Veratridine   中文名称: 藜芦碱Ⅰ

Voltage-gated sodium channels (VGSCs)

当暴露于 0.25 mM 和 1 mM 藜芦碱 24 小时时，所有细胞都会死亡 [2]。藜芦定 (0.001-100 μM) 会引发河豚毒素敏感反应 [3]。

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藜芦碱/Veratridine (VTD)是一种脂溶性神经毒素，来源于百合科植物。它作为钠通道激动剂的作用已被广泛研究。然而，藜芦碱对钠通道亚型，尤其是Nav1.7的影响仍有待研究。在这里，我们研究了藜芦碱对HEK293A细胞异位表达的人Nav1.7的影响，并使用全细胞膜片钳技术记录了细胞的Nav1.7电流。我们发现藜芦碱对Nav1.7的峰值电流具有剂量依赖性的抑制作用，半数最大抑制浓度（IC50）为18.39µM。同时，藜芦碱还以剂量依赖的方式引发尾电流（线性）和持续电流[半最大浓度（EC50）：9.53µM]。藜芦碱（75µM）使Nav1.7激活曲线的半最大激活电压在超极化方向上从-21.64±0.75 mV移动到-28.14±0.66 mV，并将稳态失活曲线的半失活电压从-59.39±0.39 mV移动到-73.78±0.5 mV。刺激频率的增加降低了每个脉冲的Nav1.7峰值和尾电流以及脉冲数，并增加了训练结束时的累积尾电流。这些发现揭示了藜芦碱对Nav1.7峰电流和尾电流的不同调节作用。[1]

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藜芦碱/Veratridine (VTD)是一种植物神经毒素，通过阻断细胞膜的电压门控钠通道（VGSC）起作用。VTD中毒的症状包括强烈的恶心、低血压、心律失常和意识丧失。中毒的治疗主要集中在治疗症状上，这意味着没有针对VTD的特效解毒剂。在这项研究中，我们有兴趣研究VTD与环糊精（CD）的分子相互作用。CD是超分子大环，能够在疏水腔内形成主客体包合物（IC）。由于VTD是一种脂溶性生物碱，我们假设它可以与不同类型的CD形成稳定的包合物，从而改变其理化性质。在这项研究中，我们通过等温滴定量热法（ITC）和核磁共振（NMR）光谱研究了VTD与β-CD、γ-CD和磺丁基醚β-CD（SBCD）的相互作用。对接和分子动力学研究证实了包合物最稳定的构型。最后，为了了解VTD/CD分子相互作用的影响，我们对Neuro-2a细胞进行了基于细胞的检测（CBAs）。我们的研究结果表明，使用不同量的CD对细胞具有解毒剂样的浓度依赖性作用，显著提高了细胞存活率，从而为CD和VTD的应用开辟了新的研究机会。[2]

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伤害感受器是背根神经节（DRG）神经元的一个亚群，用于检测伤害性刺激和发出疼痛信号藜芦碱（VTD）是一种电压门控钠通道（VGSC）调节剂，在VGSC阻断剂的功能筛选中用作“激动剂”。然而，关于DRG神经元的VTD反应特征及其与神经元亚型的关系，目前的信息很少。在这里，我们描述了培养的小鼠DRG神经元中VTD诱导的钙反应。我们的数据显示，VTD反应的异质性反映了感觉神经元的不同亚群。约70%的DRG神经元对30-100μM VTD有反应。我们根据VTD的反应形状将其分为四种类型。VTD反应谱的发生频率不同，并与神经元大小相关。此外，VTD反应谱与对痛觉标志物辣椒素、AITC和α，β-亚甲基ATP的反应相关。由于VTD反应谱整合了几类离子通道和交换器的作用，它们可以作为每个感觉神经元中表达的离子通道/交换器星座的功能“报告者”。因此，我们的发现与使用VTD激活DRG神经元的研究和筛选有关[3]。

本研究旨在确定藜芦碱/Veratridine (VTD)在足以诱导小鼠模型中UBXN2A表达的剂量下的安全性和有效性。一组流式细胞术实验证实，Veratridine (VTD)以剂量依赖的方式诱导早期和晚期细胞凋亡。每隔一天以0.1mg/kg的剂量（QOD）在体内腹腔内（IP）注射VTD 4周，有效地诱导了小鼠小肠和大肠中UBXN2A的表达。对VTD治疗动物的组织进行液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析，结果显示VTD浓度在低pg/mg范围内。为了解决神经和心脏毒性方面的问题，对C57BL/6NHsd小鼠进行的一套全面的行为和心血管评估表明，在接受0.1mg/kg VTD QOD 30天的动物中，VTD不会产生可检测到的神经毒性或心脏毒性。最后，在无胸腺裸鼠中进行的小鼠异种移植物实验表明，VTD可以抑制肿瘤生长。实验性肿瘤候选药物失败的主要原因是缺乏足够的安全性和有效性。本研究的结果支持VTD作为一种安全有效的抗癌分子的潜在用途[4]。

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藜芦碱（VTD）在0.1 mg/kg时没有表现出向外神经毒性[4]
腹腔和皮下注射<强>藜芦碱（VTD）的LD50（致死剂量50%）分别为1.35和4.9 mg/kg。考虑到这一点，我们进行了最大耐受剂量（MTD）实验，并对C57BL/6NHsd小鼠施用0.1、0.3、0.5和1mg/kg的VTD IP。根据之前的报告，对动物进行视觉监测，以了解VTD描述的神经毒性体征和症状。正如Otoom等人所报道的那样，我们观察到随着VTD剂量的增加，神经毒性的剂量依赖性迹象。在0.1mg/kg的最低VTD剂量下，没有发现任何外部神经症状。在0.3mg/kg的剂量下，观察到持续不到一分钟的短暂冷冻状态。在0.5mg/kg的剂量下，动物表现出持续几分钟的冷冻状态，然后消失。在1mg/kg的剂量下，动物表现出严重的冷冻和呼吸窘迫，因此立即被安乐死。0.1mg/kg的剂量下没有神经毒性迹象，这与Meilman等人之前在大鼠身上报告的结果相似。

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藜芦碱（VTD）诱导体内UBXN2A的表达[4]
基于MTD的结果，我们决定在动物模型中研究0.1mg/kg的VTD是否可以诱导UBXN2A的表达，这在以前只在细胞水平上显示出来。为了测试这一点，C57BL/6NHsd小鼠被给予VTD 0.1 mg/kg IP QOD或乙醇（0.01%）对照。30天后，收集小肠和大肠组织进行RNA和蛋白质研究（图2A）。图2中的结果显示，VTD治疗显著诱导了小鼠大肠组织中UBXN2A在两种RNA中的表达（图2C，平均对照 = 1, 平均VTD=2.97，N=6每次处理，P<0.05）和蛋白质（图2D，E，P<0.05，N=4/次处理）与接受乙醇载体的对照组相比。qRT-PCR显示，VTD增加了小肠中UBXN2A的RNA水平，但未达到统计学意义（图2B，平均对照 = 1, 平均VTD=11.77，有趣的是，qRT-PCR显示，包括小鼠结肠降段在内的大肠部分对VTD的反应更为均匀。因此，蛋白质印迹（WB）实验证实了UBXN2A RNA在VTD反应中显著翻译为蛋白质（图2E和表2，补充材料）。我们观察到小鼠对VTD治疗的反应存在差异，这可能是由于每只动物的药物输送/代谢存在差异。此外，结肠组织的形态异质性和样本间WB信号的非线性性质可能是这些差异的另外两个原因。我们使用GAPDH对UBXN2A信号进行归一化，以显示每只小鼠的UBXN2A水平。结果清楚地显示了单个小鼠远端结肠的异质性。进一步的研究和替代技术可以确定这些差异背后的原因。在动物模型中测试低剂量VTD证实，0.1mg/kg VTD可以有效提高小鼠结肠组织中UBXN2A的水平。

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组织生物分析显示，在动物模型中没有出现严重的藜芦碱（VTD）积聚[4]
通过LC-MS/MS在1、1.5、2、4、8、12、24、48和72小时测定VTD的血浆和组织浓度。所有测试样本的血浆浓度都可以忽略不计（<0.20 ng/ml），这表明小鼠低剂量给药后VTD的系统性存在很小。组织浓度总体较低，所有研究组织中只有pg/mg浓度。脑组织中VTD浓度在8小时达到峰值，但迅速消除（图3A）。心脏浓度立即达到峰值，并在12小时内消除（图3B），所有其他样本在72小时内显示药物消除（图3C-E）。48小时时VTD浓度低（如果不是无法检测到的话）表明，除肺外，所有组织中慢性给药的药物积聚风险可以忽略不计。众所周知，肺对所有小分子药物都是天然可渗透的。未来将对肺部进行进一步的研究。本研究中VTD的清除与大鼠肝微粒体中的体外代谢测定相匹配

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急性和反复接触藜芦碱（VTD）不会影响小鼠的行为[4]
行为队列的时间线如图4A所示。在任何行为测量中，藜芦碱（VTD）与对照组之间均未发现显著差异（表1，补充材料）。机车测试显示，在行驶距离（图4B）或速度（图4C）内，VTD没有影响。在行进的距离（F[3,84]=6.429；P=0.001）和速度（F[3,44]=6.403；P=0.000）方面，性别和时间点之间存在显著的相互作用，与男性相比，女性表现出更大的探索行为。这种效果是意料之中的，因为在所有形式的基于运动的测试中，女性传统上比男性表现出更多的运动探索。事后分析显示，所有组的基线和其他时间点之间以及雌性在4周时间点的行进距离和速度都有所减少。VTD对运动协调（图4D）、力量（图4E）或伤害感受（图4F）的测量没有影响。旋转杆测试发现时间点有显著影响（F（1.609,45.055）=45.378；P<0.001），事后分析显示，从基线到其他3个时间点，训练有所改善。网格悬挂测试也显示了训练效果（F[3,84]=6.046；P=0.004），在所有组中，小鼠在4周的时间点从网格中跳跃；采用Von Frey检验（F[3,84]=11.619；P<0.001），与基线相比，所有小鼠在2周和4周的时间点都习惯了刺激。在新的物体识别测试中，没有发现任何测量值有显著差异（图4G）。

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藜芦碱（VTD）对心脏功能没有影响，并显示出轻微的降压作用[4]
心血管评估的时间线如图5A所示。超声的射血分数（EF）表明，VTD和对照组动物在任何时间点都没有差异（图5B）。此外，在任何时间点，心输出量（CO，图5C）、心率（HR，图5D）或每搏输出量（SV，图5E）均未检测到差异。经过4周的药物治疗后，通过t检验，任何回声参数都没有显著差异（图5F–I），通过双向方差分析，性别对HR或EF没有影响（数据未显示）。通过双向方差分析，CO（F[1,12]=9.906；P=0.008）和SV（F[1.12]=11.95；P=0.005）存在性别差异，但治疗没有效果。由于性别之间的体型差异，C57BL/6NHsd小鼠中CO和SV的性别差异很常见。

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藜芦碱（VTD）可减小肿瘤大小[4]
图7显示了体内小鼠异种移植物模型的数据。将Foxn1nu小鼠皮下植入iRFP-标记的HCT-116结直肠癌癌症细胞（表3，补充材料），随后在肿瘤植入后一天开始用0.1mg/kg VTD-IP QOD或对照治疗（图7A）。在5周内每周进行3D超声以计算精确的肿瘤体积，然后进行LI-COR近红外成像以可视化VTD对原发性肿瘤生长的影响（图7B-E和补充图S1）。5周后，VTD治疗导致iRFP信号显著降低，VTD组的平均总LI-COR信号为1.68E7 a.u，对照组为4.37E7 a.u.，P=0.035（图7F）。肿瘤体积也显著减少，VTD组的平均总肿瘤体积为409.3 mm3，对照组为1117 mm3，P=0.028（图7G）。如之前在细胞水平上所示，VTD的存在导致了凋亡和坏死肿瘤的诱导。提取的异种移植物肿瘤的TUNEL染色表明，在用VTD治疗的小鼠中，VTD诱导肿瘤组织中细胞死亡，其中凋亡/坏死组织区域较大（图7H，I）。一组WB实验（补充图S2）证实，VTD处理增加了UBXN2A的蛋白质水平，同时降低了mortalin的水平，表明UBXN2A对mortalin具有负调控作用。这些数据表明，0.1mg/kg VTD QOD可以有效地起到抗生长剂的作用。

等温滴定量热法[1]
ITC使用Microcal VP-ITC等温滴定量热计在298.2 K和大气压下进行。该仪器已通过电子方式校准。这些数据是用量热科学公司提供的计算机软件获取的，并使用单点模型进行分析。通过将10µL等分试样注射到含有VTD溶液（200μM）的样品池中，将CD溶液（4 mM）分离240秒，进行VTD/CD结合实验。所有实验均在由与等温滴定量热计连接的步进电机驱动的恒定搅拌（200rpm）下进行。使用20mM pH 6 tris缓冲液制备溶液，并在滴定实验前对所有溶液进行脱气。选择实验的CD浓度是为了在每个CD的临界聚集浓度（cac）以下工作，以确保测量的焓变代表复合物的形成，而不会受到CD聚集体同时溶解的影响。在对照实验中，将10µL等分CD溶液（4 mM）注射到含有tris缓冲液的样品池中，不含VTD毒素。

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核磁共振波谱[1]
1H-NMR和2D 1H-1H ROESY光谱在Varian NMR System 400中以298 K的温度在400 MHz的含DC1 0.1%（v/v）的D2O中记录，使用每种环糊精（β-CD、γ-CD或SBCD）的1:1 VTD:CD摩尔比。所有信号均参考内部HDO（4.79 ppm）。在400 ms的混合时间和1.8 s的弛豫延迟下获得了ROESY光谱。借助标准COSY和HSQC实验，在相同溶液上分配了VTD、纯CD和包合物的质子共振。

细胞毒性测定[2]
细胞类型： Neuro-2a 细胞
测试浓度： 0.25 mM 和 1 mM
孵育时间： 24 小时
实验结果：导致大约 100% 细胞死亡（0% 细胞活力）。

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细胞活力测定 [3]
细胞类型：培养的小鼠 DRG 神经元
测试浓度： 0.001、0.1、1、10、 30 和 100 μM
孵育时间：
实验结果： 从阈值 1 μM 开始，响应神经元的数量以浓度依赖性方式增加。

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神经-2a细胞活力实验[1]
神经-2a细胞（ATCC，CCL131）在310 K的10%胎牛血清（FBS）RPMI培养基中，在5%CO2加湿的气氛中维持。在实验中，细胞在96孔微孔板中以每孔约34000个细胞的密度在5%FBS RPMI培养基中培养24小时。在MilliQ®水中制备VTD储备溶液（1 mM），并将其调节至pH 2以溶解。在PBS中制备CD储备溶液（50 mMβ-CD、200 mMγ-CD和200 mM SBCD）。在暴露于VTD和CD之前，用0.4 mM哇巴因处理一半的微孔板。然后，将不同浓度的10μL VTD和10μL CD加入到有和没有OB处理的孔中（作为评估CD毒性的对照），并孵育24小时。每个孔的最终pH值为6。使用比色[3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基四唑]MTT法在三次实验中评估细胞存活率。使用自动多孔扫描分光光度计在570nm处读取吸光度值。细胞存活率值相对于未经OB处理的对照的存活率进行了归一化。

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电生理学[1]
如前所述，在室温下使用EPC/10放大器和Pulse软件进行全细胞膜片钳记录，并稍作修改。细胞浸泡在由以下成分（单位为mM）组成的细胞外溶液中：150 NaCl、5 KCl、10 HEPES、2.5 CaCl2和1葡萄糖（用NaOH将pH值调节至7.4）。使用P-97拉拔器制造贴片移液管，以在填充细胞内溶液时实现2-3MΩ的电阻，细胞内溶液由以下成分组成（单位为mM）：107 CsF、10 NaCl、2 MgCl2、1 CaCl2、10 HEPES、10 EGTA和10 TEACl（用CsOH将pH值调节至7.2）。电流在2.9 kHz下滤波，在10 kHz下数字化。在整个细胞记录过程中，严重的耐药性得到了70-80%的补偿。TTX以1 mM的浓度储存在水中，使用时用细胞外溶液稀释至0.5µM，藜芦碱（VTD）以75 mM的浓度存放在乙醇中，使用时使用细胞外溶液将其稀释至1-75µM。

动物和藜芦碱 (VTD) 治疗 [4]
\n进行了五种不同的体内评估：最大耐受剂量 (MTD)、行为学、心血管、血液/组织浓度和异种移植。MTD、行为学、心血管和血液/组织组使用 C57BL/6NHsd 小鼠，异种移植组使用 Foxn1nu 无胸腺裸鼠。每种评估均使用不同的鼠群；然而，在可能且适当的情况下，将来自不同鼠群的动物数据合并，以减少所需的动物数量。每组实验所用的动物数量均包含在相应的图例中。\n

\n本研究中使用的所有小鼠均以每笼 3-4 只的密度饲养，温度保持在 22 °C，光照周期为标准光照周期（10:00 至 22:00），并可自由获取水和标准啮齿动物饲料。所有动物处理和分组均采用随机化方法。机构支持的核心设施对藜芦碱 (VTD)对活体动物的影响进行了全面评估。所有数据均由各设施内对动物处理情况不知情的人员收集、测量和统计分析。有关行为学、心血管、异种移植和实验室评估中使用的统计方法的详细信息，请参见补充材料。\n

\n在行为学、心血管和异种移植队列中，药物浓度根据先前实验中诱导 UBXN2A 表达所需的剂量以及典型癌症治疗方案的时间/频率进行调整。根据性别和平均每周体重（BW）给予藜芦碱 (VTD)，并按体积匹配载体对照组。\n

\n在心血管和行为队列中，4 周终点时雄性小鼠的平均体重为 26.7 ± 4.5 g，雌性小鼠的平均体重为 20.9 ± 2.3 g。在异种移植队列中，5 周终点时雄性和雌性小鼠的平均体重分别为 31.3 ± 2.6 g 和 26.2 ± 1.9 g。所有动物每周称重一次，并密切监测其健康状况。在心血管和行为队列中，所有小鼠在任何称重间隔均未出现体重减轻，且在约 4 周终点时均存活且健康。部分异种移植动物在第 5 周肿瘤增大后出现轻微体重减轻。然而，所有动物均保持活跃且水分充足，并持续参与研究直至终点。\n

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\n\n\n最大耐受剂量 (MTD) 组 [4]
\n在 MTD 组中，我们进行了 MTD 实验，并向 C57BL/6NHsd 小鼠腹腔注射 0.1、0.3、0.5 和 1 mg/kg 的藜芦碱 (VTD)。通过目测观察动物是否存在任何神经毒性体征或症状。\n

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\n\n血液/组织组 [4]
\n在血液/组织组中，腹腔注射 0.1 mg/kg 的藜芦碱 (VTD)。在每个时间点处死一只 12-16 周龄的雄性和一只雌性 C57BL/6NHsd 小鼠，用于后续的生物分析。腹腔注射0.1 mg/kg藜芦碱（VTD）后，分别于1、1.5、2、4、8、12、24、48和72小时进行检测。动物使用异氟烷麻醉，并在安乐死前经眼眶后静脉注射10 µl 1000 IU肝素，以便通过心脏穿刺采集未凝固的血液。采集血液后，以1000×g离心3分钟。收集血浆和组织，并冷冻保存以备后续生物分析。采集的组织包括脑、心、肾、脾和肺。所进行的生物分析详情见补充材料。\n

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\n\n行为学和心血管队列[4]
\n行为学和心血管队列中的小鼠接受了藜芦碱 (VTD) 0.1 mg/kg 腹腔注射，隔日一次，共30天。对于心血管和行为学队列，8-12周龄的雄性和雌性C57BL/6NHsd小鼠被随机分为藜芦碱 (VTD)组和对照组。对于行为学队列，每个治疗组随机分配16只小鼠，雌雄小鼠数量相等。行为学评估包括一系列综合测试，用于评估藜芦碱 (VTD)治疗期间小鼠的运动协调性和平衡能力、肢体力量、感觉和疼痛阈值以及工作记忆。在心血管队列中，将 N = 8 只小鼠随机分配到藜芦碱 (VTD) 组和对照组，雌雄小鼠数量相等。心血管评估包括每周使用超声心动图评估心脏功能，随后进行动脉和心内血流动力学终点评估。行为学和心血管评估的时间线及其相应的结果图见补充材料。\n

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\n\n异种移植队列 [4]
\n在异种移植队列中，将 N = 12 只 7-8 周龄的雄性和雌性无胸腺裸鼠 Foxn1nu 随机分配到藜芦碱 (VTD) 组和对照组。小鼠双侧后肢皮下注射1 × 10⁶个iRFP标记的HCT-116结直肠癌细胞（悬浮于200 μl不含胎牛血清的Hanks缓冲液中），以诱导肿瘤。肿瘤诱导后第二天开始，小鼠接受隔日腹腔注射藜芦碱（VTD）0.1 mg/kg，共37天。从第2周开始，每周使用配备MousePOD附件的LI-COR Classic成像仪进行近红外荧光成像，并每周使用高频超声进行三维超声容积重建，以监测肿瘤的形成和进展。在实验终点收集组织样本，用于后续的免疫组织化学和生物学实验。所用方法的详细描述，包括生物学和组织学技术，请参见补充材料。

吸收、分布和排泄
本文提供了口服给药后，药物在人体内的脂溶性、与人血清白蛋白的结合以及尿液排泄的数据。文中讨论了药物脂溶性和药理学性质的构效关系。

相互作用
本研究利用细胞内微电极，研究了不同细胞外碱土金属阳离子存在下，藜芦碱对完整小龙虾（克氏原螯虾）轴突静息膜电位的影响。在细胞外pH值为7、6和5时，表观结合顺序为：CA2+ > ≥ SR2+ > MG2+ > BA2+。

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6280 大鼠腹腔注射LD50 3500 ug/kg 肺、胸腔或呼吸：紫绀；肺、胸腔或呼吸：呼吸抑制；胃肠道：唾液腺结构或功能的变化，《药理学与实验治疗学杂志》，78(238)，1943
6280 小鼠腹腔注射 LD50 1350 ug/kg，《实验生物学与医学学会会刊》，76(847)，1951 [PMID:14844368]
6280 小鼠皮下注射 LD50 6300 ug/kg 行为学：惊厥或对癫痫阈值的影响；行为学：共济失调；肺、胸腔或呼吸：紫绀，《药理学与实验治疗学杂志》，113(89)，1955 [PMID:13234031]
6280 犬 LDLo 静脉注射 19 mg/kg 心脏：心律失常（包括传导改变），《药理学与实验治疗学杂志》，120(412)，1957 [PMID:13476366]

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非人类毒性摘录
从藜芦属植物中提取的 11 种生物碱已被比较，以研究它们对鱿鱼和螯虾巨轴突膜电位和电导的影响。它们可分为三组。1) 藜芦碱、西伐定和原藜芦碱 A 和 B 可导致膜去极化。效力按此顺序递减，达到50%最大去极化所需的藜芦碱和西伐定浓度分别估计为3.3×10⁻⁵ M和3.7×10⁻³ M。藜芦碱引起的去极化主要是由于选择性地增加静息状态下细胞膜的钠离子通透性，并且可被河豚毒素拮抗。所有这些药物都能有效增强和延长负性（去极化）后电位。2）藜芦碱、异红景天碱、穆尔达明（5-藜芦碱-3β,11α-二醇-11-乙酸酯）和5-藜芦碱-3α-11α-二醇（1×10⁻⁴）能够阻断动作电位，且几乎不引起去极化。5-藜芦碱-3β,11α-二醇可阻断钠离子和钾离子电导的增加。 3) 环巴胺、杰尔文、鲁比杰尔文和藜芦碱对静息电位和动作电位均无影响。本文讨论了这些影响的可能构效关系。
将 1×10⁻⁴ 摩尔浓度的藜芦碱外施于鱿鱼轴突可引起膜去极化。在初始去极化过程中，由单次刺激引发的重复后放电随着膜进一步去极化和动作电位阻滞而逐渐消失。去极化主要是由于膜静息钠离子通透性增加所致。
藜芦碱可导致兴奋性细胞去极化，并显著升高小鼠大脑皮层培养切片中腺苷3',5'-单磷酸（环磷酸腺苷，cAMP）和鸟苷3',5'-单磷酸（环磷酸鸟苷，cGMP）的水平。
藜芦碱及相关生物碱中毒的症状包括流涎、腹泻、呕吐（甚至牛也会出现）、利尿、兴奋后出现虚脱、脉搏微弱不规则、呼吸深慢，最终因抽搐或瘫痪而死亡。新鲜根茎对马的致死剂量为 1 克/公斤，对牛的致死剂量为 2 克/公斤。

[1]. Veratridine modifies the gating of human voltage-gated sodium channel Nav1.7. Acta Pharmacol Sin. 2018 Nov;39(11):1716-1724.

[2]. Supramolecular Complexes of Plant Neurotoxin Veratridine with Cyclodextrins and Their Antidote-like Effect on Neuro-2a Cell Viability. Pharmaceutics. 2022 Mar 9;14(3):598.

[3]. Veratridine produces distinct calcium response profiles in mouse Dorsal Root Ganglia neurons. Sci Rep. 2017 Mar 24;7:45221.

[4]. Pre-clinical safety and therapeutic efficacy of a plant-based alkaloid in a human colon cancer xenograft model. Cell Death Discov. 2022 Mar 28;8(1):135.

藜芦碱是一种甾类化合物，具有钠通道调节作用，其功能与一种苯甲酸酯类化合物相关。
苯甲酸酯类化合物存在于藜芦属植物和菝葜属植物中。它能激活钠通道，使其开放时间比正常情况更长。

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作用机制
藜芦碱对兴奋性组织的影响是可预测的，这基于其增强钠离子通透性的能力。其作用包括但不限于释放神经递质、激素、神经末梢吸收的药物等。

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治疗用途
已在重症肌无力患者中进行测试，以增强肌肉对特定运动神经元刺激的反应。
实验中用于改变钠通道动力学/PRC：在可兴奋膜中/

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总之，我们的研究表明，藜芦碱 (VTD)对 Nav1.7 的峰值电流表现出剂量依赖性和使用依赖性的抑制作用，并将 Nav1.7 的激活曲线和稳态失活曲线向超极化方向移动，同时增强持续电流和尾电流，这可能有助于相关的 Na+ 内流。我们的研究揭示了藜芦碱修饰Nav1.7门控的新机制。[1]我们成功证明了生物碱神经毒素藜芦碱（VTD）与天然β-环糊精（β-CD）、γ-环糊精（γ-CD）以及阴离子β-CD衍生物SBCD之间包合物的形成。β-CD、γ-CD和SBCD的平衡常数分别估计为1500 M⁻¹、7200 M⁻¹和8200 M⁻¹，其中γ-CD和阴离子SBCD是最稳定的主体分子。¹H-NMR和¹H-¹H ROESY实验证实了VTD被包合到各环糊精的空腔中，并通过分子对接和分子动力学模拟阐明了VTD在环糊精内部的最稳定取向。体外研究表明，三种研究的环糊精对VTD毒性具有类似解毒剂的作用，能够不同程度地保护Neuro-2a细胞的活力，具体程度取决于环糊精的类型以及环糊精和VTD的浓度。据我们所知，这是首个关于VTD神经毒素与环糊精相互作用的研究，并为进一步研究环糊精与其他脂质毒素的作用打开了大门。[2]

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总之，本研究表明，藜芦碱（VTD）在富含TTX敏感的感觉神经元中诱导具有异质性钙反应。VTD反应谱反映了感觉神经元的不同亚群。这些亚群与经典功能性伤害感受标记物所识别的亚群存在重叠，但并不完全相同（图 7）。OS 和 RD 谱系在伤害感受器（对三种激动剂中至少一种敏感的神经元）中尤为富集，而 SD 谱系在非伤害感受器（对三种激动剂均不敏感的神经元）中富集。我们的研究结果详细表征了 VTD 对 DRG 神经元不同亚群的作用。我们的工作与使用 VTD 激活 DRG 神经元的研究和筛选相关。[3]

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一项高通量药物筛选表明，天然植物生物碱藜芦碱 (VTD) 可诱导结肠癌细胞中抗癌蛋白 UBXN2A 的表达。UBXN2A 可抑制热休克蛋白 mortalin 的表达，而 mortalin 在癌症发展中起着主导作用，包括上皮-间质转化 (EMT)、癌细胞干性、耐药性和细胞凋亡。 VTD依赖的UBXN2A表达导致结肠癌细胞中mortalin失活，这使得VTD成为mortalin高表达恶性肿瘤的潜在靶向治疗药物。VTD在过去几十年曾用于临床治疗高血压。然而，随着新型降压药的发现以及对潜在神经毒性和心脏毒性的担忧，VTD已停止用于此用途。[4]

C36H51NO11

673.79024

673.346

C, 64.17; H, 7.63; N, 2.08; O, 26.12

71-62-5

6280

White to off-white solid powder

1.45 g/cm3

814.5ºC at 760 mmHg

180ºC

446.4ºC

1.663

1.293

178.61

6

12

5

48

1340

14

C[C@H]1CC[C@H]2[C@](C)([C@@]3([C@@H](CN2C1)[C@@]4(C[C@]56[C@@H](CC[C@H]7[C@]6(C)CC[C@@H]([C@@]7(O)O5)OC(=O)C8=CC(=C(C=C8)OC)OC)[C@@]4(C[C@@H]3O)O)O)O)O

FVECELJHCSPHKY-YFUMOZOISA-N

InChI=1S/C36H51NO11/c1-19-6-11-26-31(3,40)35(43)25(17-37(26)16-19)33(42)18-34-24(32(33,41)15-27(35)38)10-9-23-30(34,2)13-12-28(36(23,44)48-34)47-29(39)20-7-8-21(45-4)22(14-20)46-5/h7-8,14,19,23-28,38,40-44H,6,9-13,15-18H2,1-5H3/t19-,23-,24-,25-,26-,27-,28-,30-,31+,32+,33+,34+,35-,36-/m0/s1

[(1R,2S,6S,9S,10R,11S,12S,14R,15S,18S,19S,22S,23S,25R)-1,10,11,12,14,23-hexahydroxy-6,10,19-trimethyl-24-oxa-4-azaheptacyclo[12.12.0.02,11.04,9.015,25.018,23.019,25]hexacosan-22-yl] 3,4-dimethoxybenzoate

NSC-7524; veratridine; 71-62-5; veratridin; 3-Veratroylveracevine; Veratrine (amorphous); Veratrine (amorphous) (VAN); CHEBI:28051; HSDB 4078; NSC7524; NSC 7524; Veratridine

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~100 mg/mL (~148.41 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.71 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.71 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.71 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。