| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
LSD1 (histone demethylase)/MAO-B
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
Vafidemstat (ORY-2001) 是一种用于治疗神经退行性疾病的新型表观遗传药物。它是一种 LSD1/MAO-B 双重抑制剂。 LSD1 是一种参与转录调节复合物的蛋白质，其调节可用于纠正神经炎症和认知缺陷以及神经退行性疾病中的转录异常 [1]。阿尔茨海默病可以用 vefidemstat (ORY-2001) 治疗 [2]。
|
| 体内研究 (In Vivo) |
在这项研究中，研究人员调查了ORY-2001对免疫介导和病毒诱导的脑脊髓炎的影响，这是多发性硬化症和神经元损伤的两种实验模型。口服ORY-2001可改善临床症状，减少淋巴细胞排出和免疫细胞浸润脊髓，并预防脱髓鞘。有趣的是，在疾病的效应期，ORY-2001比鞘氨醇1-磷酸受体拮抗剂更有效和/或作用更快，并且更有效地降低了小鼠中枢神经系统EAE的炎症基因表达特征。此外，ORY-2001诱导的基因表达变化与脑和脊髓中潜在的神经保护功能一致，并减少了外植体中神经元谷氨酸兴奋毒性引起的损伤。这些结果表明，ORY-2001是一种有前景的中枢神经系统表观遗传药物，能够靶向神经炎症和神经退行性疾病，并为随后的早期临床试验设计提供了临床前支持。https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9323733/
在这项研究中，研究人员探索了潜在的治疗药物，并证明vafidemstat（ORY-2001）是一种赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1（LSD1）抑制剂，在其他神经精神/神经发育障碍模型中有效，可改善成年Kmt2c+/fs小鼠的社交障碍，但不能改善工作记忆。有趣的是，vafidemstat的给药被证明可以改变绝大多数DEGs，使突变小鼠的转录组异常正常化（分别为94.3%和82.5%的显著上调和下调DEGs，P<2.2×10-16，二项式检验），这可能是行为拯救的分子机制。总之，我们的研究扩展了具有高病因和面部有效性的ASD模型库，阐明了Kmt2c单倍体不全引起的细胞类型分辨分子改变，并证明了LSD1抑制剂的有效性，该抑制剂可能适用于多种精神疾病，同时更好地理解了其假定的作用机制。https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11420081/ |
| 酶活实验 |
使用荧光测定法测定HDAC2活性。将化合物溶解在DMSO中，并将连续稀释液进一步稀释在HDAC测定缓冲液（BPS）中。这些工作溶液在室温下在含有HDAC测定缓冲液、BSA和重组HDAC2（BPS）的混合物中孵育3小时。通过添加荧光乙酰化肽底物（BPS）引发酶促反应，并在37°C下进行30分钟。然后，加入HDAC测定显影剂（BPS），在室温下进一步孵育后，使用帝肯Infinite M1000酶标仪在360nm的激发和460nm的发射下测量荧光强度。曲古抑菌素A（TSA）被用作参考抑制剂。https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9323733/
|
| 细胞实验 |
SH-SY5Y细胞在接种SAHA、芬戈莫德（FTY720）、芬戈莫德磷酸盐（FTY720-P）和ORY-2001后24小时进行处理。处理2小时和6小时后，收获细胞，在室温下以250×g的速度离心4分钟，并按照制造商的说明使用EpiQuik总组蛋白提取试剂盒提取细胞颗粒。https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9323733/
|
| 动物实验 |
Vafidemstat 的制备和给药 [https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11420081/] 在 LSD1 抑制剂的药理学实验中，我们使用了 Vafidemstat（也称为 ORY-2001）。将 Vafidemstat 溶解于二甲基亚砜 (DMSO) 中，配制成浓度为 50 mg/mL 的储备液。储备液储存于 -80 °C 直至使用。Vafidemstat 的给药方式参照先前报道 [22] 通过饮用水给药。实验前，我们测量小鼠平均每日饮水量为 5 mL。假设小鼠体重为 35 g，我们计算了饮用水中的最终浓度。为了使小鼠每日通过饮用水摄入 0.96 mg/kg 的 Vafidemstat，将储备液用水稀释至 6.72 μg/mL。每周更换一次饮用水。在行为学测试前，每组15只雄性小鼠连续4周接受Vafidemstat治疗。
实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型的诱导和治疗[https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9323733/] 治疗方法为：在疾病发作后（免疫后第12天），通过灌胃给予ORY-2001（1、0.5和0.05 mg/kg）、ORY-LSD1（0.18、0.09和0.06 mg/kg）、FTY720（1 mg/kg）或雷沙吉兰（3 mg/kg）。ORY-2001和ORY-LSD1的剂量范围取决于它们各自在体内抑制KDM1A的相对效力。用于小鼠体内治疗的雷沙吉兰剂量足以完全抑制MAO-B，并能完全保护小鼠免受1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）损伤。MPTP是一种前药，在体内经MAO-B转化为神经毒素1-甲基-4-苯基吡啶鎓（MPP+）。选择的芬戈莫德 (FTY720) 剂量是先前报道的疗效研究中使用的最高剂量，并在小鼠 EAE 模型中提供了完全疗效。 泰勒鼠脑脊髓炎病毒 (TMEV) 模型的诱导和治疗[https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9323733/] 将先前用异氟烷麻醉的易感 SJL/J 小鼠（6 周龄）接种 2 × 10⁶ 噬斑形成单位 (pfu) 的丹尼尔株 TMEV，该病毒稀释于 30 μL 添加了 5% 胎牛血清 (FBS) 的 Dulbecco 改良 Eagle 培养基 (DMEM) 中。注射部位为大脑皮层右侧半球，使用连接移液器吸头的汉密尔顿注射器，针头露出深度约为2-3毫米；因此，病毒始终注射到相同的深度。假手术组动物采用相同的实验方案，但仅注射30微升添加了5%胎牛血清的DMEM培养基。治疗组动物从出现临床症状（感染后第72天）开始，每天灌胃给予ORY-2001，剂量分别为0.3和1.0毫克/千克，连续给药5天，从感染后第72天至第76天以及第79天至第83天。对照组小鼠按照相同的给药方案，给予载体[2% v/v Tween-80 + 98% HPβCD (13% w/v)]（图4a）。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收：Vafidemstat 是一种口服生物利用度高的化合物，在人体内口服吸收迅速。
暴露：口服给药后，其暴露量与剂量呈近似比例关系。连续每日给药 5 天后，有证据表明存在中等程度的全身蓄积。 分布：Vafidemstat 的设计使其能够穿透血脑屏障。一项脑脊液 (CSF) 子研究证实了这一点，该研究显示脑脊液与血浆中游离药物的比值表明其能够穿透中枢神经系统。 代谢：I 期研究对其药代动力学特征进行了表征，但提供的摘要中未详细说明具体的代谢途径或涉及的酶。研究证实，Vafidemstat 能以剂量依赖的方式与外周血单核细胞 (PBMC) 中的靶点 KDM1A 结合。 排泄：搜索结果中未提供有关排泄途径的信息。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
总体耐受性：Vafidemstat 在临床试验中始终表现出良好的安全性和耐受性，无论是在健康志愿者（I 期）还是精神疾病患者（IIa 期）中。
最大推荐起始剂量 (MRSD)：基于最敏感的临床前动物模型（大鼠）中未观察到不良反应剂量 (NOAEL) 为 0.2 mg/kg，计算得出人体试验的 MRSD 为 0.2 mg。 不良事件 (AE)：在 I 期试验中，所有剂量组均报告了不良事件，但均与剂量无关，且与安慰剂组相比，不良事件的发生频率无显著差异。剂量递增期间未报告严重不良事件 (SAE)。 实验室参数：生化指标、尿液分析、生命体征和心电图在剂量递增过程中均未发生显著变化。唯一值得注意的发现是血小板计数短暂下降，这是在专门用于监测KDM1A抑制靶向效应的额外剂量水平下观察到的。 IIa期验证：在REIMAGINE IIa期篮式试验（1.2 mg/天，持续8周）中，vafidemstat再次被证实安全且耐受性良好，未观察到与药物相关的具有临床意义的不良事件。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Vafidemstat 正在临床试验 NCT03867253（测试新药 ORY-2001 在轻度至中度阿尔茨海默病中的安全性和初步疗效）中进行研究。
作用机制 Vafidemstat 是一种小分子不可逆组蛋白去甲基化酶 LSD1 抑制剂，同时也是 LSD1/MAO-B 的双重抑制剂。 Vafidemstat (ORY-2001) 是一种新型的 LSD1 和 MAO-B 双重抑制剂，代表了一种用于治疗神经退行性疾病的表观遗传学候选药物。它是该公司第二个进入临床试验的化合物。临床前研究表明，Vafidemstat 具有显著的治疗活性，能够恢复 SAMP-8 小鼠（一种加速衰老和阿尔茨海默病模型）以及其他疾病模型中的记忆力并改善其他指标。 LSD1是转录调控复合物的关键组成部分，对其的调控可用于纠正转录失衡、减轻神经炎症并缓解与神经退行性疾病相关的认知功能障碍。 这项在巴塞罗那圣保罗医院药物研究中心开展的I期研究旨在评估Vafidemstat的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。该研究原计划的单次和多次递增剂量部分已成功完成。结果表明，口服Vafidemstat耐受性良好，实验室参数、生命体征、心电图、体格检查结果或治疗相关不良事件均未出现具有临床意义的改变。由于尚未达到最大耐受剂量，经西班牙药品和医疗器械管理局批准，该公司决定增加一个接受更高剂量的队列，并设立一个独立的队列来测量脑脊液中的药物浓度，以确认药物在人体内的血脑屏障穿透性。这些新增队列目前正在进行中。 利用公司自主研发的专有检测方法对周围 LSD1 靶点结合进行药效学评估，结果显示其具有时间和剂量依赖性，且与药代动力学数据高度吻合。 I 期研究已生成全面的数据，可用于构建人体与临床前动物模型之间的剂量反应模型，并支持为神经退行性疾病和神经炎症患者的长期 II 期疗效研究建立安全的给药方案。公司计划于 2017 年下半年提交相应的临床试验申请。 Oryzon 首席医疗官 César Molinero 博士评论道：“研究结果符合我们的预期，并对我们即将开展的 II 期试验确定剂量至关重要。尽管存在物种差异，但我们观察到首次人体试验数据与临床前数据之间存在极佳的相关性，我们很高兴能够推进 Vafidemstat 的临床开发。”副总裁兼首席科学官塔玛拉·梅斯博士补充道：“神经退行性疾病具有显著的表观遗传学成分，而Vafidemstat在各种临床前模型中均展现出巨大的潜力。公司近期宣布的增资也为启动II期临床试验提供了必要的资源，并使公司在该领域占据了领先地位。” |
| 分子式 |
C19H20N4O2
|
|---|---|
| 分子量 |
336.387703895569
|
| 精确质量 |
336.158
|
| 元素分析 |
C, 67.84; H, 5.99; N, 16.66; O, 9.51
|
| CAS号 |
1357362-02-7
|
| PubChem CID |
66714983
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
2.2
|
| tPSA |
86.2
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
| 重原子数目 |
25
|
| 分子复杂度/Complexity |
410
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
|
| SMILES |
O1C(N)=NN=C1CN[C@@H]1C[C@H]1C1C=CC(=CC=1)OCC1C=CC=CC=1
|
| InChi Key |
XBBRLCXCBCZIOI-DLBZAZTESA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C19H20N4O2/c20-19-23-22-18(25-19)11-21-17-10-16(17)14-6-8-15(9-7-14)24-12-13-4-2-1-3-5-13/h1-9,16-17,21H,10-12H2,(H2,20,23)/t16-,17+/m0/s1
|
| 化学名 |
5-((((1R,2S)-2-(4-(benzyloxy)phenyl)cyclopropyl)amino)methyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine
|
| 别名 |
ORY 2001; ORY-2001; Vafidemstat; 1357362-02-7; ORY-2001; Vafidemstat [INN]; LZ82JLT4UP; UNII-LZ82JLT4UP; 1,3,4-Oxadiazole-2-methanamine, 5-amino-N-((1R,2S)-2-(4-(phenylmethoxy)phenyl)cyclopropyl)-; 5-[[[(1R,2S)-2-(4-phenylmethoxyphenyl)cyclopropyl]amino]methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-amine; ORY2001; Vafidemstat
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~50 mg/mL (~148.64 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 5 mg/mL (14.86 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 50.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 5 mg/mL (14.86 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 50.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (14.86 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.9727 mL | 14.8637 mL | 29.7274 mL | |
| 5 mM | 0.5945 mL | 2.9727 mL | 5.9455 mL | |
| 10 mM | 0.2973 mL | 1.4864 mL | 2.9727 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
