| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CGRP receptor ( IC50 = 0.081 nM )
Ubrogepant is a Calcitonin Gene-related Peptide Receptor Antagonist. The mechanism of action of ubrogepant is as a Calcitonin Gene-related Peptide Receptor Antagonist. Ubrogepant is a small molecule inhibitor of the calcitonin gene-related peptide (CGRP) receptor that blocks the action of CGRP, a potent vasodilator believed to play a role in migraine headaches. Ubrogepant (MK-1602) is a novel oral calcitonin gene-related peptide (CGRP) receptor antagonist. [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
ubrogetant是一种降钙素基因相关肽受体拮抗剂。其作用机制是作为降钙素基因相关肽受体拮抗剂。
Ubrogepant是降钙素基因相关肽(CGRP)受体的小分子抑制剂,可阻断CGRP的作用,CGRP是一种有效的血管扩张剂,被认为在偏头痛中起作用。 Ubrogepant 的平均体外血血比为 0.8,且在 1–100 μM 的浓度范围内保持一致。[1] 其在人血浆中的平均未结合分数为 12.7%,且在 0.1 至 10 μM 的浓度范围内保持一致。[1] Ubrogepant 的平均体外血血比为 0.8,且在 1–100 μM 的浓度范围内保持一致。[1] 其在人血浆中的平均未结合分数为 12.7%,且在 0.1 至 10 μM 的浓度范围内保持一致。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
默克公司(新泽西州肯尼沃斯)最近发布了一项在群体药代动力学(PK)建模的后期试验中实施干血斑(DBS)的综合策略。我们将这一策略应用于另一个后期临床项目:ubrogepant (MK-1602),一种用于急性治疗偏头痛的新型口服降钙素基因相关肽受体拮抗剂。在实施时,膨润剂正进入第二阶段的发展。实施DBS以获取急性偏头痛事件附近的PK信息,以实现暴露-反应建模。临床终点是一个自发事件,通常发生在门诊就诊之外。因此,该试验的一个创新特征是促进了DBS在门诊环境中的应用。体外和生物分析试验确定了初步方法的可行性和临床进一步评估的适用性。在一期(健康受试者)和二期(目标患者群体)研究中,采用图形化和群体PK方法,同时采集样本,建立了血液和血浆浓度之间的定量关系。这些综合信息已提交给食品和药物管理局进行监管。在获得监管部门批准后,DBS有望用于进一步的临床研究。人群PK模型被用于剖析门诊DBS采集的变异性来源。从该项目中学到的知识为默克公司(Kenilworth, NJ)在临床试验和研究中实施DBS的更广泛的综合战略提供了信息,以提高门诊环境中收集的PK数据的准确性。[1]
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| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
口服给药后,Tmax 为 0.7 至 1.5 小时。与高脂餐同服时,Tmax 延迟约 2 小时,Cmax 降低 22%,AUC 无显著变化。乌布罗格泮在其推荐剂量范围内表现出剂量比例药代动力学特征。 主要排泄途径为粪便/胆汁排泄,肾脏排泄相对较少——健康受试者单次口服给药后,约42%的剂量以原形从粪便中排出,6%以原形从尿液中排出。 口服给药后的表观中心分布容积约为350升。 乌布罗格泮的表观口服清除率约为87升/小时。 代谢/代谢物 乌布罗格泮主要通过代谢消除,其中大部分代谢由CYP3A4介导。在人血浆中,两种循环葡萄糖醛酸苷结合物以及原形药物是含量最丰富的循环成分。据报道,葡萄糖醛酸苷代谢物在 CGRP 受体上的活性比原药低 6000 倍,因此被认为不具有药理活性。 生物半衰期 乌布罗吉泮的消除半衰期为 5-7 小时。 吸收:群体药代动力学模型描述了乌布罗吉泮的吸收过程,首先是零级顺序输注到吸收储存室,然后是滞后的一级顺序吸收到中央室。[1] 分布:体外血血浆比约为 0.8。群体药代动力学模型估计血血浆比(斜率参数,SLP)为 0.732。 [1]代谢/排泄:根据群体药代动力学模型估算的关键药代动力学参数包括表观清除率 (CL/F)、表观中央室容积 (Vc/F)、表观室间清除率 (Q/F) 和表观外周室容积 (Vp/F)。本文未提供清除率、容积或半衰期的具体数值。[1]生物利用度:偏头痛发作被确定为影响乌布罗格泮生物利用度 (F1) 的一个显著协变量,与健康受试者相比,偏头痛患者的吸收程度降低了约 30%。[1]分析方法:已开发并验证了用于定量分析血浆和干血斑 (DBS) 样本中乌布罗格泮的生物分析方法。 DBS 检测方法包括直接从 DBS 卡片上冲压出的 3.2 mm 圆片中提取药物,然后进行甲基叔丁基醚液液萃取、反相高效液相色谱分离,最后通过串联质谱 (MS/MS) 检测。DBS 检测的定量下限 (LLOQ) 为 0.36 nM(支持性研究 PN007)或 0.91 nM(支持性研究 PN005)。[1] 稳定性:Ubrogepant 在 DBS 中于室温下至少稳定 10 周,在高温(40°C/75% 相对湿度)下至少稳定 5 周。在人血浆中,-20°C 或 -70°C 下至少稳定 14 周。 [1] 吸收:群体药代动力学模型描述了ubrogepant的吸收过程,表现为药物首先以零级顺序输注至吸收储存室,随后以滞后的一级顺序吸收至中心室。[1] 分布:体外血血浆比约为0.8。群体药代动力学模型估计的血血浆比(斜率参数,SLP)为0.732。[1] 代谢/排泄:群体模型估计的关键药代动力学参数包括表观清除率(CL/F)、表观中心室容积(Vc/F)、表观室间清除率(Q/F)和表观外周室容积(Vp/F)。本文未提供清除率、容积或半衰期的具体数值。 [1] 生物利用度:偏头痛发作被确定为影响ubrogepant生物利用度(F1)的重要协变量,与健康受试者相比,偏头痛患者的吸收程度降低约30%。[1] 分析方法:开发并验证了用于定量血浆和干血斑(DBS)样本中ubrogepant的生物分析方法。DBS检测方法包括:从DBS卡上冲压出一个直径为3.2 mm的圆片,然后进行甲基叔丁基醚液液萃取、反相高效液相色谱(HPLC)分离,最后通过串联质谱(MS/MS)检测。DBS检测的定量下限(LLOQ)为0.36 nM(支持性研究PN007)或0.91 nM(支持性研究PN005)。 [1] 稳定性:乌布罗格泮在室温下于干血斑中至少稳定10周,在高温(40°C/75%相对湿度)下至少稳定5周。在人血浆中,-20°C或-70°C下至少稳定14周。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在数千名患者的ubrogepant预注册对照试验中,仅有少数患者(1%至2%)出现轻度至中度血清转氨酶升高,总体发生率与安慰剂组无显著差异。在这些对照试验以及随后的常规使用中,均未报告ubrogepant引起临床上明显的肝损伤。相比之下,最初用于治疗偏头痛的口服CGRP受体拮抗剂telcagepant,由于在多例患者中出现临床上明显的肝损伤,在研发过程中被放弃。这些肝损伤的特征是血清转氨酶水平显著升高,并在开始治疗后2至4周内出现疲劳、恶心和腹部不适等症状,这些症状在及时停药后迅速缓解。服用ubrogepant未见类似事件的报道。 可能性评分:E(不太可能是临床上明显的急性肝损伤的原因)。 妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 目前尚无关于哺乳期服用ubrogepant的经验发表。Ubrogepant的蛋白结合率为87%,因此乳汁中的药物浓度可能很低。如果较大婴儿的母亲需要服用乌布罗吉泮,这并非停止母乳喂养的理由,但在获得更多数据之前,可能更倾向于选择其他药物,尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期,未找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 截至修订日期,未找到相关的已发表信息。 蛋白质结合 乌布罗吉泮的体外蛋白质结合率为 87%,但尚未阐明乌布罗吉泮结合的具体蛋白质。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
药效学
乌布罗吉泮通过阻断参与偏头痛发病机制的关键神经递质的活性,急性治疗偏头痛。严重肝肾功能不全患者的乌布罗吉泮暴露量可能显著增加——这些患者需要调整剂量以避免过量暴露,并且不建议终末期肾病患者使用乌布罗吉泮。 乌布罗吉泮正在开发用于急性治疗偏头痛。[1] 本文重点介绍在门诊环境中应用干血斑 (DBS) 采样进行乌布罗吉泮群体药代动力学 (PK) 建模。DBS 采样允许在自发性偏头痛发作前后在家中采集样本,从而丰富了 PK 数据集,而传统的诊室血浆采样难以做到这一点。 [1] 该策略包括体外可行性试验、在健康受试者(PN005)和偏头痛患者(PN007)中进行桥接研究以建立血液(干血斑)和血浆浓度之间的关系,以及对研究中心和受试者进行广泛的培训。[1] 利用来自多项研究的汇总数据建立了群体药代动力学模型。该模型确定了制剂、健康状况、性别和偏头痛发作是重要的协变量。[1] 残差变异性分析表明,在受控的临床环境中,干血斑采样是精确的,但当受试者在家中自行采集样本时,变异性显著增加,这可能是由于操作依从性或记录错误,而不是检测本身的问题。[1] 乌布罗吉泮正在开发用于偏头痛的急性治疗。[1] 本文重点介绍在门诊环境中应用干血斑 (DBS) 采样进行乌布罗吉泮群体药代动力学 (PK) 建模。 DBS 采样用于丰富药代动力学 (PK) 数据集,允许受试者在自发性偏头痛发作前后在家中采集样本,而传统的临床血浆采样难以实现这一点。[1] 该策略包括体外可行性试验、在健康受试者 (PN005) 和偏头痛患者 (PN007) 中进行桥接研究以建立血液 (DBS) 和血浆浓度之间的关系,以及对研究中心和受试者进行广泛的培训。[1] 利用来自多项研究的汇总数据建立了群体药代动力学模型。该模型确定制剂、健康状况、性别和偏头痛发作是重要的协变量。[1] 残差变异性分析表明,在受控的临床环境中,DBS 采样具有较高的精确度,但当受试者在家中自行采集样本时,变异性显著增加,这可能是由于操作依从性或记录错误而非检测本身的问题。[1] |
| 分子式 |
C29H26F3N5O3
|
|---|---|
| 分子量 |
549.54364
|
| 精确质量 |
549.199
|
| 元素分析 |
C, 63.38; H, 4.77; F, 10.37; N, 12.74; O, 8.73
|
| CAS号 |
1374248-77-7
|
| PubChem CID |
68748835
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.45±0.1 g/cm3(Predicted)
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| 沸点 |
729.4±60.0 °C(Predicted)
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| LogP |
4.128
|
| tPSA |
111.27
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
40
|
| 分子复杂度/Complexity |
1000
|
| 定义原子立体中心数目 |
4
|
| SMILES |
O=C(C1=CN=C2C(C[C@@]3(C4=CC=CN=C4NC3=O)C2)=C1)N[C@@H]5C(N(CC(F)(F)F)[C@H](C)[C@H](C6=CC=CC=C6)C5)=O
|
| InChi Key |
DDOOFTLHJSMHLN-ZQHRPCGSSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C29H26F3N5O3/c1-16-20(17-6-3-2-4-7-17)11-22(26(39)37(16)15-29(30,31)32)35-25(38)19-10-18-12-28(13-23(18)34-14-19)21-8-5-9-33-24(21)36-27(28)40/h2-10,14,16,20,22H,11-13,15H2,1H3,(H,35,38)(H,33,36,40)/t16-,20-,22+,28+/m1/s1
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| 化学名 |
(3S)-N-[(3S,5S,6R)-6-methyl-2-oxo-5-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide
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| 别名 |
Ubrogepant; MK1602; MK-1602; 1374248-77-7; Ubrelvy; Ubrogepant anhydrous; UNII-AD0O8X2QJR; AD0O8X2QJR; DTXSID00160178;MK1602; trade name: Ubrelvy
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 100~250 mg/mL (182~454.9 mM)
Ethanol: ~50 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 6.25 mg/mL (11.37 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,将 100 μL 62.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中,混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备(4°C,1 周):将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中,得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 6.25 mg/mL (11.37 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。 例如,若需制备1 mL的工作液,可将 100 μL 62.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中,混合均匀。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (9.10 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 5%DMSO + 40%PEG300 + 5%Tween 80 + 50%ddH2O: 5.0mg/ml (9.10mM) 1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL; 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用! 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8197 mL | 9.0985 mL | 18.1970 mL | |
| 5 mM | 0.3639 mL | 1.8197 mL | 3.6394 mL | |
| 10 mM | 0.1820 mL | 0.9099 mL | 1.8197 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);
4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT05125302 | Recruiting | Drug: Ubrogepant Drug: Placebo-Matching Ubrogepant |
Migraine | AbbVie | January 13, 2022 | Phase 3 |
| NCT05214001 | Recruiting | Drug: Almotriptan 12.5 Mg Oral Tablet Drug: Ubrogepant 50Mg Tab |
Migraine With Aura Migraine Without Aura |
Messoud Ashina, MD | June 30, 2022 | Phase 4 |
| NCT05892757 | Recruiting | Drug: Atogepant Drug: Ubrogepant |
Healthy Volunteers | AbbVie | July 11, 2023 | Phase 1 |
| NCT06212661 | Not yet recruiting | Drug: Ubrogepant Drug: Rimegepant Drug: Atogepant |
Migraine Interstitial Cystitis |
The Cleveland Clinic | January 2024 | N/A |
| NCT05827887 | Recruiting | N/A | Migraine | AbbVie | June 25, 2023 | N/A |