DHFR/Dihydrofolate reductase; Influenza A virus
Dihydrofolate reductase (DHFR) inhibitor.

通过阻止二氢叶酸 (DHFR) 将二氢叶酸转化为四氢叶酸 (THF)，甲氧苄啶可防止身体获得叶酸支持 [1]。在大肠杆菌中，甲氧苄啶（3 μg/mL；1 小时）会导致显着的热休克蛋白 (Hsps) 和蛋白质聚集。大肠杆菌细胞，表明蛋白质错误折叠是由硫酸甲氧苄啶引起的[1]。诱导大肠杆菌的 DnaK、DnaJ、GroEL、ClpB 和 IbpA/B Hsp（1.5–3 μg/mL；1 小时）。大肠杆菌，并且受刺激的细胞受到热量和叶酸的作用[1]。

---

单独使用甲氧苄啶对鸡胚中的甲型流感病毒感染无保护作用；仅使用TMP处理的鸡胚全部死亡。[4]
- 在血凝抑制实验中，单独使用TMP未显示HAI效应（评分++++），与病毒对照组相同。[4]

甲氧苄氨嘧啶（10 mg/kg；静脉注射；每 12 小时；3 天）表现出对幽门螺杆菌的抗菌活性。对脑膜炎球菌感染、肺炎链球菌、流感细菌等具有保护作用 [2]。它可以与硫代麦芽糖 (TM-TMP) 结合并表现出稳定性，在完全血清中的半衰期约为 1 小时，针对大肠杆菌的 MIC 值约为 1 微克 [2]。

---

在鸡胚模型中，单独使用甲氧苄啶在10 EID50和100 EID50病毒载量下均未能提高鸡胚存活率。[4]
- 当与氧化锌以最佳比例（Zn/TMP = 0.18）联用时，复合物（Tri-Z）即使在高病毒载量（100 EID50）下也能使鸡胚存活率>80%。[4]

从病人身上分离出流感病毒并在鸡蛋中繁殖。我们确定了感染50%鸡蛋的病毒载量(50%鸡蛋致死剂量，ELD50)。在受精卵中引入10个ELD50，用100个ELD50重复实验。用氧化锌(Zn)和甲氧苄氨嘧啶(TMP)的混合物(体重比为0.01 ~ 0.3,Zn/TMP递增0.1)对感染的胚胎存活率进行试验(每比值12个，3个重复)。每天用蜡烛点燃卵子，连续7天测定胚胎存活率。对照组以锌、TMP、生理盐水或恢复期血清为对照。用鸡红细胞进行血凝抑制(HAI)试验，评价了Tri-Z对病毒与其细胞表面受体结合的影响。制备Tri-Z至TMP为10 mg / ml, Zn为1.8 mg / ml，进行连续稀释。HAI效应以分数表示，其中++++ =无影响;0 =完全的HAI效果。
结果:TMP、Zn和生理盐水对胚胎存活无影响，感染流感病毒的胚胎无一存活。用恢复期血清处理的胚胎全部存活。在0.15 ~ 0.2(最佳比例0.18)Zn/TMP范围内，Tri-Z使胚胎在病毒载量增加的情况下存活(最佳比例> 80%)。在最佳配比浓度为15µg/ml时，Tri-Z具有完全HAI效应(0分)，而在临床浓度为5µg/ml时，Tri-Z具有部分HAI效应(+ +)。
结论:适当比例的Tri-Z作用于宿主细胞，可降低甲型流感病毒对鸡胚的致死性。Tri-Z具有HAI效果。这些发现表明，甲氧苄氨嘧啶和锌以最佳比例联合使用可用于治疗流感和其他呼吸道RNA病毒感染。[1]

甲氧苄啶(TMP)是一种二氢叶酸还原酶抑制剂，可降低四氢叶酸的水平，四氢叶酸为核苷酸、蛋白质和泛酸的生物合成提供一碳单位。我们首次证明了TMP在大肠杆菌细胞中的作用之一是蛋白质聚集和诱导热休克蛋白(Hsps)。TMP诱导DnaK、DnaJ、GroEL、ClpB和IbpA/B Hsps。在这些热休克蛋白中，TMP诱导的IbpA/B蛋白最有效，并与不溶性蛋白共聚。在叶酸胁迫下，δ ibpA/B操纵子的缺失导致蛋白质聚集增加，但不影响细胞活力。[1]

---

使用荧光标记的硫代麦芽糖-芘共轭物（TM-P）进行了细菌摄取实验，以证明其对细菌（相较于哺乳动物细胞）的靶向特异性。在大肠杆菌中的摄取量比巨噬细胞高98倍。缺乏外膜麦芽糖糊精转运蛋白的lamB突变型大肠杆菌菌株对TM-P的摄取比野生型低2.5倍，表明了麦芽糖糊精转运蛋白的作用。该实验验证了前药中使用的靶向部分，但不是甲氧苄啶的直接实验。[3]

动物/疾病模型：雌性C3H/HeOuJ小鼠（经尿道感染，含1-2 × 10⁷个大肠杆菌菌落形成单位，50 μL异氟烷悬浮液）[2]
剂量：10 mg/kg
给药途径：静脉注射；每12小时一次；持续3天
实验结果：对流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、大肠杆菌和脑膜炎奈瑟菌均具有抗菌活性。感染患者的CD50分别为150 mg/kg、335 mg/kg、27.5 mg/kg和8.4 mg/kg小鼠。

---

动物/疾病模型：受精卵（第8天将H3N2病毒注射到羊膜和尿囊腔内）[4]
剂量：10 mg/mL；0.5 mL
给药途径：将甲氧苄啶-锌复合悬浮液注射到气囊内；单次给药
实验结果：病毒滴度降低，鸡胚存活率提高。存活率在锌/甲氧苄啶比例约为0.18时达到峰值。

---

使用6日龄鸡胚（汉堡-汉密尔顿分期29期）。甲氧苄啶悬浮于无菌水中，浓度为10 mg/ml。对照组仅向气囊内注射TMP（5 mg溶于0.5 ml生理盐水）。一小时后，向尿囊腔内注射流感病毒（10或100 EID50）。每天通过照蛋监测胚胎存活情况，持续7天。[4]

吸收、分布和排泄
重复给药约3天后达到稳态血药浓度。单次服用100mg后，平均血清峰浓度约为1µg/mL (Cmax)，达峰时间(Tmax)为1至4小时。甲氧苄啶的药代动力学符合一级动力学，单次服用200mg后，血清浓度约为100mg剂量的两倍。口服甲氧苄啶的稳态AUC约为30mg/L·h。
摄入的甲氧苄啶约有10-20%被代谢，主要在肝脏代谢，其余大部分以原形经尿液排出。
口服后，50%至60%的甲氧苄啶在24小时内经尿液排出，其中约80%为原药。
口服后，甲氧苄啶广泛分布于各种组织中。它能很好地分布于痰液、中耳积液和支气管分泌物中。甲氧苄啶能有效分布于阴道分泌物中，其浓度约为血清浓度的1.6倍。它可能通过胎盘屏障并进入乳汁。甲氧苄啶也能通过粪便充分排泄，从而显著减少和/或清除对甲氧苄啶敏感的粪便菌群。口服后，甲氧苄啶的肾清除率报道不一，介于 51.7 至 91.3 mL/min 之间。甲氧苄啶广泛分布于全身组织和体液中，包括房水、中耳液、唾液、肺组织、痰液、精液、前列腺组织和液体、阴道分泌物、胆汁、骨骼和脑脊液。肾功能正常的成年人甲氧苄啶的表观分布容积为 100-120 升。……甲氧苄啶与血浆蛋白的结合率为 42-46%。甲氧苄啶易透过胎盘，据报道，羊水中甲氧苄啶浓度可达母体血清浓度的80%。仅有少量甲氧苄啶经胆汁排泄于粪便中。血液透析可部分清除甲氧苄啶。甲氧苄啶易被胃肠道吸收，且几乎完全吸收。单次口服100、160和200毫克甲氧苄啶后，1-4小时内血清峰值浓度分别约为1、1.6和2微克/毫升。多次口服给药后，甲氧苄啶的稳态血清峰值浓度通常比单次给药后高50%。肾功能正常的成年人每12小时口服160毫克甲氧苄啶后，稳态血清浓度范围为1.2-3.2微克/毫升。甲氧苄啶能迅速广泛分布于各种组织和体液中，包括肾脏、肝脏、脾脏、支气管分泌物、唾液和精液。胆汁和房水中也已检测到甲氧苄啶；骨髓和松质骨，但不包括致密骨。
有关甲氧苄啶（共12种）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

---

代谢/代谢物
甲氧苄啶经氧化代谢生成多种代谢物，其中含量最丰富的是去甲基化的3'-和4'-代谢物，分别约占总代谢物生成的65%和25%。次要代谢物包括N-氧化物代谢物（<5%）和含量更少的苄基代谢物。母体药物被认为是具有治疗活性的形式。甲氧苄啶的生物转化主要涉及CYP2C9和CYP3A4酶，CYP1A2的贡献较小。甲氧苄啶在肝脏代谢为氧化物和羟基化代谢物……。本研究对两组各6头健康猪单次口服磺胺二甲嘧啶（SDM）或磺胺甲噁唑（SMX）联合甲氧苄啶（TMP）（25 mg + 5 mg/kg体重）后的药代动力学进行了研究。SMX和TMP的消除半衰期非常相似（2-3小时）；SDM的半衰期相对较长，为13小时。两种磺胺类药物（S）均主要代谢为N4-乙酰衍生物，但代谢程度不同。TMP的主要代谢途径是O-去甲基化及其后续的结合反应。此外，还测定了不同饲料添加浓度下这些药物及其主要代谢物的血浆浓度。饲料中药物（S:TMP）的浓度分别为250:50、500:100和1000:200 mg/kg。饲料添加药物后48小时内即可达到稳态浓度，每日两次（SDM+TMP）或每日三次（SMX+TMP）均可达到稳态浓度。SDM及其代谢物的蛋白结合率较高（>93%），而SMX、TMP及其代谢物的蛋白结合率中等（48-75%）。饲料中添加 500 ppm 磺胺类药物和 100 ppm 甲氧苄啶 (TMP) 可使最低稳态血浆浓度 (C(ss,min)) 高于抑制 90% 胸膜肺炎放线杆菌菌株 (n=20) 生长所需的浓度。

---

生物半衰期
甲氧苄啶的半衰期为 8-10 小时，但在肾功能不全的患者中可能会延长。
在肾功能正常的成人中，甲氧苄啶的血清半衰期约为 8-11 小时。在肌酐清除率为 10-30 或 0-10 ml/min 的成人中，该药物的血清半衰期可能分别延长至 15 小时或 >26 小时。
据报道，甲氧苄啶在1岁以下儿童和1至10岁儿童中的血清半衰期分别约为7.7小时和5.5小时。

---

在人体中，甲氧苄啶对叶酸代谢的影响被描述为短暂的，且大多为亚临床的。[4]

妊娠期和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述
由于母乳中甲氧苄啶的含量很低，婴儿摄入的量很少，预计不会对母乳喂养的婴儿造成任何不良影响。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
在一项研究中，母亲服用复方新诺明4天后，未观察到婴儿出现不良反应。
在一项电话随访研究中，12位哺乳期母亲报告服用过复方新诺明（剂量未说明）。其中两位母亲报告婴儿喂养困难。暴露婴儿中未报告腹泻病例。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

---

蛋白质结合
甲氧苄啶与血浆蛋白的结合率为 44%，但其结合的具体蛋白质尚未明确。

---

在人体中，甲氧苄啶对 DNA 合成的影响是短暂的且亚临床的。[4]
甲氧苄啶的疗效受限于其剂量限制性毒性（未具体说明）。[3]
- 在人体中，甲氧苄啶对叶酸代谢的影响被描述为短暂的且大多为亚临床的。[3]

[1]. Trimethoprim induces heat shock proteins and protein aggregation in E. coli cells. Curr Microbiol, 2003. 47(4): p. 286-9.

[2]. Trimethoprim: a review of its antibacterial activity, pharmacokinetics and therapeutic use in urinary tract infections. Drugs, 1982. 23(6): p. 405-30.

[3]. A Trimethoprim Conjugate of Thiomaltose Has Enhanced Antibacterial Efficacy In Vivo. Bioconjug Chem. 2018 May 16;29(5):1729-1735.

[4]. El Habbal MH. Combination therapy of zinc and trimethoprim inhibits infection of influenza A virus in chick embryo. Virol J. 2021 Jun 3;18(1):113.

甲氧苄啶是一种无臭白色粉末，味苦。(NTP, 1992)
甲氧苄啶是一种氨基嘧啶类抗生素，其结构由嘧啶-2,4-二胺和1,2,3-三甲氧基苯基部分通过亚甲基桥连接而成。它具有多种功能，包括作为EC 1.5.1.3（二氢叶酸还原酶）抑制剂、异生素、环境污染物、药物过敏原、抗菌药物和利尿剂。它属于甲氧基苯类和氨基嘧啶类化合物。
甲氧苄啶是一种抗叶酸抗菌剂，它通过抑制细菌二氢叶酸还原酶 (DHFR) 来发挥作用。DHFR 是一种关键酶，催化四氢叶酸 (THF) 的生成。甲氧苄啶通过抑制 DHFR 来阻止细菌 DNA 的合成，最终导致细菌死亡。由于甲氧苄啶和磺胺甲噁唑具有互补和协同作用，因此常与磺胺甲噁唑联合使用，但也可单独用于治疗和/或预防尿路感染。其结构和化学性质与乙胺嘧啶（另一种用于治疗疟原虫感染的抗叶酸抗菌药物）相关。甲氧苄啶是一种二氢叶酸还原酶抑制剂类抗菌药。其作用机制是作为二氢叶酸还原酶抑制剂、细胞色素P450 2C8抑制剂和有机阳离子转运蛋白2抑制剂。甲氧苄啶是三甲氧基苄基嘧啶的合成衍生物，具有抗菌和抗原生动物特性。作为细菌二氢叶酸还原酶的嘧啶抑制剂，甲氧苄啶与细菌酶紧密结合，阻断二氢叶酸转化为四氢叶酸的过程。磺胺类药物可增强该药的抗菌活性。(NCI04)
它是一种嘧啶类二氢叶酸还原酶抑制剂，属于乙胺嘧啶类抗菌药物。磺胺类药物可增强其抗菌活性，甲氧苄啶/磺胺甲噁唑复方制剂是最常用的剂型。有时也可单独用作抗疟药。已有甲氧苄啶耐药性的报道。
另见：磺胺甲噁唑；甲氧苄啶（成分）；甲氧苄啶盐酸盐（盐形式）；甲氧苄啶乳酸盐（活性成分）……查看更多……

---

药物适应症
甲氧苄啶单药治疗由敏感细菌（包括大肠杆菌、克雷伯氏菌等）引起的急性非复杂性尿路感染。肺炎链球菌、肠杆菌属、奇异变形杆菌和凝固酶阴性葡萄球菌属。甲氧苄啶与磺胺甲噁唑联合使用，适用于治疗以下经证实对甲氧苄啶敏感的细菌引起的感染：尿路感染、儿童急性中耳炎（临床需要时）、成人慢性支气管炎急性发作、由敏感的志贺氏菌引起的肠炎、卡氏肺囊虫肺炎的预防和治疗，以及由产肠毒素大肠杆菌引起的旅行者腹泻。甲氧苄啶是一种眼用溶液，与多粘菌素B联合使用，用于治疗由敏感细菌引起的急性细菌性结膜炎、睑缘炎和睑结膜炎。
FDA标签

---

作用机制
甲氧苄啶是二氢叶酸还原酶的可逆抑制剂，二氢叶酸还原酶是催化二氢叶酸(DHF)生成四氢叶酸(THF)的主要酶之一。四氢叶酸是细菌核酸和蛋白质生物合成所必需的，最终也是细菌持续生存所必需的——因此，抑制其合成即可产生杀菌作用。与哺乳动物的二氢叶酸还原酶相比，甲氧苄啶与细菌二氢叶酸还原酶的亲和力更强，因此甲氧苄啶能够选择性地干扰细菌的生物合成过程。甲氧苄啶常与磺胺甲噁唑联合使用，磺胺甲噁唑可抑制细菌蛋白质合成的前一步——甲氧苄啶和磺胺甲噁唑联合使用，可抑制细菌核酸和蛋白质生物合成中的两个连续步骤。甲氧苄啶单药治疗被认为是抑菌剂，但与磺胺甲噁唑联合使用则被认为具有杀菌活性。甲氧苄啶是一种抑菌性亲脂性弱碱，其结构与乙胺嘧啶类似。它能与细菌酶二氢叶酸还原酶结合并可逆地抑制该酶，选择性地阻断二氢叶酸转化为其功能形式四氢叶酸。这会消耗叶酸（核酸生物合成中必需的辅因子），从而干扰细菌核酸和蛋白质的产生。细菌二氢叶酸还原酶与甲氧苄啶的结合力比相应的哺乳动物酶强约50,000至60,000倍。
为了确定甲氧苄啶治疗期间高钾血症的发生率和严重程度，我们研究了30例接受高剂量（20 mg/kg/天）甲氧苄啶治疗的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者；此外，我们还在大鼠中研究了甲氧苄啶诱导高钾血症的机制。尽管肾上腺皮质功能和肾小球滤过率正常，甲氧苄啶仍使血清钾浓度升高了0.6 mmol/L。在30例患者中，有15例在甲氧苄啶治疗期间观察到血清钾水平>5 mmol/L。在大鼠中，静脉注射甲氧苄啶抑制了肾脏钾排泄40%，并使钠排泄增加了46%。由此得出结论，甲氧苄啶阻断了哺乳动物远端肾小管顶膜上的钠通道。因此，跨上皮电压降低，钾分泌受到抑制。由于这些对肾小管的直接作用，肾脏钾排泄减少，导致相当一部分接受含甲氧苄啶药物治疗的患者出现高钾血症。甲氧苄啶是一种二氢叶酸还原酶抑制剂，会影响细菌的核DNA和细胞壁完整性。在人体中，其作用轻微且短暂。[4] 据报道，甲氧苄啶对DNA病毒有益，但单独使用对流感等RNA病毒无效。[4] 当与锌以最佳比例（0.18 Zn/TMP）联合使用时，甲氧苄啶可抑制血凝，并保护鸡胚免受流感病毒感染，这可能是通过干扰病毒与宿主细胞唾液酸受体的结合实现的。[4]

C14H18N4O3

290.32

290.137

C, 57.92; H, 6.25; N, 19.30; O, 16.53

738-70-5

Trimethoprim lactate;23256-42-0;Trimethoprim-d9;1189460-62-5;Trimethoprim-d3;1189923-38-3;Trimethoprim sulfate;56585-33-2;Trimethoprim hydrochloride;60834-30-2;Trimethoprim-13C3;1189970-95-3

5578

White to off-white solid powder

1.3±0.1 g/cm3

405.2±55.0 °C at 760 mmHg

199-203 °C

198.8±31.5 °C

0.0±0.9 mmHg at 25°C

1.600

0.38

105.51

2

7

5

21

307

0

IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C14H18N4O3/c1-19-10-5-8(6-11(20-2)12(10)21-3)4-9-7-17-14(16)18-13(9)15/h5-7H,4H2,1-3H3,(H4,15,16,17,18)

5-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)pyrimidine-2,4-diamine

Proloprim; Monotrim; Monotrimin; Trimopan; Trimethoprim; Trimpex, Monotrim, Triprim among others

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~50 mg/mL (~172.22 mM)
H2O : ~0.67 mg/mL (~2.31 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.61 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

---

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.61 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

---

View More

配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.61 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

---

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。