根据标准曲线计算皮质醇浓度 [2] - 犬黄体组织实验： 1. 组织制备：采集黄体中期犬的黄体（n=4），切成1 mm³小块，用95% O2/5% CO2平衡的KRB缓冲液冲洗。 2. 孵育：将5-6块黄体组织（湿重≈5 mg）放入24孔板，加1 mL KRB，加入曲洛司坦（Trilostane）（0、1、5、10、20 μM），37℃、95% O2/5% CO2孵育6小时。 3. 孕酮检测：收集上清液，通过放射免疫测定（RIA）测定孕酮浓度。操作步骤：向包被抗孕酮抗体的试管中加入100 μL上清液或孕酮标准品，再加入100 μL [125I]-孕酮示踪剂，4℃孵育过夜；吸弃未结合示踪剂，用γ计数器测定放射性，根据标准曲线计算孕酮浓度 [2] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 患有自然发生的垂体依赖性高肾上腺皮质功能亢进症 (PDH) 的犬[1]
剂量： 5.3-50 mg/kg 给药途径： 口服；5.3-50 mg/kg，每日一次，持续 3 个月 实验结果： 有效控制内分泌，安全性高，无副作用。 犬 PDH 治疗研究： 1. 动物选择：纳入 28 只宠物犬（年龄 6-12 岁；体重 4-18 kg），根据以下标准诊断为 PDH：(1) 临床症状（多尿、多饮、多食、腹部肿胀、脱毛）；(2) 静息血清皮质醇水平升高（>150 nmol/L）； (3) ACTH刺激后皮质醇水平>550 nmol/L；(4) 通过低剂量地塞米松抑制试验排除肾上腺依赖性高皮质醇症（皮质醇无抑制）。排除患有肝肾疾病、糖尿病或妊娠的犬只。 2. 药物制备和给药：曲洛司坦以片剂形式口服，每日两次（上午8点和晚上8点），与少量食物同服以促进吸收。初始剂量：体重≤10 kg的犬只1 mg/kg（体重），体重>10 kg的犬只0.8 mg/kg（最大初始剂量2 mg/kg）。 3. 剂量调整：在给药后的前3个月，每2-4周监测一次给药后4-6小时的血清皮质醇浓度（谷浓度）。如果谷浓度皮质醇 >200 nmol/L，则增加剂量 0.25-0.5 mg/kg（最大剂量 3 mg/kg，每日两次）；如果谷浓度皮质醇 <50 nmol/L，则减少剂量 0.25 mg/kg 或将给药间隔延长至每日一次。一旦皮质醇水平稳定（50-200 nmol/L），则每 3-6 个月监测一次。 4. 样本采集：每次监测时，于早晨服用曲洛司坦后 4-6 小时（谷浓度）和 ACTH 刺激（0.25 mg 合成 ACTH，静脉注射）后 1 小时，采集 5 mL 静脉血（头静脉）至普通试管中。将血液以 3,000 × g 离心 10 分钟，分离血清，并储存于 -20℃ 直至进行皮质醇分析。 5. 疗效和安全性监测：每周记录临床症状（多尿/多饮频率、食欲、活动水平）。每月称量犬只体重。如果出现肾上腺皮质功能减退的症状（嗜睡、呕吐、厌食、腹泻），应立即检测血清皮质醇水平，并暂停使用曲洛司坦，直至皮质醇水平恢复至 >100 nmol/L。6. 研究持续时间：对犬只进行 6-12 个月的随访；当犬只完成 12 个月的治疗或因无反应或不良事件退出研究时，研究结束[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
代谢/代谢物
肝脏。 生物半衰期 8 小时。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
体内毒性（犬PDH治疗）：
- 肾上腺皮质功能减退：6只犬（21%）在治疗1-3个月时出现轻度肾上腺皮质功能减退症状（嗜睡、厌食），伴有谷值皮质醇<50 nmol/L。所有犬在减量（0.25 mg/kg）或停药1天后2-3天内恢复。未观察到严重肾上腺皮质功能减退（休克、电解质紊乱）病例。 - 肝脏影响：3只犬（11%）在治疗2-4个月时出现轻度丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（2-3倍参考值上限）。剂量稳定后1个月内ALT恢复正常；未观察到肝脏疾病的临床症状（黄疸、呕吐）。 - 胃肠道影响：2只犬（7%）在治疗第一周内出现短暂性呕吐或腹泻；症状无需调整剂量即可缓解[1] - 体外毒性：在[2]中，未观察到Trilostane（浓度高达20 μM）对犬肾上腺皮质切片或黄体组织的细胞毒性；所有治疗组的组织活力（通过乳酸脱氢酶释放评估）均高于90%，而对照组则无此现象[2] |
| 参考文献 |
[1]. JA Braddock, et al. Trilostane treatment in dogs with pituitary-dependent hyperadreno-corticism. Veterinary Journal. 10 March 2008.
[2]. Ouschan C, et al. The influence of trilostane on steroid hormone metabolism in canine adrenal glands and corpora lutea-an in vitro study. Vet Res Commun. 2012 Mar;36(1):35-40. |
| 其他信息 |
根据州或联邦政府的标签要求，曲洛司坦可能引起发育毒性。
曲洛司坦是一种环氧类固醇，化学名称为3,17β-二羟基-5α-雄甾-2-烯-2-腈，其中环氧基团的氧原子连接在4α和5α位。它可用作抗肿瘤药、堕胎药和EC 1.1.1.210 [3β（或20α）-羟基类固醇脱氢酶]抑制剂。它是一种3-羟基类固醇、17β-羟基类固醇、雄甾烷类化合物、环氧类固醇和腈类化合物。 曲洛司坦是一种3β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂，用于治疗库欣综合征。该药于1994年4月从美国市场撤出。 曲洛司坦是雄甾烷的合成衍生物，具有肾上腺皮质抑制作用。曲洛司坦可逆性抑制肾上腺皮质中的3β-羟类固醇脱氢酶Δ5,4异构酶，从而减少盐皮质激素和糖皮质激素的合成，并减少孕烯醇酮向孕酮的转化。(NCI04) 药物适应症 用于治疗库欣综合征。通常用于短期治疗，直至可以进行永久性治疗。 作用机制 曲洛司坦通过抑制3β-羟类固醇脱氢酶/Δ5,4酮类固醇异构酶对类固醇的酶促转化，从而抑制肾上腺皮质功能，阻断肾上腺类固醇的合成。 曲洛司坦是3β-HSD的选择性抑制剂，3β-HSD是所有类固醇激素（糖皮质激素、盐皮质激素、雄激素、孕激素）生物合成的关键酶。其在犬类中的临床应用主要是治疗垂体依赖性高肾上腺皮质功能亢进症（PDH），这是一种常见的内分泌疾病，其特征是由于垂体过度分泌 ACTH 而导致皮质醇过度产生[1][2] - 在犬类 PDH 治疗中，Trilostane 通过抑制肾上腺 3β-HSD 来减少皮质醇的合成，从而缓解与高皮质醇症相关的临床症状。与米托坦（另一种抗肾上腺皮质药物）不同，曲洛司坦不会造成永久性肾上腺损伤，因此可以根据皮质醇水平调整剂量[1] - 曲洛司坦对3β-HSD具有组织特异性抑制作用：体外研究表明，其对肾上腺皮质醇合成的抑制作用（IC50 0.9 μM）强于对黄体孕酮合成的抑制作用（IC50 1.3 μM），这表明在非妊娠犬中使用时，干扰生殖功能（例如，黄体溶解）的风险较低[2] - 在曲洛司坦治疗期间，对血清皮质醇进行临床监测至关重要，以平衡疗效（控制高皮质醇血症）和安全性（避免肾上腺皮质功能减退）。目标谷浓度皮质醇范围（50-200 nmol/L）与最佳临床控制和最小不良反应相关[1] |
| 分子式 |
C20H27NO3
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|---|---|---|
| 分子量 |
329.43
|
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| 精确质量 |
329.199
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| CAS号 |
13647-35-3
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| 相关CAS号 |
Trilostane-d3
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| PubChem CID |
656583
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
497.8±45.0 °C at 760 mmHg
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| 熔点 |
264ºC
|
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| 闪点 |
254.8±28.7 °C
|
|
| 蒸汽压 |
0.0±2.9 mmHg at 25°C
|
|
| 折射率 |
1.610
|
|
| LogP |
3.61
|
|
| tPSA |
76.78
|
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
0
|
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| 重原子数目 |
24
|
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| 分子复杂度/Complexity |
692
|
|
| 定义原子立体中心数目 |
8
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| SMILES |
O1[C@]2([H])C(=C(C#N)C([H])([H])[C@]3(C([H])([H])[H])[C@@]4([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@]5(C([H])([H])[H])[C@]([H])(C([H])([H])C([H])([H])[C@@]5([H])[C@]4([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@]132)O[H])O[H]
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| InChi Key |
KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H27NO3/c1-18-7-6-14-12(13(18)3-4-15(18)22)5-8-20-17(24-20)16(23)11(10-21)9-19(14,20)2/h12-15,17,22-23H,3-9H2,1-2H3/t12-,13-,14-,15-,17+,18-,19+,20+/m0/s1
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| 化学名 |
(1S,2R,6R,8S,11S,12S,15S,16S)-5,15-dihydroxy-2,16-dimethyl-7-oxapentacyclo[9.7.0.02,8.06,8.012,16]octadec-4-ene-4-carbonitrile
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (7.59 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (7.59 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.59 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.0355 mL | 15.1777 mL | 30.3555 mL | |
| 5 mM | 0.6071 mL | 3.0355 mL | 6.0711 mL | |
| 10 mM | 0.3036 mL | 1.5178 mL | 3.0355 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00181597 | Completed | Drug: Trilostane Drug: Hydrocortisone |
Prostate Cancer Prostate Adenocarcinoma |
Genzyme, a Sanofi Company | March 2004 | Phase 2 |
| NCT01615211 | Terminated | Drug: Letrozole Drug: Trilostane |
Medical Abortion, Complete or Unspecified, Without Complication |
Kristina Gemzell Danielsson | May 2012 | Phase 2 |
Succinate dehydrogenase-IN-4
Succinate dehydrogenase-IN-5
Succinate dehydrogenase-IN-2
甘草次酸
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