曲美曲沙（0.1 μM，18 小时）完全抑制由弓形虫引起的小鼠巨噬细胞肿胀[3]。弓形虫细胞膜可渗透三甲曲酯 (1 μM)，可快速达到细胞内高浓度（108 pmol/107 个细胞）。在 SNU-C4 和 NCI-H630 细胞系中，曲美曲沙（0.1 mM；24 小时）可降低细胞生长 50-60% [5]。十分钟内，添加 C4 中的曲美曲沙（1 和 10 mM；24 小时）[3]。

Trimetrexate（180 mg/kg 或 30 mg/kg；口服或腹腔注射；每日）可延长弓形虫感染的中位生存期，并显示出抗弓形虫活性 [3]。曲美曲沙（0-30 mg/kg；静脉注射；每天一次，持续 5 天）表现出慢性毒性[4]。

细胞增殖测定[5]
细胞类型： SNU-C4 和 NCI-H630
测试浓度： 0.1 mM
孵育时间： 24小时
实验结果：两种细胞系均抑制细胞生长50-60%。

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细胞增殖测定[5]
细胞类型： C4 细胞
测试浓度： 1 和 10 mM
孵育持续时间：24 小时
实验结果：在 1 和 10 mM 浓度下分别产生 42% 和 50% 的致死率。

动物/疾病模型：感染弓形虫的雌性balb/c（Bagg ALBino）小鼠，体重约20克[3]
剂量：180 mg/kg或30 mg/kg给药方式：每日口服180 mg/kg，溶于饮用水中；或每日腹腔注射（ip）30次，mg/kg
实验结果：感染小鼠的中位生存期延长至10天（口服）或19天（腹腔注射）。

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动物/疾病模型：查尔斯河Wistar Crl(WI)BR大鼠，体重约150至200克[4]
剂量：0、1、10或30毫克/千克
给药途径：静脉注射(iv)，每天一次，连续5天，然后23天
实验结果：显示出慢性毒性，在多次给药周期中持续存在的睾丸变化在21天内不可逆转，但需要额外56天才能基本完全恢复。

吸收、分布和排泄
给药剂量的 10% 至 30% 以原形经尿液排出。
20 ± 8 L/m2
36.9 ± 6 L/m2 [癌症患者]
38 +/- 15 mL/min/m2 [患有获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 且患有卡氏肺囊虫肺炎 (4 例) 或弓形虫病 (2 例) 的患者]。曲美沙特以30 mg/m²/天的剂量进行静脉推注，同时每6小时静脉注射20 mg/m²的亚叶酸钙，持续21天。
53 ± 41 mL/min/m² [接受单次10至130 mg/m²剂量给药的晚期实体瘤癌症患者，采用不同给药方案]
30 ± 8 mL/min/m² [接受5天输注的晚期实体瘤癌症患者，采用不同给药方案]
癌症患者的临床药代动力学研究表明，曲美沙特的血浆浓度-时间曲线呈双相或三相形式。末端消除半衰期平均为13.6小时。平均总血浆清除率和稳态分布容积分别为27.9 ml/min/m²和21.1 l/m²。脑脊液浓度为血浆浓度的3.4%，表明曲美沙特不易穿过血脑屏障。曲美沙特与血浆蛋白的结合率为86%至94%。
在艾滋病患者中，肠外给药溶液（葡萄糖醛酸）的平均口服生物利用度为42%，给药后1.8小时达到平均最大血浆浓度1182 ng/ml（3.2 μmol/L）。/曲美沙特葡萄糖醛酸/

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代谢/代谢物
肝脏代谢。临床前数据强烈提示，其主要代谢途径是氧化O-去甲基化，随后与葡萄糖醛酸或硫酸盐结合。
曲美沙特主要在肝脏代谢。至少有两种代谢物经尿液排出。已鉴定出一种代谢产物，即曲美沙特的 4'-O-葡萄糖醛酸苷结合物，它是曲美沙特在 4' 位发生氧化 O-二甲基化后与葡萄糖醛酸结合形成的。约 15% 的剂量以原形曲美沙特经尿液排出，另有 20% 的剂量则以代谢物的形式排出。
肝脏代谢。临床前数据强烈提示，主要的代谢途径是氧化 O-去甲基化，随后与葡萄糖醛酸苷或硫酸盐结合。
消除途径：10% 至 30% 的给药剂量以原形经尿液排出。
半衰期：11 至 20 小时

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生物半衰期
11 至 20 小时
末端消除半衰期平均为 13.6 小时。

毒性概述
体外研究表明，曲美沙特是细菌、原生动物和哺乳动物来源的二氢叶酸还原酶 (DHFR) 的竞争性抑制剂。DHFR 催化细胞内二氢叶酸还原为活性辅酶四氢叶酸。抑制 DHFR 会导致该辅酶耗竭，直接干扰胸苷酸的生物合成，并抑制叶酸依赖性甲酰转移酶，间接抑制 prn 的生物合成。最终导致 DNA、RNA 和蛋白质合成紊乱，进而导致细胞死亡。

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肝毒性
当不使用亚叶酸钙保护时，曲美沙特治疗与中度血清酶升高相关，高达 20% 的患者会出现血清 ALT 或 AST 升高超过正常值上限 5 倍的情况。然而，与亚叶酸钙联用时，曲美沙特的副作用较少，但仍可能出现血清酶升高。在HIV感染合并卡氏肺囊虫肺炎患者的临床试验中，1%至8%的患者出现ALT升高超过正常值上限5倍的情况，但通常并不比使用复方磺胺甲噁唑的标准疗法更常见。这些升高通常是短暂的，不伴有症状或黄疸，即使继续治疗，也会消退或改善。文献中尚未报道过因曲美沙特引起的临床上明显的急性肝损伤病例。此外，曲美沙特尚未被证实与肝窦阻塞综合征或乙型肝炎病毒再激活有关。尽管如此，曲美沙特可能具有肝毒性，但由于其使用范围有限、疗程较短且需与亚叶酸钙联合用药，因此尚未有确凿证据表明其与临床表现明显的肝损伤伴黄疸病例相关。
可能性评分：E（未经证实但怀疑是肝损伤的原因）。

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蛋白结合率
95%（浓度范围为18.75至1000 ng/mL）

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毒性数据
LD50：62 mg/kg（静脉注射，小鼠）（A308）

[1]. Hopper AT, et al. Discovery of Selective Toxoplasma gondii Dihydrofolate Reductase Inhibitors for the Treatment of Toxoplasmosis. J Med Chem. 2019 Feb 14;62(3):1562-1576.
[2]. Fulton, B., et al. Trimetrexate. Drugs 49, 563–576 (1995).
[3]. Allegra CJ, et al. Potent in vitro and in vivo antitoxoplasma activity of the lipid-soluble antifolate trimetrexate. J Clin Invest. 1987 Feb;79(2):478-82.
[4]. Dethloff LA, et al. Chronic toxicity of the anticancer agent trimetrexate in rats. Fundam Appl Toxicol. 1992 Jul;19(1):6-14.
[5]. Grem JL, Voeller DM, Geoffroy F, Horak E, Johnston PG, Allegra CJ. Determinants of trimetrexate lethality in human colon cancer cells. Br J Cancer. 1994 Dec;70(6):1075-84.

曲美沙特属于喹唑啉类药物，是一种抗真菌药物。它通过抑制二氢叶酸还原酶发挥非经典叶酸抑制剂的作用。目前正在测试其作为抗肿瘤药物和抗寄生虫药物治疗艾滋病患者卡氏肺囊虫肺炎的疗效。骨髓抑制是其剂量限制性毒性。曲美沙特是一种肠外给药的叶酸拮抗剂，用作重症卡氏肺囊虫肺炎（原称耶氏肺囊虫肺炎）的二线治疗药物。曲美沙特治疗期间曾出现短暂、轻度的血清酶升高，但尚未有确凿证据表明其与急性、临床上明显的肝损伤有关。曲美沙特是甲氨蝶呤的衍生物，具有潜在的抗肿瘤活性。曲美沙特通过抑制二氢叶酸还原酶发挥作用，从而阻止嘌呤核苷酸和胸苷酸的合成，进而抑制DNA和RNA的合成。曲美沙特还具有抗病毒活性。(NCI04)
曲美沙特是一种非经典叶酸抑制剂，其作用机制是通过抑制二氢叶酸还原酶。目前正在测试其作为抗肿瘤药物和抗寄生虫药物治疗艾滋病患者卡氏肺囊虫肺炎的疗效。骨髓抑制是其剂量限制性毒性作用。[PubChem]
曲美沙特是一种非经典叶酸抑制剂，其作用机制是通过抑制二氢叶酸还原酶发挥作用。目前正在测试其作为抗肿瘤药物和抗寄生虫药物治疗艾滋病患者卡氏肺囊虫肺炎的疗效。骨髓抑制是其剂量限制性毒性作用。

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药物适应症
与亚叶酸钙联合使用（亚叶酸钙保护），作为免疫功能低下患者（包括获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 患者）中重度卡氏肺囊虫肺炎 (PCP) 的替代疗法。也可用于治疗多种癌症，包括结肠癌。
FDA 标签

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作用机制
体外研究表明，曲美沙特是细菌、原生动物和哺乳动物来源的二氢叶酸还原酶 (DHFR) 的竞争性抑制剂。DHFR 催化细胞内二氢叶酸还原为活性辅酶四氢叶酸。抑制二氢叶酸还原酶 (DHFR) 会导致该辅酶耗竭，直接干扰胸苷酸的生物合成，并抑制叶酸依赖性甲酰转移酶，间接抑制嘌呤核苷酸 (prn) 的生物合成。最终导致 DNA、RNA 和蛋白质合成紊乱，进而导致细胞死亡。
曲美沙特与二氢叶酸还原酶结合，阻止二氢叶酸转化为具有生物活性的四氢叶酸。它通过抗胸苷酸和抗嘌呤作用抑制核酸合成。

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治疗用途
抗真菌药；抗代谢药；抗肿瘤抗代谢药；叶酸拮抗剂
抗肿瘤药
葡糖醛酸曲美沙特是一种研究性药物，可用于治疗符合条件的卡氏肺囊虫肺炎患者，这些患者在医院环境中对复方新诺明和喷他脒均表现出严重不耐受。/葡糖醛酸曲美沙特/

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药物警告
尽管曲美沙特不与叶酸转运系统竞争进入细胞，但由于二氢叶酸还原酶受到抑制，叶酸的利用率会降低。当使用高剂量曲美沙特治疗卡氏肺囊虫肺炎时，必须同时服用亚叶酸钙以减少对人体组织的毒性作用。有研究推测，卡氏肺孢子虫缺乏叶酸转运系统，这使其能够对宿主组织进行差异性修复，从而影响抗原虫活性。接受曲美沙特治疗的患者应频繁进行肝功能和血液学指标的实验室监测，包括血清丙氨酸氨基转移酶、血清天冬氨酸氨基转移酶、胆红素、碱性磷酸酶、血小板计数以及白细胞总数和分类计数。虽然在接受曲美沙特治疗卡氏肺孢子虫肺炎的艾滋病患者中并不常见，但在接受该药治疗各种癌症的患者中，曾有报道出现轻度血尿素氮和/或血清肌酐升高。离体灌注大鼠肝脏已被用于研究药物与曲美沙特代谢在体外的潜在相互作用。西咪替丁可抑制氧化药物代谢酶，使曲美沙特的清除率降低至对照值的约一半。体内是否发生显著的这种现象尚不清楚。

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药效学
曲美沙特是一种非经典叶酸拮抗剂，是二氢叶酸还原酶 (DHFR) 的合成抑制剂。在 DNA 合成和细胞增殖过程中，叶酸在叶酸还原酶的作用下被还原为四氢叶酸。曲美沙特通过干扰叶酸的还原，从而干扰组织细胞的增殖。通常，对曲美沙特抗代谢作用最敏感的细胞是那些增殖最活跃的细胞，例如恶性细胞、真皮上皮细胞、口腔和肠道黏膜细胞、骨髓细胞、胎儿细胞以及膀胱细胞。由于恶性组织中的细胞增殖速度高于大多数正常组织，曲美沙特可能在不损害正常组织的情况下抑制恶性组织的生长。由于该药物有非常严重且可能危及生命的副作用，因此在最后一次给药后至少 72 小时内必须同时服用亚叶酸钙。

C19H23N5O3

369.41762

369.18

52128-35-5

Trimetrexate glucuronate;82952-64-5;Trimetrexate trihydrochloride;1658520-97-8;Trimetrexate isethionate;82935-04-4

5583

Light yellow to green yellow solid powder

1.305g/cm3

647ºC at 760mmHg

215-217 °C
215 - 217 °C

345.1ºC

3.975

117.54

3

8

6

27

457

0

NC1=C(C(C)=C2CNC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3)C(C=C2)=NC(N)=N1

NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C19H23N5O3/c1-10-11(5-6-13-16(10)18(20)24-19(21)23-13)9-22-12-7-14(25-2)17(27-4)15(8-12)26-3/h5-8,22H,9H2,1-4H3,(H4,20,21,23,24)

5-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]quinazoline-2,4-diamine

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ≥ 61.5 mg/mL (~166.48 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.77 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.77 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 3 中的溶解度: 40 mg/mL (108.28 mM) in 50% PEG300 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。