| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Trimetrexate targets dihydrofolate reductase (DHFR), an enzyme essential for the synthesis of tetrahydrofolate, a cofactor required for DNA synthesis. By inhibiting DHFR, trimetrexate depletes tetrahydrofolate levels, leading to reduced synthesis of thymidylate and purines, and ultimately inhibiting DNA replication and cell division. The compound's non-classical structure allows it to enter cells without polyglutamation.
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| 体外研究 (In Vitro) |
弓形虫引起的鼠巨噬细胞肿胀可被曲美沙特（0.1 μM，18 小时）完全抑制[3]。弓形虫细胞膜对曲美沙特（1 μM）具有通透性，其能迅速达到较高的细胞内浓度（10⁸ pmol/10⁷ 个细胞）。在 SNU-C4 和 NCI-H630 细胞系中，曲美沙特（0.1 mM；24 小时）可使细胞生长减少 50-60%[5]。在 C4 细胞中加入曲美沙特（1 和 10 mM；24 小时）处理 10 分钟后，细胞生长受到抑制[3]。体外实验表明，曲美沙特是一种强效的二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制剂，对多种癌细胞系和原生动物寄生虫均有活性。其活性可通过酶活性测定和癌细胞系细胞活力评估来评价。该化合物对甲氨蝶呤耐药细胞具有活性，因为它能够在不发生多聚谷氨酸化的情况下进入细胞。
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| 体内研究 (In Vivo) |
曲美沙特（180 mg/kg 或 30 mg/kg；口服或腹腔注射；每日一次）可延长弓形虫感染的中位生存期，并显示出抗弓形虫活性[3]。曲美沙特（0-30 mg/kg；静脉注射；每日一次，连续5天）在毒性研究中表现出慢性毒性[4]。
在体内，曲美沙特已用于临床治疗免疫功能低下患者（包括艾滋病患者）的卡氏肺囊虫肺炎。它与亚叶酸钙解救联合静脉给药，以保护正常细胞免受毒性损害。该化合物还被研究用于多种癌症的抗肿瘤活性。 |
| 酶活实验 |
体外酶活性测定法用于检测曲美沙特对二氢叶酸还原酶（DHFR）活性的抑制作用。将酶与其底物（二氢叶酸）和 NADPH 在不同浓度的曲美沙特存在下进行孵育。通过分光光度法测定二氢叶酸转化为四氢叶酸的速率。IC50 值由剂量-反应曲线计算得出。化合物的 Ki 值则通过酶动力学研究确定。
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| 细胞实验 |
细胞增殖试验[5]
细胞类型： SNU-C4 和 NCI-H630 测试浓度： 0.1 mM 孵育时间： 24 小时 实验结果： 两种细胞系均抑制细胞生长 50-60%。 细胞增殖试验[5] 细胞类型： C4 细胞 测试浓度： 1 和 10 mM 孵育时间： 24 小时 实验结果： 在 1 mM 和 10 mM 浓度下分别产生 42% 和 50% 的细胞死亡率。 体外细胞试验中，曲美沙特的活性检测使用了多种癌细胞系和原生动物培养物。将细胞用化合物进行系列稀释后处理，并使用 MTT 或其他方法检测细胞活力。评估该化合物对甲氨蝶呤耐药细胞的活性，以证实其非经典机制。在联合用药研究中评估亚叶酸钙的挽救作用。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：感染弓形虫的雌性balb/c（Bagg ALBino）小鼠，体重约20克[3]
剂量：180 mg/kg或30 mg/kg给药方式：每日口服180 mg/kg，溶于饮用水中；或每日腹腔注射（ip）30次，mg/kg 实验结果：感染小鼠的中位生存期延长至10天（口服）或19天（腹腔注射）。 动物/疾病模型：查尔斯河Wistar Crl(WI)BR大鼠，体重约150至200克[4] 剂量：0、1、10或30 mg/kg 给药途径：静脉注射(iv)，每日一次，连续5天，然后23天 实验结果：显示慢性毒性，在多次给药周期中持续存在的睾丸病变在21天内不可逆，但需要额外56天才能基本完全恢复。 曲美沙特的体内动物模型包括小鼠癌症模型和肺孢子菌肺炎模型。该化合物通过静脉注射给药，并评估其对肿瘤生长或病原体清除的影响。药代动力学研究测量药物暴露量和组织分布。评估亚叶酸解救作用以评价其对毒性的保护作用。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
给药剂量的10%至30%以原形经尿液排出。20 ± 8 L/m² 36.9 ± 6 L/m² [癌症患者] 38 ± 15 mL/min/m² [获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者和肺孢子菌肺炎（4例）或弓形虫病（2例）患者]。甲氧苄啶以30 mg/m²/天的剂量静脉推注，同时每6小时静脉注射20 mg/m²的亚叶酸钙，持续21天。 53 ± 41 mL/min/m² [晚期实体瘤患者接受单次 10 至 130 mg/m² 剂量，采用不同给药方案] 30 ± 8 mL/min/m² [晚期实体瘤患者接受 5 天输注，采用不同给药方案] 癌症患者的临床药代动力学研究表明，曲美沙坦的血浆浓度-时间曲线呈双相或三相。平均末端消除半衰期为 13.6 小时。平均总血浆清除率和稳态分布容积分别为 27.9 ml/min/m² 和 21.1 l/m²。脑脊液浓度为血浆浓度的 3.4%，表明曲美沙坦不易穿过血脑屏障。曲美沙坦与血浆蛋白的结合率为 86% 至 94%。在HIV感染者中，肠外给药溶液（葡萄糖醛酸）的平均口服生物利用度为42%，给药后1.8小时达到平均最大血浆浓度1182 ng/ml (3.2 μmol/L)。/曲美他松葡萄糖醛酸/ 代谢/代谢物 肝脏代谢。临床前数据强烈提示其主要代谢途径为氧化O-去甲基化，随后与葡萄糖醛酸或硫酸盐结合。 曲美他松主要在肝脏代谢。至少有两种代谢物经尿液排泄。其中一种代谢物已被鉴定为曲美他松的4'-O-葡萄糖醛酸苷结合物，该结合物由曲美他松在4'位经氧化O-二甲基化后与葡萄糖醛酸结合形成。约15%的剂量以原形经尿液排出，另有20%以代谢物形式排出。 肝脏代谢。临床前数据强烈提示其主要代谢途径为氧化O-去甲基化，随后与葡萄糖醛酸或硫酸盐结合。 消除途径：10%至30%的给药剂量以原形经尿液排出。 半衰期：11至20小时 生物半衰期 11至20小时 末端消除半衰期平均为13.6小时。 曲美沙特的分子式为C19H23N5O3，分子量为369.42。该化合物是一种非经典抗叶酸药物，无需多聚谷氨酸化。它通过静脉注射给药。临床研究已记录了包括半衰期、清除率和分布容积在内的药代动力学参数。该化合物主要经肾脏排泄。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
毒性概述
体外研究表明，曲美沙坦是细菌、原生动物和哺乳动物二氢叶酸还原酶 (DHFR) 的竞争性抑制剂。DHFR 催化细胞内二氢叶酸还原为活性辅酶四氢叶酸。DHFR 的抑制会导致该辅酶的消耗，直接干扰胸苷的生物合成，并抑制叶酸依赖性甲酰转移酶，间接抑制 prn 的生物合成。最终，这会导致 DNA、RNA 和蛋白质合成紊乱，导致细胞死亡。肝毒性 当未联合使用亚叶酸钙进行保护时，曲美沙坦治疗会导致血清酶中度升高，高达 20% 的患者会出现血清 ALT 或 AST 水平超过正常上限五倍的情况。然而，当与亚叶酸钙联合使用时，曲美沙坦的副作用较少，但仍可能出现血清酶升高。在HIV感染合并卡氏肺囊虫肺炎患者的临床试验中，1%至8%的患者出现ALT升高超过正常值上限5倍，但这通常并不比使用复方磺胺甲噁唑的标准疗法更常见。这些升高通常是短暂的、无症状的或不伴有黄疸，并且会随着继续治疗而消退或改善。文献中尚未报道曲美沙坦引起具有临床意义的急性肝损伤。此外，尚未证实曲美沙坦与肝窦阻塞综合征或乙型肝炎病毒再激活相关。尽管如此，曲美沙坦可能具有肝毒性，但由于其使用有限、疗程短且需要与亚叶酸钙联合治疗，因此尚无确凿证据表明其与伴有黄疸的具有临床意义的肝损伤相关。概率评分：E（未经证实但怀疑是肝损伤的原因）。蛋白结合率：95%（浓度范围：18.75 至 1000 ng/mL）。毒性数据：LD50：62 mg/kg（静脉注射，小鼠）（A308）。 曲美沙特的毒性包括骨髓抑制、胃肠道反应和肝毒性。使用亚叶酸钙解救可降低对正常细胞的毒性。该化合物禁用于严重骨髓抑制患者。该化合物仅供研究使用，不得用于人体。操作过程中应采取适当的安全预防措施。 |
| 参考文献 |
[1]. Hopper AT, et al. Discovery of Selective Toxoplasma gondii Dihydrofolate Reductase Inhibitors for the Treatment of Toxoplasmosis. J Med Chem. 2019 Feb 14;62(3):1562-1576.
[2]. Fulton, B., et al. Trimetrexate. Drugs 49, 563–576 (1995). [3]. Allegra CJ, et al. Potent in vitro and in vivo antitoxoplasma activity of the lipid-soluble antifolate trimetrexate. J Clin Invest. 1987 Feb;79(2):478-82. [4]. Dethloff LA, et al. Chronic toxicity of the anticancer agent trimetrexate in rats. Fundam Appl Toxicol. 1992 Jul;19(1):6-14. [5]. Grem JL, Voeller DM, Geoffroy F, Horak E, Johnston PG, Allegra CJ. Determinants of trimetrexate lethality in human colon cancer cells. Br J Cancer. 1994 Dec;70(6):1075-84. |
| 其他信息 |
曲美他赛属于喹唑啉类药物，是一种抗真菌剂。它通过抑制二氢叶酸还原酶发挥非经典叶酸抑制剂的作用。目前正在测试其作为抗肿瘤和抗寄生虫药物治疗HIV感染者卡氏肺囊虫肺炎的疗效。骨髓抑制是其剂量限制性毒性。曲美他赛是一种肠外给药的叶酸拮抗剂，用作重症卡氏肺囊虫肺炎（曾被称为耶氏肺囊虫肺炎）的二线治疗药物。曲美他赛治疗期间曾出现短暂、轻度的血清酶升高，但尚无确凿证据表明其与急性、具有临床意义的肝损伤相关。曲美他赛是甲氨蝶呤的衍生物，具有潜在的抗肿瘤活性。曲美他赛通过抑制二氢叶酸还原酶发挥作用，从而阻止嘌呤核苷酸和胸苷磷酸的合成，进而抑制DNA和RNA的合成。曲美他赛还具有抗病毒活性。(NCI04)
曲美他赛是一种非经典叶酸抑制剂，其作用机制是通过抑制二氢叶酸还原酶。目前，正在测试其作为抗肿瘤和抗寄生虫药物治疗艾滋病患者卡氏肺囊虫肺炎的疗效。骨髓抑制是其剂量限制性毒性。[PubChem] 曲美他赛是一种非经典叶酸抑制剂，其作用机制是通过抑制二氢叶酸还原酶。目前，正在测试其作为抗肿瘤和抗寄生虫药物治疗艾滋病患者卡氏肺囊虫肺炎的疗效。骨髓抑制是其剂量限制性毒性。 药物适应症 与亚叶酸联合使用（亚叶酸保护），作为免疫功能低下患者（包括获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 患者）中度至重度卡氏肺囊虫肺炎 (PCP) 的替代疗法。也可用于治疗多种癌症，包括结肠癌。 FDA 标签 作用机制 体外研究表明，曲美他赛是细菌、原生动物和哺乳动物来源的二氢叶酸还原酶 (DHFR) 的竞争性抑制剂。DHFR 催化细胞内二氢叶酸还原为活性辅酶四氢叶酸。二氢叶酸还原酶 (DHFR) 的抑制会导致这种辅酶的消耗，直接干扰胸苷的生物合成，并抑制叶酸依赖性甲酰转移酶，间接抑制嘌呤核苷酸 (prn) 的生物合成。最终，这会导致 DNA、RNA 和蛋白质合成紊乱，进而导致细胞死亡。曲美他赛与二氢叶酸还原酶结合，阻止二氢叶酸转化为具有生物活性的四氢叶酸。它通过其抗胸苷和抗嘌呤作用抑制核酸合成。 治疗用途 抗真菌药；抗代谢药；抗肿瘤抗代谢药；叶酸拮抗剂 抗肿瘤药物 葡萄糖酸曲美他赛是一种研究性药物，用于治疗符合条件的卡氏肺囊虫肺炎患者，这些患者在医院环境中对复方磺胺甲噁唑和喷他脒表现出严重不耐受。/葡萄糖酸曲美他赛/ 药物警告 虽然曲美他赛不与叶酸转运系统竞争细胞进入，但由于二氢叶酸还原酶受到抑制，叶酸的利用率会降低。当使用高剂量曲美他赛治疗卡氏肺囊虫肺炎时，必须同时服用亚叶酸钙以降低对人体组织的毒性。一些研究推测，卡氏肺囊虫缺乏叶酸转运系统，使其能够差异性地修复宿主组织，从而影响抗原虫活性。接受曲美他赛治疗的患者应频繁进行肝功能和血液学指标的实验室监测，包括血清丙氨酸氨基转移酶、血清天冬氨酸氨基转移酶、胆红素、碱性磷酸酶、血小板计数以及白细胞总数和分类计数。虽然在接受曲美他赛治疗卡氏肺囊虫肺炎的HIV感染者中并不常见，但在接受该药治疗各种癌症的患者中，已有轻度血尿素氮和/或血清肌酐升高的报道。体外大鼠肝脏灌注已被用于研究该药物与曲美他赛代谢之间潜在的相互作用。西咪替丁可抑制氧化性药物代谢酶，使曲美他赛的清除率降低至对照值的一半左右。这种现象在体内是否具有临床意义尚不清楚。 药效学 曲美他赛是一种非经典叶酸拮抗剂，是二氢叶酸还原酶 (DHFR) 合成的抑制剂。在DNA合成和细胞增殖过程中，叶酸在叶酸还原酶的作用下被还原为四氢叶酸。曲美沙特会干扰叶酸的还原，从而抑制组织细胞的增殖。通常，对曲美沙特抗代谢作用最敏感的细胞是那些增殖最活跃的细胞，例如恶性细胞、真皮上皮细胞、口腔和肠道黏膜细胞、骨髓细胞、胎儿细胞和膀胱细胞。由于恶性组织中的细胞增殖速度高于大多数正常组织，曲美沙特可能在不损害正常组织的情况下抑制恶性组织的生长。由于该药物具有非常严重且可能危及生命的副作用，因此在最后一次给药后至少72小时内必须同时服用亚叶酸钙。 曲美沙特是一种二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制剂，用作抗肿瘤药和抗原生动物药。它是一种非经典抗叶酸药物，无需多聚谷氨酸化即可被细胞吸收或保留。该化合物用于治疗免疫功能低下患者的卡氏肺囊虫肺炎。曲美沙特则用于研究用途。 |
| 分子式 |
C19H23N5O3
|
|---|---|
| 分子量 |
369.41762
|
| 精确质量 |
369.18
|
| CAS号 |
52128-35-5
|
| 相关CAS号 |
Trimetrexate glucuronate;82952-64-5;Trimetrexate trihydrochloride;1658520-97-8;Trimetrexate isethionate;82935-04-4
|
| PubChem CID |
5583
|
| 外观&性状 |
Light yellow to green yellow solid powder
|
| 密度 |
1.305g/cm3
|
| 沸点 |
647ºC at 760mmHg
|
| 熔点 |
215-217 °C
215 - 217 °C |
| 闪点 |
345.1ºC
|
| LogP |
3.975
|
| tPSA |
117.54
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
27
|
| 分子复杂度/Complexity |
457
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
NC1=C(C(C)=C2CNC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3)C(C=C2)=NC(N)=N1
|
| InChi Key |
NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C19H23N5O3/c1-10-11(5-6-13-16(10)18(20)24-19(21)23-13)9-22-12-7-14(25-2)17(27-4)15(8-12)26-3/h5-8,22H,9H2,1-4H3,(H4,20,21,23,24)
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| 化学名 |
5-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]quinazoline-2,4-diamine
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 61.5 mg/mL (~166.48 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.77 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.77 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 View More
配方 3 中的溶解度: 40 mg/mL (108.28 mM) in 50% PEG300 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.7069 mL | 13.5347 mL | 27.0695 mL | |
| 5 mM | 0.5414 mL | 2.7069 mL | 5.4139 mL | |
| 10 mM | 0.2707 mL | 1.3535 mL | 2.7069 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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