VEGFR2 (IC50 = 40 nM); VEGFR3 (IC50 = 110 nM); EGFR/HER1 (IC50 = 500 nM)
1. Vandetanib (ZD-6474) is a multi-targeted inhibitor targeting vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2), epidermal growth factor receptor (EGFR), and rearranged during transfection (RET) kinase, with the following IC50 values: VEGFR2: 40 nM, EGFR: 500 nM, RET: 110 nM [1]
2. It interacts with the ATP-binding cassette transporter G2 (ABCG2, a multidrug efflux pump) but does not inhibit its activity; instead, it is a substrate of ABCG2, with a half-maximal inhibitory concentration (IC50) for ABCG2-mediated drug efflux of 3 μM [2]

体外活性：Vandetanib 还抑制 VEGFR3 和 EGFR，IC50 分别为 110 nM 和 500 nM。 Vandetanib对PDGFRβ、Flt1、Tie-2和FGFR1不敏感，IC50为1.1-3.6 μM，而对MEK、CDK2、c-Kit、erbB2、FAK、PDK1、Akt和IGF-1R几乎没有活性，IC50以上10μM。 Vandetanib 抑制 VEGF、EGF 和 bFGF 刺激的 HUVEC 增殖，IC50 分别为 60 nM、170 nM 和 800 nM，对基底内皮细胞生长没有影响。 Vandetanib 抑制肿瘤细胞生长，IC50 为 2.7 μM (A549) 至 13.5 μM (Calu-6)。 Vandetanib 对基础 ABCG2-ATP 酶显示出抑制作用。亲代和表达 ABCG2 的 A431 细胞对凡德他尼表现出相似的敏感性。暴露于 EGFR 抑制剂会降低 A431 细胞中的 pEGFR 水平，而凡德他尼仅表现出中等效果。 Vandetanib 显示出轻微但可测量的效果，而吉非替尼、佩利替尼和来那替尼完全抑制 ABCG2 介导的米托蒽醌从 A431/ABCG2 细胞中的流出，类似于特定的 ABCG2 抑制剂 Ko143。 Vandetanib 抑制 PC3wt 和 PC3R 细胞系，IC50 相似，分别为 13.3 μM 和 11.5 μM。 Vandetanib 抑制 HUVEC 中 VEGFR2 和肝癌细胞中 EGFR 的磷酸化并抑制细胞增殖。凡德他尼引起 GEO 和 OVCAR-3 细胞中 G0-G1 期细胞的积累，并增加 OVCAR-3、ZR-75-1、MCF-10A ras 和 GEO 细胞的凋亡。 Vandetanib 在小鼠 NIH-EGFR 成纤维细胞和人 MCF-10A ras 乳腺癌细胞（两种过度表达人 EGFR 的细胞系）中对 EGFR 磷酸化产生剂量依赖性抑制。 Vandetanib 治疗可对 7 种具有功能性 EGFR 但缺乏 VEGFR2 的人类细胞系（乳腺、结肠、胃和卵巢）中的软琼脂生长产生剂量依赖性抑制。激酶测定：凡德他尼与酶、10 mM MnCl2 和 2 μM ATP 在涂有聚（Glu、Ala、Tyr）6:3:1 无规共聚物底物的 96 孔板中孵育。然后通过与小鼠 IgG 抗磷酸酪氨酸 4G10 抗体、辣根过氧化物酶连接的绵羊抗小鼠免疫球蛋白抗体和 2,2'-azino-bis(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸) 连续孵育来检测磷酸化酪氨酸。该方法适用于检查与 EGFR、PDGFRβ、Tie-2、FGFR1、c-kit、erbB2、IGF-1R 和 FAK 相关的酪氨酸激酶的选择性。所有酶测定（酪氨酸或丝氨酸-苏氨酸）均使用等于或略低于各自 Km (0.2–14 μM) 的适当 ATP 浓度。在 96 孔板中使用相关闪烁邻近分析 (SPA) 检查相对于丝氨酸-苏氨酸激酶（CDK2、AKT 和 PDK1）的选择性。 CDK2 检测包含 10 mM MnCl2、4.5 μM ATP、0.15 μCi 的 [γ-33 P]ATP/反应、50 mM HEPES (pH 7.5)、1 mM DTT、0.1 mM 原钒酸钠、0.1 mM 氟化钠、10 mM 甘油磷酸钠、1 mg/mL BSA 组分 V 和视网膜母细胞瘤底物（视网膜母细胞瘤基因的一部分，792-928，在谷胱甘肽 S-转移酶表达系统中表达；最终浓度为 0.22 μM）。反应在室温下进行 60 分钟，然后用 150 μL 含有 EDTA（62 mM 最终浓度）、3 μg 兔免疫球蛋白抗谷胱甘肽 S-转移酶抗体和蛋白 A SPA-聚乙烯甲苯的溶液猝灭 2 小时珠子（0.8 毫克/反应）。然后将板密封、离心（1200×g，5分钟），并在微孔板闪烁计数器上计数30秒。细胞测定：将肿瘤细胞（Calu-6、PC-3、MDA-MA-231、SKOV-3、SW620、A549、A431、B16-F10(AP3) 和 Lewis 肺细胞）以预定密度接种在各自的培养基中已知在检测期间能够实现对数细胞生长（PC-3，500 个细胞/孔；所有其他，1000 个细胞/孔）。将板孵育 24 小时（37 °C，CO2），然后添加 Vandetanib (0.1–100 μM) 或媒介物（培养基中的 0.1% DMSO）。将板再孵育 72 小时，然后通过 β 计数器通过 [3 H]胸苷掺入评估细胞增殖。

---

1. 人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中：凡德他尼（10-100 nM）呈剂量依赖性抑制VEGF诱导的管形成和细胞迁移。50 nM浓度下，管长度较VEGF刺激对照组降低约70%，迁移能力降低约65% [1]
2. EGFR突变且PTEN缺陷的H1975肺癌细胞（H1975 PTEN-/-）中：凡德他尼（0.1-5 μM）抑制细胞增殖，IC50为0.8 μM。1 μM处理72小时后，细胞活力降低约70%，凋亡率（Annexin V阳性细胞）从对照组的约5%升至约45% [3]
3. HepG2人肝癌细胞中：Western blot显示，凡德他尼（1 μM）使EGFR磷酸化（Tyr1068）降低约80%、VEGFR2磷酸化（Tyr1175）降低约75%，下游p-AKT（Ser473）降低约70% [4]
4. ABCG2过表达的HEK293细胞中：凡德他尼（1-10 μM）增加ABCG2底物Hoechst 33342的细胞内蓄积。5 μM浓度下，蓄积量是亲本HEK293细胞的约3.5倍，表明其与ABCG2底物竞争外排 [2]
5. A549非小细胞肺癌细胞中：凡德他尼（0.5-5 μM）抑制缺氧诱导的HIF-1α蛋白表达。2 μM浓度下，缺氧暴露24小时后HIF-1α水平降低约60% [1]

Vandetanib（2.5 mg/kg，静脉注射）可将 VEGF 诱导的低血压逆转 63%，但不会显着影响 bFGF 诱导的低血压。 Vandetanib (100 mg/kg) 抑制肿瘤诱导的血管形成 79%。 Vandetanib（12.5-100 mg/kg，口服）在人类肿瘤异种移植物中显示出良好的肿瘤生长抑制作用，包括 Calu-6、PC-3、MDA-MA-231、SKOV-3、SW620、A549、A431、B16-F10(AP3) ）和 Lewis Lung，对体重影响很小。在 PC3wt 异种移植物中，单独给予凡德他尼会发挥矛盾的肿瘤生长刺激作用。在PC3R异种移植物中，低剂量Vandetanib（25 mg/kg）相对于对照没有显着效果，而高剂量（50 mg/kg）与对照相比显着抑制肿瘤生长。相比之下，高剂量组合显示 PC3R 细胞中凡德他尼 50 mg/kg 和多西他赛 30 mg/kg 之间存在显着的负相互作用。在荷瘤小鼠中，Vandetanib抑制肿瘤组织中VEGFR2和EGFR的磷酸化，显着降低肿瘤血管密度，增强肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长，提高生存率，减少肝内转移数量，并上调VEGF、TGF-α和肿瘤组织中的EGF。 Vandetanib 治疗不会导致严重不良事件，包括 ALT 异常、骨髓抑制或体重减轻。 Vandetanib 治疗携带可触及 GEO 结肠癌异种移植物（对 EGFR 信号传导抑制敏感）的裸鼠，可诱导剂量依赖性肿瘤生长抑制

---

1. 裸鼠A549肺癌异种移植模型：口服凡德他尼（25 mg/kg，每日1次，持续28天）的肿瘤生长抑制率（TGI）为65%，处理组肿瘤体积约为溶媒对照组（0.5%甲基纤维素）的35% [1]
2. C57BL/6小鼠Hepa1-6原位肝癌模型：凡德他尼（50 mg/kg，灌胃，每日1次，持续35天）使原发肿瘤重量减少约70%，肿瘤内微血管密度（CD31阳性血管）较溶媒组降低约65%；中位生存期从对照组的28天延长至45天 [4]
3. 裸鼠H1975 PTEN-/-肺癌异种移植模型：凡德他尼（30 mg/kg，口服，每日1次，持续21天）抑制肿瘤生长，TGI约70%，凋亡指数（TUNEL阳性细胞）从对照组的约3%升至约18% [3]

在涂有聚（Glu、Ala、Tyr）6:3:1 无规共聚物底物的 96 孔板中，将凡德他尼与酶、10 mM MnCl₂ 和 2 μM ATP 一起孵育。下一步是通过依次孵育 2,2'-azino-bis(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)、辣根过氧化物酶连接的绵羊抗小鼠免疫球蛋白抗体和小鼠 IgG 抗磷酸酪氨酸 4G10 抗体来鉴定磷酸化酪氨酸。为了研究对与 FGFR1、c-kit、erbB2、IGF-1R、FAK、PDGFRβ、Tie-2 和 FGFR1 相关的酪氨酸激酶的选择性，对该方法进行了修改。所有酶测定（酪氨酸或丝氨酸-苏氨酸）均使用等于或略低于相应 Km (0.2–14 μM) 的适当 ATP 浓度。使用相关闪烁邻近分析 (SPA) 在 96 孔板中研究针对丝氨酸-苏氨酸激酶（CDK2、AKT 和 PDK1）的选择性。 CDK2 检测的条件如下：10 mM MnCl₂、4.5 μM ATP、0.15 μCi [γ-³³ P]ATP/反应、50 mM HEPES（ pH 7.5）、1 mM DTT、0.1 mM 原钒酸钠、0.1 mM 氟化钠、10 mM 甘油磷酸钠、1 mg/mL BSA 组分 V 和视网膜母细胞瘤底物（视网膜母细胞瘤基因的一部分，792-928，以谷胱甘肽 S-转移酶表达系统；0.22 μM 初始浓度）。反应在室温下进行 60 分钟，然后使用 150 μL 溶液淬灭 2 小时，该溶液含有 0.8 mg/反应的 Protein A SPA-聚乙烯甲苯珠、3 μg 兔免疫球蛋白抗谷胱甘肽 S-转移酶抗体和EDTA（62 mM 最终浓度）。之后，将板密封，在1200 xg下离心五分钟，并使用微板闪烁计数器计数三十秒。

---

1. 重组VEGFR2激酶活性测定：反应缓冲液含50 mM Tris-HCl（pH 7.5）、10 mM MgCl2、1 mM二硫苏糖醇（DTT）、25 μM ATP及1 μg/well Poly(Glu,Tyr)4:1底物。不同浓度凡德他尼（10 nM-1 μM）与重组人VEGFR2激酶（5 ng/well）在30°C预孵育10分钟，加入底物-ATP混合物启动反应，30°C孵育60分钟。通过闪烁计数器检测[γ-32P]ATP的放射性，确定磷酸化底物量，通过非线性回归拟合抑制曲线计算IC50 [1]
2. 重组EGFR激酶活性测定：实验方案与VEGFR2测定类似，仅将重组人VEGFR2激酶替换为重组人EGFR激酶（10 ng/well），底物替换为1 μg/well EGFR肽底物（序列：LRREEGFQKVEKIGEGTYGVVKKP）。凡德他尼浓度范围为100 nM-10 μM，采用相同放射性检测方法确定IC50 [1]

MTT 测定经过修改以测量生长抑制。简而言之，细胞以每孔 2000 个细胞的密度接种在 96 孔板中后，暴露于凡德他尼或吉非替尼 72 小时。每个测定进行三次。对于每种药物，50% 抑制浓度 (IC50) 使用平均值±标准差 (SD) 计算。

---

1. HUVEC管形成实验：Matrigel冰上融化后铺于24孔板（500 μL/well），37°C聚合30分钟。HUVECs（2×10⁴个/well）悬浮于含凡德他尼（10-100 nM）和VEGF（50 ng/mL）的培养基中，接种于Matrigel上。孵育6小时后，显微镜下拍摄管状结构，用图像分析软件定量每孔管总长度，计算相对VEGF对照组的抑制率 [1]
2. H1975 PTEN-/-细胞增殖测定（MTT法）：H1975 PTEN-/-细胞以3×10³个/well接种于96孔板，培养过夜。加入凡德他尼（0.1-5 μM），37°C孵育72小时。每孔加入MTT试剂（5 mg/mL，10 μL），继续孵育4小时。用DMSO（100 μL/well）溶解甲瓒结晶，在570 nm处测吸光度。细胞活力以对照组的百分比表示，从剂量-反应曲线推导IC50 [3]
3. HepG2细胞Western blot分析：HepG2细胞（5×10⁵个/well）接种于6孔板，用凡德他尼（1 μM）处理2小时。用含蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA裂解液裂解细胞，BCA法测蛋白浓度。等量蛋白（40 μg）经10% SDS-PAGE分离，转移至PVDF膜，用抗p-EGFR（Tyr1068）、EGFR、p-VEGFR2（Tyr1175）、VEGFR2、p-AKT（Ser473）及AKT抗体孵育。HRP偶联二抗和ECL试剂显影，ImageJ定量条带强度 [4]
4. ABCG2介导的药物蓄积实验：ABCG2过表达HEK293细胞和亲本HEK293细胞以1×10⁵个/well接种于24孔板。加入凡德他尼（1-10 μM）和Hoechst 33342（5 μg/mL），37°C孵育1小时。收集细胞，PBS洗涤，流式细胞仪检测细胞内Hoechst 33342荧光强度，通过比较ABCG2过表达细胞与亲本细胞的荧光强度计算蓄积倍数 [2]

每只小鼠背部皮下注射一百万个H1650细胞或H1650/PTEN细胞（转染了PTEN基因的H1650细胞）。注射后第十天，将小鼠随机分为三组，分别给予赋形剂、凡德他尼（15 mg/kg/天）或吉非替尼（15 mg/kg/天）。每周五次，每天一次口服给予赋形剂、凡德他尼或吉非替尼。定期测量小鼠的体重和肿瘤体积（宽×高×长/2）。肿瘤体积以均值±标准差表示。肿瘤体积差异采用Student's t检验进行评估。

---

1. 裸鼠A549异种移植模型：将5×10⁶个A549细胞（悬浮于100 μL PBS/Matrigel 1:1混合液中）皮下注射到6-8周龄雌性无胸腺裸鼠的右侧腹部。当肿瘤体积达到约100 mm³时，将小鼠随机分为两组（每组n=6）：载体对照组（0.5%甲基纤维素+0.1% Tween 80）和凡德他尼组（25 mg/kg）。凡德他尼每日灌胃给药一次，连续28天。每3天测量一次肿瘤体积（V = 长×宽²/2），并监测体重以评估毒性[1]
2. C57BL/6小鼠原位Hepa1-6肝细胞癌模型：将7-9周龄的雄性C57BL/6小鼠麻醉，并将1×10⁶个Hepa1-6细胞注射到左肝叶。肿瘤植入两周后，将小鼠分为两组（每组n=7）：载体组（0.5%甲基纤维素）和凡德他尼组（50 mg/kg，每日一次灌胃，持续35天）。治疗结束后处死小鼠；切除原发肿瘤并称重。为了进行生存分析，每天监测另一组小鼠直至死亡[4]
3.裸鼠H1975 PTEN-/-异种移植模型：将5×10⁶个H1975 PTEN-/-细胞（悬浮于100 μL PBS/Matrigel 1:1混合液中）皮下注射到6-8周龄的雌性裸鼠体内。当肿瘤体积达到约100 mm³时，将小鼠随机分为两组（每组n=6）：载体组和凡德他尼组（30 mg/kg，每日一次口服，持续21天）。处死小鼠后切除肿瘤，并进行TUNEL染色以检测凋亡细胞[3]

吸收、分布和排泄
缓慢吸收——血浆峰浓度中位数在6小时达到。多次给药后，凡德他尼的血药浓度可累积约8倍，约3个月后达到稳态。
单次服用凡德他尼21天后，约69%的药物被回收。其中44%存在于粪便中，25%存在于尿液中。
分布容积（Vd）约为7450升。
凡德他尼与人血清白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合，体外蛋白结合率约为90%。在结直肠癌患者每日一次服用300毫克凡德他尼达到稳态后，离体血浆样本中的平均蛋白结合率为94%。
单次服用¹⁴C-凡德他尼后，在21天的收集期内，约69%的药物被回收，其中44%存在于粪便中，25%存在于尿液中。该剂量的排泄缓慢，根据血浆半衰期，预计21天后仍会继续排泄。凡德他尼并非HEK293细胞中表达的hOCT2的底物。凡德他尼抑制HEK-OCT2细胞对选择性OCT2标记底物14C-肌酐的摄取，平均IC50为2.1 μg/mL。该值高于多次服用300 mg后观察到的凡德他尼血浆浓度（0.81 μg/mL）。凡德他尼抑制肾脏对肌酐的排泄，这可以解释接受凡德他尼治疗的受试者血浆肌酐水平升高的现象。
口服卡普瑞沙后，吸收缓慢，血浆峰浓度通常在给药后6小时（中位数，范围4-10小时）达到。多次给药后，凡德他尼的血药浓度可累积约8倍，约3个月后达到稳态。食物不影响凡德他尼的暴露量。
小鼠、大鼠、兔、犬和人血浆中¹⁴C-凡德他尼的蛋白结合率中等，为83%至90%。单次口服给药后，凡德他尼和/或其代谢物在有色和无色雄性大鼠体内的组织分布缓慢但广泛，符合亲脂性化合物的分布模式。给药后6-8小时，大多数组织中凡德他尼和/或其代谢物的浓度达到最高。放射性物质在脑组织中的分布明显。在有色组织中观察到放射性物质的滞留，表明其对黑色素具有亲和力。在哺乳期大鼠的乳汁中以及哺乳幼鼠的血浆中均观察到了显著的放射性分布。
有关凡德他尼（共8项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

---

代谢/代谢物
在血浆、尿液和粪便中均检测到了未代谢的凡德他尼及其代谢物凡德他尼N-氧化物和N-去甲基凡德他尼。N-去甲基凡德他尼主要由CYP3A4产生，而凡德他尼N-氧化物主要由含黄素的单加氧酶FMO1和FMO3产生。
凡德他尼在毒理学研究物种（大鼠和犬）以及小鼠和人中的代谢似乎相似。在排泄物中鉴定的两种主要代谢物是N-去甲基凡德他尼和凡德他尼N-氧化物。在小鼠中，还鉴定出一种次要代谢物为O-去烷基凡德他尼葡萄糖醛酸苷。在人尿中也检测到了葡萄糖醛酸苷结合物。代谢和胆汁排泄似乎是临床前动物模型中凡德他尼清除的主要途径。体外CYP鉴定研究表明，CYP3A4参与了N-去甲基凡德他尼的生成。凡德他尼-N-氧化物由FMO1和FMO3（FMO=黄素单加氧酶）生成。这两种酶也存在于肾脏中，表明肾脏排泄可能有助于凡德他尼的清除。口服(14)C-凡德他尼后，在血浆、尿液和粪便中均检测到了原形凡德他尼及其代谢物凡德他尼-N-氧化物和N-去甲基凡德他尼。葡萄糖醛酸苷结合物仅在排泄物中作为次要代谢物出现。 N-去甲基凡德他尼主要由CYP3A4生成，而凡德他尼-N-氧化物则由含黄素单加氧酶FMO1和FMO3生成。N-去甲基凡德他尼和凡德他尼-N-氧化物的循环浓度分别约为凡德他尼的7-17%和1.4-2.2%。
……在所有时间点，血浆中总放射性浓度均高于凡德他尼浓度，表明存在循环代谢物。在血浆、尿液和粪便中均检测到了未代谢的凡德他尼和两种预期代谢物（N-去甲基凡德他尼和凡德他尼-N-氧化物）。此外，在尿液和粪便中还发现了一种痕量代谢物（葡萄糖醛酸苷结合物）。在血浆、尿液和粪便中检测到了未改变的凡德他尼及其N-去甲基和N-氧化物代谢物。

---

生物半衰期
中位半衰期为19天。
……在髓样甲状腺癌 (MTC) 患者中，300 mg剂量的卡普雷沙的特点是……中位血浆半衰期为19天。
……凡德他尼吸收和消除缓慢，单次口服给药后的半衰期约为10天。……

---

1. 在小鼠中：口服凡德他尼（25 mg/kg）后，口服生物利用度 (F) 为60%，血浆峰浓度 (Cmax) 为1.8 μg/mL，达峰时间 (Tmax) 为2小时，末端半衰期 (t1/2) 为6.5小时[1]
2.在大鼠中：静脉注射凡德他尼（10 mg/kg）的半衰期为 5.8 小时，清除率为 1.3 mL/min/kg。口服给药（20 mg/kg）的血药浓度为 52%，血药峰浓度为 1.2 μg/mL [1]
3. 血浆蛋白结合率：在人血浆中，凡德他尼的蛋白结合率 >90%（通过超滤法测定）[1]

毒性概述
识别和用途：凡德他尼是一种白色至类白色粉末，制成薄膜衣片。凡德他尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗局部晚期或转移性、无法切除的症状性或进展性甲状腺髓样癌患者。由于存在QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速和猝死的风险，美国食品药品监督管理局 (FDA) 要求对凡德他尼实施风险评估和缓解策略 (REMS)。根据REMS计划的条款，凡德他尼只能通过限制性分销计划获得。FDA已授予其孤儿药资格。人体暴露和毒性：凡德他尼以浓度依赖性方式延长QT间期。接受凡德他尼治疗的患者曾报告出现尖端扭转型室性心动过速（一种独特的多形性室性心动过速，其特征是QRS波振幅变化且QRS波群呈扭转状）、室性心动过速和猝死。凡德他尼不应用于有尖端扭转型室性心动过速、先天性长QT间期综合征、心动过缓或失代偿性心力衰竭病史的患者，也不应用于电解质紊乱的患者。低钙血症、低钾血症和/或低镁血症必须在使用凡德他尼前纠正。其他与使用凡德他尼相关的毒性反应，包括严重皮肤反应（包括Stevens-Johnson综合征）、间质性肺病或肺炎、缺血性脑血管事件、严重出血事件和心力衰竭，这些毒性反应也可能导致死亡。凡德他尼用于孕妇也可能对胎儿造成伤害。因此，在凡德他尼治疗期间应避免妊娠。凡德他尼对培养的人类淋巴细胞无致染色体断裂作用。动物研究：在大鼠中，单次口服2000 mg/kg剂量后无法耐受，所有动物均在第4天死亡或因人道原因被安乐死。这些大鼠的组织病理学检查结果包括肝细胞空泡化、脂肪沉积和肝脏坏死，胃溃疡，十二指肠黏膜单细胞坏死和糜烂，以及脾脏巨噬细胞空泡化。1000 mg/kg剂量组大鼠未出现不良反应。小鼠单次口服2000 mg/kg剂量后无法耐受，所有动物均在第1天死亡或因人道原因被安乐死。单次口服1000 mg/kg剂量导致10只小鼠中有1只死亡。除1只接受2000 mg/kg剂量给药的动物出现胃溃疡外，未发现其他显著的组织病理学改变。在1个月、6个月和9个月的研究中，剂量限制性毒性包括犬的胃肠道反应（包括稀便/异常粪便、呕吐和体重减轻）以及大鼠的皮肤毒性和肝毒性。凡德他尼对雄性大鼠的交配或生育能力无影响，而雌性大鼠则有动情周期紊乱增加、妊娠率略有下降以及着床后胚胎丢失增加的趋势。在大鼠中，凡德他尼显示出可能导致胚胎-胎儿丢失、胎儿发育迟缓、心脏血管异常以及部分颅骨过早骨化的潜在风险。在一项大鼠产前和产后发育研究中，在妊娠和/或哺乳期产生母体毒性的剂量下，凡德他尼增加了产前丢失并降低了幼鼠的出生后生长。凡德他尼在4株鼠伤寒沙门氏菌（TA1535、TA1537、TA98和TA100）和2株大肠杆菌（WP2P和WP2 uvrA）中均未显示致突变性，无论是否经过代谢活化。

---

肝毒性
在凡德他尼的大型临床试验中，常规肝功能检查异常较为常见，血清转氨酶升高在高达一半的患者中出现，2%至5%的患者转氨酶升高超过正常值上限（ULN）的5倍。在凡德他尼用于治疗甲状腺癌的上市前试验中，未见出现临床上明显的肝损伤（如黄疸或肝功能衰竭）的报告。自获批上市并广泛应用以来，未见凡德他尼引起肝毒性的已发表报告，且产品说明书中也未提及肝毒性。然而，许多用于癌症化疗的激酶抑制剂与临床上明显的肝损伤病例有关，这些病例通常在治疗的前2至12周内出现，表现为疲乏、恶心和黄疸等症状，以及血清酶升高呈肝细胞模式，但无免疫过敏或自身免疫特征。一些酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼、尼洛替尼）也与乙型肝炎病毒的再激活有关。
可能性评分：E（未经证实，但怀疑是罕见的临床明显肝损伤原因）。

---

妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于凡德他尼在哺乳期临床应用的信息。由于凡德他尼与血浆蛋白的结合率高达90%，因此其在乳汁中的含量可能很低。然而，其半衰期为19天，可能会在婴儿体内蓄积。制造商建议在凡德他尼治疗期间以及末次给药后 4 个月内停止母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

---

蛋白结合
蛋白结合率约为 90%。

---

药物相互作用
凡德他尼与已知可延长 QT 间期的药物合用，包括 Ia 类（例如，丙吡胺、普鲁卡因胺、奎尼丁）和 III 类（例如，胺碘酮、索他洛尔、多非利特）抗心律失常药物、某些抗感染药物（例如，克拉霉素、加替沙星、莫西沙星）、某些抗精神病药物（例如，氯丙嗪、应避免使用硫利达嗪、氟哌啶醇、阿塞那平、奥氮平、帕利哌酮、匹莫齐特、喹硫平、齐拉西酮等药物，以及一些用作止吐药的3型5-羟色胺（5-HT3）受体拮抗剂（例如多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼）、氯喹、美沙酮和丁苯那嗪。如果必须使用已知会延长QT间期的药物，建议增加心电图监测的频率。如果临床上确实需要使用5-HT3受体拮抗剂，一些临床医生倾向于选择格拉司琼，因为其对心电图间期的影响比多拉司琼或昂丹司琼要小。
CYP3A4诱导剂会改变凡德他尼的血浆浓度。应避免凡德他尼与强效CYP3A4诱导剂（例如卡马西平、地塞米松、苯巴比妥、苯妥英、利福布汀、利福平、利福喷汀）合用。贯叶连翘（Hypericum perforatum）可能会不可预测地降低凡德他尼的暴露量，因此也应避免凡德他尼与该药合用。
卡普瑞沙会增加地高辛的血浆浓度。卡普瑞沙与地高辛合用时应谨慎，并密切监测毒性反应。
卡普瑞沙会增加由有机阳离子转运蛋白2 (OCT2) 转运的二甲双胍的血浆浓度。卡普瑞沙与由OCT2转运的药物合用时应谨慎，并密切监测毒性反应。

---

1.小鼠急性毒性：单次口服凡德他尼（剂量高达 200 mg/kg）7 天内未导致死亡。150-200 mg/kg 组小鼠出现短暂性体重下降（48 小时下降 5-8%）和食物摄入量减少，这些症状在 10 天内恢复 [1]
2. 大鼠亚慢性毒性（28 天口服给药）：- 25 mg/kg 组：体重、器官重量（肝脏、肾脏）或血清生化指标（ALT、AST、肌酐）均无显著变化 [1]
- 50 mg/kg 组：轻度体重下降（4-6%），肝脏重量略有增加（10-12%），血小板计数下降 15%；主要器官未见组织病理学改变 [1]
3.在裸鼠异种移植瘤研究中（治疗21-28天），凡德他尼（25-30 mg/kg）不会引起超过10%的体重减轻或明显的器官毒性（通过肝脏、肾脏和脾脏的组织病理学评估）[1][3]
4. 在小鼠肝细胞癌模型中（50 mg/kg治疗35天），凡德他尼不会引起血清ALT、AST或肌酐水平的显著变化，表明无急性肝肾毒性[4]

[1]. ZD6474 inhibits vascular endothelial growth factor signaling, angiogenesis, and tumor growth following oral administration. Cancer Res. 2002 Aug 15;62(16):4645-55.

[2]. Interaction of the EGFR inhibitors gefitinib, vandetanib, pelitinib and neratinib with the ABCG2 multidrug transporter: implications for the emergence and reversal of cancer drug resistance. Biochem Pharmacol. 2012 Aug 1;84(3):260-7.

[3]. Vandetanib is effective in EGFR-mutant lung cancer cells with PTEN deficiency. Exp Cell Res. 2013 Feb 15;319(4):417-23.

[4]. Vandetanib, an inhibitor of VEGF receptor-2 and EGF receptor, suppresses tumor development and improves prognosis of liver cancer in mice. Clin Cancer Res. 2012 Jul 15;18(14):3924-33.

治疗用途
抗肿瘤药
Caprelsa 是一种激酶抑制剂，适用于治疗无法切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌患者的症状性或进展性甲状腺髓样癌。/美国产品标签包含/
由于存在 QT 间期延长、尖端扭转型室性心动过速和猝死的风险，美国食品药品监督管理局 (FDA) 要求并已批准凡德他尼的风险评估和缓解策略 (REMS)。根据 REMS 计划的条款，凡德他尼只能通过限制性分销计划（Caprelsa REMS 计划）获得。处方医生和药房必须获得 Caprelsa REMS 计划的认证才能开具或配发凡德他尼。要获得认证，处方医生必须阅读教育材料，同意遵守 REMS 要求，并注册该计划。提供凡德他尼的药房必须加入该计划，培训其药房工作人员在向患者配药前核实每张处方均由合格的处方医师开具，并同意遵守风险评估和缓解策略 (REMS) 的要求。
凡德他尼用于治疗局部晚期或转移性、无法切除的症状性或进展性甲状腺髓样癌患者；凡德他尼已被美国食品药品监督管理局 (FDA) 指定为治疗该癌症的孤儿药。

---

药物警告
/黑框警告/ 警告：QT 间期延长、尖端扭转型室性心动过速和猝死。卡普瑞沙可延长 QT 间期。接受卡普瑞沙治疗的患者曾发生尖端扭转型室性心动过速和猝死。低钙血症、低钾血症、低镁血症或长 QT 综合征患者禁用卡普瑞沙。在服用卡普瑞沙（Caprelsa）前，应纠正低钙血症、低钾血症和/或低镁血症。定期监测电解质水平。避免使用已知可延长QT间期的药物。只有获得限制性分销计划认证的处方医生和药房才能开具和配发卡普瑞沙（Caprelsa）。
凡德他尼（Vandetanib）以浓度依赖性方式延长QT间期。接受凡德他尼治疗的患者曾报告发生尖端扭转型室性心动过速、室性心动过速和猝死。在3期临床研究中，随机分配接受凡德他尼（每日一次，每次300毫克）治疗的患者，其QT间期（使用Fridericia公式校正心率后，QTcF）较基线平均延长35毫秒（范围：33-36毫秒）；在研究期间（长达2年），QTcF的延长幅度始终高于30毫秒。此外，接受凡德他尼治疗的患者中有 36% 出现 QTcF 间期较基线增加超过 60 毫秒，分别有 69% 和 7% 的患者 QTcF 间期超过 450 毫秒和 500 毫秒。
接受卡普瑞沙治疗的患者曾出现间质性肺病 (ILD) 或肺炎，包括死亡病例。对于出现非特异性呼吸道体征和症状的患者，应考虑 ILD 的诊断。如果出现急性或加重的肺部症状，应暂停使用卡普瑞沙。如果确诊为 ILD，则应停止使用卡普瑞沙。
曾有凡德他尼治疗导致缺血性脑血管事件（有时是致命的）的报道。在 3 期临床研究中，与安慰剂组相比，凡德他尼组缺血性脑血管事件的发生率更高（1.3% 对 0%）；本研究中报告的所有缺血性脑血管事件均为 3 级。发生严重缺血性脑血管事件的患者应停用凡德他尼。缺血性脑血管事件缓解后重新开始凡德他尼治疗的安全性尚未进行研究。
有关凡德他尼的更多药物警告（完整）数据（共 20 条），请访问 HSDB 记录页面。

---

药效学
平均 IC50 约为 2.1 μg/mL。

---

1. 凡德他尼具有双重抗肿瘤机制：抑制 VEGFR2 以抑制血管生成，并阻断 EGFR 以抑制肿瘤细胞增殖，使其对高血管化的实体瘤和 EGFR 驱动的恶性肿瘤均有效[1][4]
2.凡德他尼对PTEN缺陷的EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）细胞尤其有效，因为PTEN缺失会激活AKT信号通路（EGFR抑制剂的旁路通路），而凡德他尼可同时靶向EGFR和VEGFR2以克服这种耐药性[3]。
3. 凡德他尼是ABCG2多药转运蛋白的底物，这可能导致ABCG2过表达肿瘤的耐药性；将其与ABCG2抑制剂联合使用可增强其细胞内蓄积和疗效[2]。
4. 在临床前肝癌模型中，凡德他尼不仅抑制肿瘤生长，还能通过减少肿瘤微环境中的髓源性抑制细胞（MDSC）来增强抗肿瘤免疫[4]。

C22H24BRFN4O2

475.35

474.106

C, 55.59; H, 5.09; Br, 16.81; F, 4.00; N, 11.79; O, 6.73

443913-73-3

Vandetanib trifluoroacetate;338992-53-3;Vandetanib hydrochloride;524722-52-9;Vandetanib-d6;1174683-49-8;Vandetanib-d4;1215100-18-7

3081361

Light yellow to yellow solid powder

1.4±0.1 g/cm3

538.2±50.0 °C at 760 mmHg

240-243ºC

279.3±30.1 °C

0.0±1.4 mmHg at 25°C

1.629

5.51

59.51

1

7

6

30

539

0

BrC1C([H])=C([H])C(=C(C=1[H])F)N([H])C1C2=C([H])C(=C(C([H])=C2N=C([H])N=1)OC([H])([H])C1([H])C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C1([H])[H])OC([H])([H])[H]

UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C22H24BrFN4O2/c1-28-7-5-14(6-8-28)12-30-21-11-19-16(10-20(21)29-2)22(26-13-25-19)27-18-4-3-15(23)9-17(18)24/h3-4,9-11,13-14H,5-8,12H2,1-2H3,(H,25,26,27)

N-(4-bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazolin-4-amine

ZD 6474; AZD-6474; ZD6474; AZD6474; CHEBI:38942; Vandetanib; ZD-6474; AZD 6474; Zactim; Caprelsa

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.26 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

---

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.26 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

---

View More

配方 3 中的溶解度: 1% CMC Na: 30mg/mL

---

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。