VEGFR2 (IC50 = 40 nM); VEGFR3 (IC50 = 110 nM); EGFR/HER1 (IC50 = 500 nM)

Vandetanib 抑制 VEGFR3 和 EGFR，IC50 分别为 110 nM 和 500 nM。 Vandetanib 对 MEK、CDK2、c-Kit、erbB2、FAK、PDK1、Akt 和 IGF-1R 几乎没有作用，IC50 高于 10 μM。相反，它对 PDGFRβ、Flt1、Tie-2 和 FGFR1 不敏感。 Vandetanib 对基底内皮细胞生长影响不大，但抑制 VEGF、EGF 和 bFGF 诱导的 HUVEC 增殖，IC50 值分别为 60 nM、170 nM 和 800 nM。 vandetanib 的 IC50 范围为 2.7 μM (A549) 至 13.5 μM (Calu-6) [1]，可抑制肿瘤细胞的发育。与 Cat S 抑制剂 LHVS (IC50=0.001 μM) 相比并在小鼠 B 细胞系中进行测试 (IC50=1.5±0.4 μM)，odanacatib 是一种温和的抗原呈递抑制剂。与 LHVS 相比，Odanacatib 的最低抑制剂量分别为 1-10 μM 和 0.01 μM，对小鼠脾细胞中 MHC II 不变链蛋白 Iip10 的加工具有较小的抑制作用 [2]。 Vandetanib 抑制肝癌细胞中 EGFR 和 HUVEC 中 VEGFR-2 的磷酸化以及细胞分裂 [4]。

在H1650异种移植模型中，vandetanib（15 mg/kg，po）减少肿瘤生长，IC50为3.5±1.2 μM，优于吉非替尼的抗肿瘤功效[3]。 Vandetanib（50或75 mg/kg）减少肝内转移的数量，上调肿瘤组织中的VEGF、TGF-α和EGF，增加肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长，提高荷瘤小鼠的生存率[4] 。它还抑制肿瘤组织中VEGFR-2和EGFR的磷酸化。

在涂有聚（Glu、Ala、Tyr）6:3:1 无规共聚物底物的 96 孔板中，将凡德他尼与酶、10 mM MnCl₂ 和 2 μM ATP 一起孵育。下一步是通过依次孵育 2,2'-azino-bis(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)、辣根过氧化物酶连接的绵羊抗小鼠免疫球蛋白抗体和小鼠 IgG 抗磷酸酪氨酸 4G10 抗体来鉴定磷酸化酪氨酸。为了研究对与 FGFR1、c-kit、erbB2、IGF-1R、FAK、PDGFRβ、Tie-2 和 FGFR1 相关的酪氨酸激酶的选择性，对该方法进行了修改。所有酶测定（酪氨酸或丝氨酸-苏氨酸）均使用等于或略低于相应 Km (0.2–14 μM) 的适当 ATP 浓度。使用相关闪烁邻近分析 (SPA) 在 96 孔板中研究针对丝氨酸-苏氨酸激酶（CDK2、AKT 和 PDK1）的选择性。 CDK2 检测的条件如下：10 mM MnCl₂、4.5 μM ATP、0.15 μCi [γ-³³ P]ATP/反应、50 mM HEPES（ pH 7.5）、1 mM DTT、0.1 mM 原钒酸钠、0.1 mM 氟化钠、10 mM 甘油磷酸钠、1 mg/mL BSA 组分 V 和视网膜母细胞瘤底物（视网膜母细胞瘤基因的一部分，792-928，以谷胱甘肽 S-转移酶表达系统；0.22 μM 初始浓度）。反应在室温下进行 60 分钟，然后使用 150 μL 溶液淬灭 2 小时，该溶液含有 0.8 mg/反应的 Protein A SPA-聚乙烯甲苯珠、3 μg 兔免疫球蛋白抗谷胱甘肽 S-转移酶抗体和EDTA（62 mM 最终浓度）。之后，将板密封，在1200 xg下离心五分钟，并使用微板闪烁计数器计数三十秒。

MTT 测定经过修改以测量生长抑制。简而言之，细胞以每孔 2000 个细胞的密度接种在 96 孔板中后，暴露于凡德他尼或吉非替尼 72 小时。每个测定进行三次。对于每种药物，50% 抑制浓度 (IC50) 使用平均值±标准差 (SD) 计算。

吸收、分布和排泄
缓慢吸收——血浆峰浓度中位数在6小时达到。多次给药后，凡德他尼的血药浓度可累积约8倍，约3个月后达到稳态。
单次服用凡德他尼21天后，约69%的药物被回收。其中44%存在于粪便中，25%存在于尿液中。
分布容积（Vd）约为7450升。
凡德他尼与人血清白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合，体外蛋白结合率约为90%。在结直肠癌患者每日一次服用300毫克凡德他尼达到稳态后，离体血浆样本中的平均蛋白结合率为94%。
单次服用¹⁴C-凡德他尼后，在21天的收集期内，约69%的药物被回收，其中44%存在于粪便中，25%存在于尿液中。该剂量的排泄缓慢，根据血浆半衰期，预计21天后仍会继续排泄。凡德他尼并非HEK293细胞中表达的hOCT2的底物。凡德他尼抑制HEK-OCT2细胞对选择性OCT2标记底物14C-肌酐的摄取，平均IC50为2.1 μg/mL。该值高于多次服用300 mg后观察到的凡德他尼血浆浓度（0.81 μg/mL）。凡德他尼抑制肾脏对肌酐的排泄，这可以解释接受凡德他尼治疗的受试者血浆肌酐水平升高的现象。
口服卡普瑞沙后，吸收缓慢，血浆峰浓度通常在给药后6小时（中位数，范围4-10小时）达到。多次给药后，凡德他尼的血药浓度可累积约8倍，约3个月后达到稳态。食物不影响凡德他尼的暴露量。
小鼠、大鼠、兔、犬和人血浆中¹⁴C-凡德他尼的蛋白结合率中等，为83%至90%。单次口服给药后，凡德他尼和/或其代谢物在有色和无色雄性大鼠体内的组织分布缓慢但广泛，符合亲脂性化合物的分布模式。给药后6-8小时，大多数组织中凡德他尼和/或其代谢物的浓度达到最高。放射性物质在脑组织中的分布明显。在有色组织中观察到放射性物质的滞留，表明其对黑色素具有亲和力。在哺乳期大鼠的乳汁中以及哺乳幼鼠的血浆中均观察到了显著的放射性分布。
有关凡德他尼（共8项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
在血浆、尿液和粪便中均检测到了未代谢的凡德他尼及其代谢物凡德他尼N-氧化物和N-去甲基凡德他尼。N-去甲基凡德他尼主要由CYP3A4产生，而凡德他尼N-氧化物主要由含黄素的单加氧酶FMO1和FMO3产生。
凡德他尼在毒理学研究物种（大鼠和犬）以及小鼠和人中的代谢似乎相似。在排泄物中鉴定的两种主要代谢物是N-去甲基凡德他尼和凡德他尼N-氧化物。在小鼠中，还鉴定出一种次要代谢物为O-去烷基凡德他尼葡萄糖醛酸苷。在人尿中也检测到了葡萄糖醛酸苷结合物。代谢和胆汁排泄似乎是临床前动物模型中凡德他尼清除的主要途径。体外CYP鉴定研究表明，CYP3A4参与了N-去甲基凡德他尼的生成。凡德他尼-N-氧化物由FMO1和FMO3（FMO=黄素单加氧酶）生成。这两种酶也存在于肾脏中，表明肾脏排泄可能有助于凡德他尼的清除。口服(14)C-凡德他尼后，在血浆、尿液和粪便中均检测到了原形凡德他尼及其代谢物凡德他尼-N-氧化物和N-去甲基凡德他尼。葡萄糖醛酸苷结合物仅在排泄物中作为次要代谢物出现。 N-去甲基凡德他尼主要由CYP3A4生成，而凡德他尼-N-氧化物则由含黄素单加氧酶FMO1和FMO3生成。N-去甲基凡德他尼和凡德他尼-N-氧化物的循环浓度分别约为凡德他尼的7-17%和1.4-2.2%。
……在所有时间点，血浆中总放射性浓度均高于凡德他尼浓度，表明存在循环代谢物。在血浆、尿液和粪便中均检测到了未代谢的凡德他尼和两种预期代谢物（N-去甲基凡德他尼和凡德他尼-N-氧化物）。此外，在尿液和粪便中还发现了一种痕量代谢物（葡萄糖醛酸苷结合物）。在血浆、尿液和粪便中检测到了未改变的凡德他尼及其N-去甲基和N-氧化物代谢物。

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生物半衰期
中位半衰期为19天。
……在髓样甲状腺癌（MTC）患者中，300 mg剂量的卡普瑞沙的特点是……中位血浆半衰期为19天。
……凡德他尼吸收和消除缓慢，单次口服后半衰期约为10天。

肝毒性
在凡德他尼的大型临床试验中，常规肝功能检查异常较为常见，血清转氨酶升高在高达一半的患者中出现，2%至5%的患者转氨酶升高至正常值上限（ULN）的5倍以上。在凡德他尼用于甲状腺癌的上市前试验中，未见出现临床表现明显的肝损伤（伴有黄疸或肝功能衰竭）的报告。自获批上市并广泛应用以来，未见凡德他尼引起肝毒性的已发表报告，且产品说明书中也未提及肝毒性。然而，许多用于癌症化疗的激酶抑制剂均与临床表现明显的肝损伤病例有关，这些病例通常发生在治疗的前2至12周内，表现为疲乏、恶心和黄疸等症状，以及血清酶升高呈肝细胞模式，但无免疫过敏或自身免疫特征。一些酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼、尼洛替尼）也被认为与乙型肝炎病毒的再激活有关。
可能性评分：E（未经证实，但怀疑是临床上明显的肝损伤的罕见病因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于凡德他尼在哺乳期临床应用的信息。由于凡德他尼与血浆蛋白的结合率高达90%，因此其在乳汁中的含量可能很低。然而，其半衰期为19天，可能会在婴儿体内蓄积。制造商建议在凡德他尼治疗期间以及末次给药后 4 个月内停止母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
蛋白质结合率约为 90%。

[1]. ZD6474 inhibits vascular endothelial growth factor signaling, angiogenesis, and tumor growth following oral administration. Cancer Res. 2002 Aug 15;62(16):4645-55.

[2]. Interaction of the EGFR inhibitors gefitinib, vandetanib, pelitinib and neratinib with the ABCG2 multidrug transporter: implications for the emergence and reversal of cancer drug resistance. Biochem Pharmacol. 2012 Aug 1;84(3):260-7.

[3]. Vandetanib is effective in EGFR-mutant lung cancer cells with PTEN deficiency. Exp Cell Res. 2013 Feb 15;319(4):417-23.

[4]. Vandetanib, an inhibitor of VEGF receptor-2 and EGF receptor, suppresses tumor development and improves prognosis of liver cancer in mice. Clin Cancer Res. 2012 Jul 15;18(14):3924-33.

凡德他尼是一种喹唑啉类化合物，其化学名称为7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉，在6位和4位分别带有额外的甲氧基和4-溴-2-氟苯基氨基取代基。它用于治疗局部晚期或转移性、无法手术切除的有症状或进展性甲状腺髓样癌患者。凡德他尼是一种酪氨酸激酶抑制剂和抗肿瘤药物。它是一种芳香醚、仲胺、喹唑啉类化合物、哌啶类化合物、有机溴化合物和有机氟化合物。凡德他尼是一种口服的每日一次的激酶抑制剂，可抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖，具有治疗多种肿瘤类型的潜力。 2011年4月6日，凡德他尼获得FDA批准，用于治疗成人不可切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌。凡德他尼是一种激酶抑制剂。其作用机制是作为蛋白激酶抑制剂。凡德他尼是一种激酶抑制剂。其作用机制是作为蛋白激酶抑制剂、P-糖蛋白抑制剂和有机阳离子转运蛋白2抑制剂。凡德他尼是一种多激酶抑制剂，用于治疗晚期或转移性甲状腺髓样癌。凡德他尼治疗期间通常会出现短暂的血清转氨酶升高，但尚未发现与临床上明显的急性肝损伤伴黄疸病例相关。凡德他尼是一种口服生物利用度高的4-苯胺基喹唑啉类药物。凡德他尼选择性抑制血管内皮生长因子受体2 (VEGFR2) 的酪氨酸激酶活性，从而阻断VEGF刺激的内皮细胞增殖和迁移，并降低肿瘤血管通透性。该药物还阻断表皮生长因子受体 (EGFR) 的酪氨酸激酶活性，EGFR是一种受体酪氨酸激酶，介导肿瘤细胞增殖、迁移和血管生成。

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药物适应症
凡德他尼目前获批用于不可切除和转移性疾病的局部治疗替代方案。由于凡德他尼可延长QT间期，因此禁用于患有严重心脏并发症（例如先天性长QT综合征和失代偿性心力衰竭）的患者。
FDA标签
卡普瑞沙适用于治疗局部晚期或转移性不可切除的侵袭性且有症状的甲状腺髓样癌 (MTC) 患者。 Caprelsa适用于5岁及以上的成人、儿童和青少年。对于RET基因突变未知或检测结果为阴性的患者，在制定个体化治疗方案前应考虑其可能获益较低。
治疗甲状腺髓样癌

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作用机制
ZD-6474是一种强效且选择性的VEGFR（血管内皮生长因子受体）、EGFR（表皮生长因子受体）和RET（转染重排）酪氨酸激酶抑制剂。VEGFR和EGFR依赖性信号通路均是经临床验证的癌症通路，包括非小细胞肺癌（NSCLC）。 RET活性在某些类型的甲状腺癌中发挥重要作用，而凡德他尼在甲状腺髓样癌中的早期数据已使其获得美国和欧盟监管机构的孤儿药资格认定。
体外实验表明，凡德他尼可抑制肿瘤细胞和内皮细胞中表皮生长因子（EGF）刺激的受体酪氨酸激酶磷酸化，以及内皮细胞中血管内皮生长因子（VEGF）刺激的酪氨酸激酶磷酸化。
体外研究表明，凡德他尼可抑制EGFR和VEGFR家族、RET、BRK、TIE2以及EPH受体和Src激酶家族成员的酪氨酸激酶活性。这些受体酪氨酸激酶参与正常的细胞功能以及肿瘤发生、转移、肿瘤血管生成和肿瘤微环境维持等病理过程。此外，该药物的N-去甲基代谢物占凡德他尼暴露量的7%至17.1%，其对VEGF受体（KDR和Flt-1）和EGFR的抑制活性与母体化合物相似。
RET（转染重排）酪氨酸激酶的致癌转化是甲状腺髓样癌（MTC）的常见特征。凡德他尼是一种ATP竞争性抑制剂，可抑制RET、表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子受体激酶。本研究探讨了凡德他尼在携带半胱氨酸634突变为色氨酸（C634W）和甲硫氨酸918突变为苏氨酸（M918T）RET突变的TT和MZ-CRC-1人MTC细胞系中的作用机制。凡德他尼抑制了MTC细胞的增殖以及RET、Shc和p44/p42丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷酸化。RNA干扰单受体敲低实验表明，MTC细胞的增殖依赖于RET。过继表达凡德他尼耐药的V804M RET突变体可挽救凡德他尼治疗下TT细胞的增殖，表明RET是MTC细胞中凡德他尼的关键靶点。RET抑制后，过继激活EGFR可部分挽救TT细胞的增殖、MAPK信号通路以及细胞周期相关基因的表达。这提示凡德他尼同时抑制RET和EGFR可能克服MTC细胞通过EGFR代偿性过度激活而逃避RET阻断的风险。
转染重排（RET）在神经母细胞瘤（NB）中广泛表达，并部分促成NB的高转移潜能和生存。本研究旨在探讨凡德他尼（一种RET抑制剂）是否在体外抑制神经母细胞瘤（NB）细胞的增殖、迁移和侵袭。我们体外评估了凡德他尼对SK-N-SH和SH-SY5Y细胞增殖、凋亡、细胞周期以及RET磷酸化水平的影响。采用Transwell细胞迁移和侵袭实验分别分析了凡德他尼处理后NB细胞的迁移和侵袭能力。通过qPCR、Western blotting和免疫荧光检测了凡德他尼处理后NB细胞中mRNA和蛋白的表达水平。结果表明，凡德他尼抑制SK-N-SH和SH-SY5Y细胞的增殖，低浓度下通过诱导G1期细胞周期阻滞，高浓度下通过诱导细胞凋亡来抑制增殖。与对照组相比，凡德他尼处理显著降低了两种NB细胞系的迁移和侵袭能力（p<0.01）。此外，我们的数据显示，与载体处理的细胞相比，凡德他尼处理的NB细胞系中CXC趋化因子受体4 (CXCR4) 和基质金属蛋白酶14 (MMP14) 的mRNA表达水平显著降低 (p<0.01)，蛋白质水平通过Western blotting和免疫荧光分析也得到了类似的结果。凡德他尼可能在体外抑制NB细胞的增殖、迁移和侵袭。凡德他尼抑制NB细胞迁移和侵袭的潜在机制可能部分归因于其抑制人NB细胞中CXCR4和MMP14表达的能力。
有关凡德他尼的更多作用机制（完整）数据（共6项），请访问HSDB记录页面。

C22H24N4O2FBR.C2HO2F3

589.3773

588.099

338992-53-3

Vandetanib;443913-73-3;Vandetanib hydrochloride;524722-52-9;Vandetanib-d6;1174683-49-8

17973223

Typically exists as solid at room temperature

608.2±0.0 °C at 760 mmHg

321.6±0.0 °C

0.0±0.0 mmHg at 25°C

6.74

96.8

2

12

6

37

623

0

FZMIEQCEGTVFBZ-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C22H24BrFN4O2.C2HF3O2/c1-28-7-5-14(6-8-28)12-30-21-11-19-16(10-20(21)29-2)22(26-13-25-19)27-18-4-3-15(23)9-17(18)24;3-2(4,5)1(6)7/h3-4,9-11,13-14H,5-8,12H2,1-2H3,(H,25,26,27);(H,6,7)

N-(4-bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazolin-4-amine;2,2,2-trifluoroacetic acid

Vandetanib trifluoroacetate; 338992-53-3; Vandetanib (trifluoroacetate); ZD 6474 trifluoroacetate; ZD-6474 trifluoroacetate; SCHEMBL1614619; FZMIEQCEGTVFBZ-UHFFFAOYSA-N;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。