| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| 2g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Bcl-2 (Ki = 0.01 nM); Bcl-xL (Ki = 48 nM); Bcl-W (Ki = 245 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
ABT-199 对 Bcl-xL、Mcl-1 和 Bcl-w 的敏感性较低，Ki 分别为 48 nM、> 444 nM 和 245 nM。 ABT-199 对 FL5.12-Bcl-xL 细胞表现出弱活性，EC50 为 261 nM，但有效抑制 FL5.12-Bcl-2 细胞、RS4;11 细胞，EC50 为 4 nM 和 8 nM。在 RS4;11 细胞中，ABT-199 引起快速细胞凋亡，并伴有细胞色素 c 的释放、半胱天冬酶的激活、磷脂酰丝氨酸的外化以及亚 G0/G1 DNA 的积累。根据定量免疫印迹，NHL、DLBCL、MCL、AML 和 ALL 细胞系中的 Bcl-2 表达与 ABT-199 敏感性密切相关。 ABT-199 诱导 CLL 细胞凋亡的平均 EC50 为 3.0 nM。 [1]
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| 体内研究 (In Vivo) |
ABT-199 (100 mg/kg) 在 RS4;11 异种移植物中引起最大 95% 的肿瘤生长抑制和 152% 的肿瘤生长延迟。 ABT-199 可单独使用或与其他药物（例如 SDX-105）联合使用，以抑制异种移植物的生长（DoHH2、Granta-519）。 [1]
在这里，我们报道了navitoclax的重组，以获得一种高效，口服生物利用和bcl -2选择性抑制剂ABT-199。该化合物在体内抑制bcl -2依赖性肿瘤的生长，并保护人类血小板。单剂量ABT-199治疗3例难治性慢性淋巴细胞白血病患者，24小时内肿瘤溶解[2] 为了在更类似于潜在临床应用的情况下研究VEN (Venetoclax)在个体白血病样本中的抗白血病活性，我们在不同个体、患者来源的小鼠异种移植ALL样本(N = 12)的临床前ii期样试验中研究了其抗白血病活性。移植到受体小鼠身上3周后，携带all的动物用VEN治疗10天，比较VEN (Venetoclax)或载药治疗后每一种白血病复发的次数。我们观察到VEN明显的体内抗白血病活性，这是由生存时间(“δ生存期”)的差异所表明的，从最小的影响到超过140天无ALL表现的延长生存期(图3a)。这种体内反应的变化与体外观察到的VEN敏感性的异质性相似，体外分析的EC50值显示与体内生存时间有中等程度的关联[3] 在出现白血病表现(受体外周血中存在5%的人ALL细胞)后，用VEN (Venetoclax)或载药治疗小鼠10天，然后评估无白血病生存，直到每个受体出现疾病表现。从更大的生物重复组中获得的这些结果精确地反映了临床前试验中看到的药物反应，重要的是，它清楚地对应于线粒体启动评估的BCL-2依赖程度:(i) PDX13显示出轻微的疾病表现延迟和低BCL-2依赖(图1)。3f,3f，平均生存差2.3天，BAD-HRK启动率18.6%)，(ii)在PDX10中，我们观察到VEN治疗后明显延迟了显性白血病的发作，与明确的BCL-2依赖性一致(图。3g,3g，平均生存差43.2天，BAD-HRK启动率56.8%)，(iii) VEN (Venetoclax)组在观察期内无白血病表现的PDX2生存期延长(图2)。3h,3h，超过70天生存时间优越，BAD-HRK启动率80.3%)，对应于BCL-2的强依赖性。[3] |
| 酶活实验 |
ABT-199 对 Bcl-2 家族不同亚型的结合亲和力（Ki 或 IC50）通过竞争性荧光偏振测定来确定。使用的肽探针和蛋白质对如下：：f-bad (1 nM) 和 Bcl-xL (6 nM)、f-Bax (1 nM) 和 Bcl-2 (10 nM)、f-Bax (1 nM) ) 和 Bcl-w (40 nM)、f-Noxa (2 nM) 和 Mcl-1 (40 nM)、f-Bax (1 nM) 和 Bcl-2-A1 (15 nM)。时间分辨荧光共振能量转移测定也用于确定 Bcl-xL 的结合亲和力。在室温下，将 Bcl-xL（1 nM，His 标记）、200 nM f-Bak、1 nM Tb 标记的抗 His 抗体和 ABT-199 混合 30 分钟。
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| 细胞实验 |
RS4;11细胞在96孔板上以5 × 104 /孔的密度接种后，用ABT-199 (Venetoclax)稀释半对数步处理，从1 μM-0.05 nM开始。ABT-199 (Venetoclax)与白血病和淋巴瘤细胞系一起孵育48小时，每孔1.5-2 × 104个细胞。使用Cell TiterGlo试剂，评估对增殖的影响。使用非线性回归分析浓度-响应数据以确定EC50值[1]。
来自T-ALL细胞系的细胞(补充表1，可在Blood网站上获得)以每孔10万个细胞的速度在96孔板中进行镀。细胞在100µL含10%胎牛血清的培养基中孵育48小时，其中加入5µL适当的ABT-199 (Venetoclax)稀释剂或二甲亚砜(DMSO)。[2] 在添加20% FCS和1% l-谷氨酰胺的RPMI 1640中培养细胞，进行细胞活力测定。将细胞暴露于11种不同浓度的VEN (Venetoclax) (0.1 nM、1 nM、10 nM、50 nM、100 nM、250 nM、500 nM、1µM、3µM、5µM和10µM)中72 h (BCP-ALL细胞系)或24 h (BCP-ALL PDX细胞)。［3] |
| 动物实验 |
小鼠：6周龄的非肥胖糖尿病/重症联合免疫缺陷γ (NSG) 小鼠经尾静脉注射150 µL含有5×10⁶个荧光素酶标记的LOUCY细胞的磷酸盐缓冲液。使用IVIS Lumina II成像系统定期测量生物发光强度。细胞植入后，将小鼠随机分为两组（每组雌雄小鼠数量相等），并在实验第0天开始治疗。连续4天，小鼠口服100 mg/kg体重的维奈托克（ABT-199）或载体。第0、2和4天用于测量生物发光。[1]
将150 µL含有5 × 10⁶个荧光素酶标记的LOUCY细胞的磷酸盐缓冲液（PBS）注射到6周龄的非肥胖糖尿病/重症联合免疫缺陷γ (NSG) 小鼠的尾静脉中。在固定的时间点，使用IVIS Lumina II成像系统测量生物发光。6周后，细胞移植成功，并将小鼠随机分为两组（每组雌雄小鼠数量相等），从第0天开始治疗。小鼠连续4天通过灌胃给予100 mg/kg体重的ABT-199或载体。 Venetoclax (ABT-199) 的配制方法为：60% 磷酸盐 50 丙二醇、30% 聚乙二醇 400 和 10% 乙醇。在第 0、2 和 4 天测量生物发光。成像前，小鼠腹腔注射 200 µL 浓度为 15 mg/mL 的萤火虫荧光素钾盐溶液，并用 5% 异氟烷吸入麻醉。荧光素注射 10 分钟后对小鼠进行成像。每只小鼠的总生物发光信号通过 Living Image 软件中的感兴趣区域工具（总计数）计算得出。[2] 将来自患者 3 的原代人 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 细胞通过眼眶后注射植入 NSG 小鼠体内，建立异种移植瘤。疾病建立后，从脾脏中分离出人白血病细胞，并将其移植到二级受体小鼠体内。随后，在10只NSG小鼠中进行三级异种移植注射，并使用S3细胞分选仪通过流式细胞术分析外周血中人CD45的染色来监测白血病细胞的植入情况。在外周血中检测到人CD45+白血病原始细胞后，将小鼠随机分为两组，分别用载体或100 mg/kg体重的维奈托克（ABT-199）治疗，连续7天。治疗结束后，处死动物，并如上所述通过流式细胞术测定骨髓中人CD45阳性白血病原始细胞的百分比。[2]移植ALL细胞后，通过流式细胞术表面染色检测人CD19和人CD4549,50来监测外周血中人原始细胞的植入情况。小鼠分别接受载体（60% Phosal 50 PG、30% 聚乙二醇和 10% 乙醇）或 VEN（维奈托克）100 mg/kg/天口服治疗，持续 10 天。治疗于移植后第 21 天（图 3a）或外周血中原始细胞植入率超过 5% 时（图 3f-h）开始。治疗后生存时间定义为受体动物在开始治疗时出现临床明显的白血病症状。白血病症状的出现通过流式细胞术对骨髓和脾脏细胞进行染色来确认，如上所述，结果显示相应部位中人急性淋巴细胞白血病（ALL）的比例较高。对于独立队列（图 4），治疗按照先前描述的方法进行。[3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
餐后多次口服给药后，维奈托克血浆峰浓度在给药后5-8小时达到。维奈托克稳态AUC（曲线下面积）随剂量范围150-800 mg呈比例增加。低脂餐后，每日一次400 mg剂量下，维奈托克平均（±标准差）稳态Cmax为2.1±1.1 μg/mL，AUC0-24为32.8±16.9 μg•h/mL。与空腹状态相比，低脂餐后维奈托克暴露量增加3.4倍，高脂餐后增加5.2倍。与低脂餐相比，高脂餐后Cmax和AUC均增加50%。 FDA标签指示维奈托克应与食物同服。 健康受试者单次口服200毫克放射性标记的[14C]-维奈托克后，9天内粪便中检测到的剂量超过99.9%，尿液中检测到的剂量不足0.1%，这表明肝脏清除是维奈托克从体循环中清除的主要途径。未代谢的维奈托克占粪便排泄放射性剂量的20.8%。 维奈托克的表观分布容积（Vdss/F）的群体估计值范围为256-321升。 主要经肝脏代谢。 代谢/代谢物 体外研究表明，维奈托克主要作为CYP3A4/5的底物进行代谢。 生物半衰期 据报道，单次服用50毫克维奈托克后，其半衰期为19-26小时。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在240例慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的临床试验中，20%接受维奈克拉治疗的受试者出现血清转氨酶升高，但这些升高通常是短暂的、轻微的，且不伴有黄疸或其他症状。在注册前试验中，未报告任何与维奈克拉相关的临床明显肝损伤病例，且仅有少数患者因肝功能异常而需要停药。自获批以来，维奈克拉的临床应用有限，但尚未发现与临床明显肝损伤病例相关。维奈克拉会降低白细胞总数，除中性粒细胞减少外，还可能导致淋巴细胞减少。因此，维奈托克可能诱发免疫反应，包括乙型肝炎病毒的再激活。然而，目前尚未有乙型肝炎病毒再激活的病例报告，也缺乏关于维奈托克对既往患有乙型肝炎或有既往感染证据的患者体内乙型肝炎病毒水平影响的详细信息。 可能性评分：E（不太可能引起临床上明显的肝损伤）。 妊娠和哺乳期用药 ◉ 哺乳期用药概述 目前尚无关于哺乳期使用维奈托克的信息。由于维奈托克与血浆蛋白的结合率超过99%，因此其在乳汁中的含量可能很低。然而，其半衰期为26小时，可能会在婴儿体内蓄积。大多数资料认为，在母亲接受抗肿瘤药物治疗期间，哺乳是禁忌的。制造商建议在维莫非尼治疗期间以及末次给药后1周内停止母乳喂养。化疗可能会对母乳的正常微生物群和化学成分产生不利影响。妊娠期间接受化疗的女性更有可能出现哺乳困难。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 蛋白结合 维奈托克与人血浆蛋白高度结合，在1-30 µM (0.87-26 µg/mL) 的浓度范围内，血浆中游离分数<0.01。平均血血浆比为0.57。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
Venetoclax是一种首创的、口服有效的选择性小分子抑制剂，靶向抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤因子2（BCL-2），属于吡咯并吡啶类化合物。它通过模拟BH3-only蛋白，直接结合BCL-2蛋白的疏水沟槽，置换出促凋亡蛋白（如BIM），从而诱导线粒体外膜透化、激活半胱天冬酶，恢复在BCL-2过表达的癌细胞中的凋亡过程。与同时抑制BCL-2和BCL-X(L)的navitoclax不同，venetoclax选择性抑制BCL-2而不影响BCL-X(L)，从而避免了由BCL-X(L)介导的血小板减少症。Venetoclax还具有P-糖蛋白抑制剂的作用。该药于2016年4月首次获得FDA批准用于治疗伴有17p缺失的慢性淋巴细胞白血病（CLL）。2018年，其适应症扩大至接受过至少一线治疗的伴或不伴17p缺失的CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。在诱导CLL细胞凋亡方面，venetoclax的效力比navitoclax强约10倍。尽管venetoclax治疗期间一过性血清酶升高发生率较低，且未见临床明显急性肝损伤伴黄疸的病例报告，但其具有强效免疫抑制活性，可能导致乙型肝炎再激活。
药效学 维奈托克可快速有效地诱导慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 细胞凋亡，其作用可在 24 小时内起效并导致肿瘤溶解综合征。维奈托克选择性靶向 BCL2，安全性良好，并已证实可显著改善复发性 CLL 或 SLL 患者的病情，包括预后不良的患者。该药物预计不会对心脏 QT 间期产生显著影响。维奈托克已证实对多种淋巴系统恶性肿瘤有效，包括携带 17p 缺失的复发/难治性 CLL，总缓解率约为 80%。 |
| 分子式 |
C45H50CLN7O7S
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|---|---|---|
| 分子量 |
868.44
|
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| 精确质量 |
867.318
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|
| 元素分析 |
C, 62.24; H, 5.80; Cl, 4.08; N, 11.29; O, 12.90; S, 3.69
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| CAS号 |
1257044-40-8
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| 相关CAS号 |
Venetoclax-d8;1257051-06-1
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| PubChem CID |
49846579
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| 外观&性状 |
Yellow solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.644
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| LogP |
10.88
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| tPSA |
186.58
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|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
11
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
12
|
|
| 重原子数目 |
61
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| 分子复杂度/Complexity |
1640
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C(NS(=O)(C1=CC=C(NCC2CCOCC2)C([N+]([O-])=O)=C1)=O)C3=CC=C(N4CCN(CC5=C(C6=CC=C(Cl)C=C6)CC(C)(C)CC5)CC4)C=C3OC7=CN=C(NC=C8)C8=C7
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| InChi Key |
LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C45H50ClN7O7S/c1-45(2)15-11-33(39(26-45)31-3-5-34(46)6-4-31)29-51-17-19-52(20-18-51)35-7-9-38(42(24-35)60-36-23-32-12-16-47-43(32)49-28-36)44(54)50-61(57,58)37-8-10-40(41(25-37)53(55)56)48-27-30-13-21-59-22-14-30/h3-10,12,16,23-25,28,30,48H,11,13-15,17-22,26-27,29H2,1-2H3,(H,47,49)(H,50,54)
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| 化学名 |
4-[4-[[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexen-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-N-[3-nitro-4-(oxan-4-ylmethylamino)phenyl]sulfonyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~100 mg/mL (~115.1 mM)
Water: <1 mg/mL(slightly soluble or insoluble) Ethanol: <1 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 5 mg/mL (5.76 mM) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (2.88 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液； 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀； 然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀； 加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: 2.5 mg/mL (2.88 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液； 通过加热和超声助溶。 配方 4 中的溶解度: 5% DMSO+50% PEG 300+5% Tween 80+ddH2O: 5 mg/mL 配方 5 中的溶解度: 20 mg/mL (23.03 mM) in 60% phosal 50 propylene glycol (PG), 30% polyethylene glycol 400 (PEG400), 10% ethanol (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液； 超声助溶。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.1515 mL | 5.7575 mL | 11.5149 mL | |
| 5 mM | 0.2303 mL | 1.1515 mL | 2.3030 mL | |
| 10 mM | 0.1151 mL | 0.5757 mL | 1.1515 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT05464836 | Not yetrecrulting | Drug: CB-103/Drug:Venetoclax | LeukemiaLymphoblastic]Leukemta | M.D.Anderson Cancer Center | December 30 2022 | Phase 2 |
| NCT05360160 | Recruiting | DrugSNDX-5613DrugVenetoclax]Drug-ASTX727 | LeukemiaLymphoblastic]Leukemta | M.D.Anderson Cancer Centerastex PharmaceuticalsIncSyndax Pharmaceutic als inc |
December 30 2022 | Phase 2 |
PROTAC Bcl-xL degrader-4
BCL-XL-IN-4
BAD (103-127) (human), FAM-labeled TFA
PROTAC BCL-xL/BCL-w Degrader 1
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