| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
With IC50 values less than 10 nM, valemetostat tosylate (1-1000 nM) substantially and selectively inhibits EZH1 and EZH2 [3]. H3K27me3 is efficiently increased and unintentional increases are prevented by valemetostat tosylate (100 nM; 7 d) [3]. 0.1-100 nM; 7 d) Uses low-dose therapy to effectively block the H3K27me3 pore size model in sensitive cells [3].
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| 体外研究 (In Vitro) |
甲苯磺酸伐美司他 (valemetostat tosylate) (1-1000 nM) 的 IC50 值小于 10 nM，可显着且选择性地抑制 EZH1 和 EZH2 [3]。甲苯磺酸伐美司他 (valemetostat tosylate)（100 nM；7 d）可有效增加 H3K27me3 并防止意外增加 [3]。 0.1-100nM； 7 d) 使用低剂量疗法有效阻断敏感细胞中的 H3K27me3 孔径模型 [3]。
Valemetostat（也称为 (R)-OR-S2 或 DS-3201）是一种有效的 SAM 竞争性 EZH1 和 EZH2 甲基转移酶双重抑制剂，对两种酶的 IC₅₀ 值均 ≤ 10 nM。在使用 HCT116 细胞的检测中，它能降低全局 H3K27me3 水平。在一组 23 种血液恶性肿瘤细胞系（包括成人 T 细胞白血病淋巴瘤 (ATL)、外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL)、野生型和突变型 EZH2 的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)、伯基特淋巴瘤 (BL)、原发性渗出性淋巴瘤 (PEL) 和 MLL 重排白血病）中，与 EZH2 选择性抑制剂（GSK126, E7438）相比，它显示出更优越的抗增殖活性。生长抑制 IC₅₀ 值均低于 1000 nM，其中 ATL 和其他 T 细胞淋巴瘤特别敏感。在 ATL 细胞系（TL-Om1）和原代 ATL 细胞中，用 100 nM 的 valemetostat 处理 7 天能有效去除 H3K27me3 标记，将 EZH1 和 EZH2 从染色质上驱逐，重新激活沉默基因的表达（如 SLA、PAG1、BTG1、BTG2），使 NF-κB 信号失活，并诱导细胞凋亡。在去除 H3K27me3 和抑制细胞生长方面，这种双重抑制比 10 倍剂量的 EZH2 选择性抑制剂 GSK126 更有效。在染色质相关基因（ARID1A、KDM6A、BAP1、SMARCB1）失活或被致癌病毒（HTLV-1、EBV）感染的癌症细胞模型中也观察到了合成致死效应。处理不会破坏核心 PRC2 复合物的组成，但减少了 EZH1/EZH2 在染色质上的占据。[3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在皮下接种 ATL 来源的 TL-Om1 细胞的免疫缺陷（NOD/SCID）小鼠中，每日口服 200 mg/kg 的 valemetostat（以 OR-S1 形式，同一系列的相关 EZH1/2 双重抑制剂）完全阻止了肿瘤植入。在治疗模型中，从接种后第 14 天开始每日口服 OR-S1（100-200 mg/kg/天）显著抑制了已建立的 TL-Om1 异种移植瘤的生长并抑制了肝转移，且未引起显著的体重减轻。[3]
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| 酶活实验 |
使用闪烁亲近分析法进行 PRC2-EZH2 和 PRC2-EZH1 的体外甲基转移酶活性检测。反应混合物包含 Tris-HCl 缓冲液 (pH 8.8)、MgCl₂、DTT、BSA、未标记的 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM)、氚标记的 SAM ([³H]-SAM) 以及生物素化的组蛋白 H3 肽段作为底物。加入重组 PRC2-EZH2 或 PRC2-EZH1 复合物以启动反应。在链霉亲和素包被的板中于室温孵育 2 小时后，测量氚标记甲基基团从 [³H]-SAM 到生物素化 H3 肽段的转移。为了测定 IC₅₀，将 valemetostat 等测试化合物进行系列稀释并加入反应混合物。使用 S 型剂量反应模型分析数据。[3]
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| 细胞实验 |
对于抗增殖实验，将淋巴瘤或实体瘤细胞系接种到多孔板中，并用溶解于 DMSO 的 valemetostat 或其他 EZH 抑制剂的一系列浓度进行处理。细胞培养 14 天，每 3-4 天传代至含有化合物的新鲜培养基中。在处理期结束时评估细胞活力/生长。对于原代 ATL 细胞活力实验，将患者来源的 PBMCs 与 IL-2 一起培养，并用抑制剂处理 7 天，然后进行细胞计数检测。为了评估细胞中 H3K27me3 的减少，用化合物处理 HCT116 细胞 3 天，并使用基于 AlphaLISA 技术的特定细胞检测试剂盒定量全局 H3K27me3 水平。对于染色质免疫沉淀 (ChIP) 实验，细胞用甲醛交联，裂解，染色质通过微球菌核酸酶消化和超声处理进行剪切。用针对 H3K27me3、EZH1、EZH2 或其他组蛋白标记的抗体对剪切后的染色质进行免疫沉淀。纯化沉淀的 DNA，并通过定量 PCR 或微阵列 (ChIP-chip) 分析以确定在特定基因组位点的富集情况。[3]
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| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性C57BL/6J小鼠进行慢性或急性跑步运动或不运动[1]
剂量：0.01 mg/g。 给药途径：腹腔注射（ip）；0.01 mg/g；跑步开始前30分钟。 实验结果：运动后H3K27me3水平显著升高，EZH1水平略有下降，EZH2水平升高，磷酸化AMPK水平升高。抑制训练期间肌核H3K27me3的积累，导致适应性改变失败。 在肿瘤预防研究中，将TL-Om1细胞皮下接种到NOD/SCID小鼠耳后区域。从接种当天开始，小鼠每日口服给予溶于0.5% (w/v) 甲基纤维素溶液中的缬氨托司他（OR-S1），剂量为200 mg/kg。监测肿瘤形成情况。为研究治疗效果，将TL-Om1细胞皮下接种至NOG小鼠体内。肿瘤形成后（第14天），将小鼠随机分组，并每日口服给予100或200 mg/kg剂量的OR-S1。定期测量肿瘤大小以计算体积，并监测体重。[3] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在临床前模型中重复给予valemetostat（作为OR-S系列药物的一部分）未引起任何体外或体内严重毒性。在小鼠异种移植研究中，每日口服100-200 mg/kg的OR-S1未导致受试小鼠出现明显的体重下降。[3]
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
缬美司他甲苯磺酸盐是缬美司他的甲苯磺酸盐形式，缬美司他是一种口服的选择性组蛋白赖氨酸甲基转移酶EZH1和EZH2抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。口服缬美司他可选择性地抑制EZH1和EZH2的野生型和突变型活性。抑制EZH1/2可特异性地阻止组蛋白H3第27位赖氨酸（H3K27）的甲基化。组蛋白甲基化的降低会改变与癌症通路相关的基因表达模式，增强某些靶基因的转录，并导致表达EZH1/2的癌细胞增殖减少。 EZH1/2 是组蛋白赖氨酸甲基转移酶 (HMT) 类酶，也是多梳抑制复合物 2 (PRC2) 的催化亚基，在多种癌细胞中过表达或发生突变，并在肿瘤细胞增殖、进展、干细胞自我更新和迁移中发挥关键作用。
Valemetostat 是一种 EZH1 和 EZH2 双重抑制剂。本研究为双重靶向策略提供了机制解释，表明 EZH1 和 EZH2 在许多淋巴瘤中共表达，并在染色质上具有相互拮抗/干扰的功能。仅抑制 EZH2 会导致 EZH1 的代偿性募集和残余的 H3K27me3，而双重抑制则能有效重塑致癌表观基因组。该药物对多种血液系统恶性肿瘤均显示出强效活性，尤其对EZH2过表达（例如，成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）、外周T细胞淋巴瘤（PTCL））或携带表观遗传修饰基因（ARID1A、SMARCA4、SMARCB1、KDM6A、BAP1、KMT2D）突变的肿瘤有效。它对受致癌病毒感染（HTLV-1、EBV）表观遗传扰乱的癌前细胞也有效。基于这些结果，一项针对包括ATL在内的T细胞和B细胞非霍奇金淋巴瘤的I期临床试验已经启动。[3] |
| 分子式 |
C33H42CLN3O7S
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|---|---|
| 分子量 |
660.220487117767
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| 精确质量 |
659.243
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| CAS号 |
1809336-93-3
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| 相关CAS号 |
Valemetostat;1809336-39-7
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| PubChem CID |
126482037
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| 外观&性状 |
White to yellow solid powder
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| tPSA |
143
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
45
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| 分子复杂度/Complexity |
1090
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
ClC1=CC(C(NCC2C(NC(C)=CC=2C)=O)=O)=C(C)C2=C1O[C@](C)(C1CCC(CC1)N(C)C)O2.S(C1C=CC(C)=CC=1)(=O)(=O)O
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| InChi Key |
JSBKGJUYSLVFPF-RRKMXGHKSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C26H34ClN3O4.C7H8O3S/c1-14-11-15(2)29-25(32)20(14)13-28-24(31)19-12-21(27)23-22(16(19)3)33-26(4,34-23)17-7-9-18(10-8-17)30(5)6;1-6-2-4-7(5-3-6)11(8,9)10/h11-12,17-18H,7-10,13H2,1-6H3,(H,28,31)(H,29,32);2-5H,1H3,(H,8,9,10)/t17?,18?,26-;/m1./s1
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| 化学名 |
(2R)-7-chloro-2-[4-(dimethylamino)cyclohexyl]-N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-2,4-dimethyl-1,3-benzodioxole-5-carboxamide;4-methylbenzenesulfonic acid
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| 别名 |
DS-3201 tosylateDS3201 tosylate Ezharmia
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~151.46 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.15 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.15 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.15 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.5146 mL | 7.5732 mL | 15.1465 mL | |
| 5 mM | 0.3029 mL | 1.5146 mL | 3.0293 mL | |
| 10 mM | 0.1515 mL | 0.7573 mL | 1.5146 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
BI-9466
MRK-740-NC
SKLB-03220
(Rac)-NSD2-PWWP1-IN-4
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