| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
PAR-1 ( Ki = 8.1 nM )
SCH 530348 is an orally administered thrombin-receptor antagonist based on himbacine and a synthetic tricyclic 3-phenylpyridine. SCH 530348 exhibits no inhibition of platelet aggregation induced by other agonists such as ADP, collagen, and a PAR-4 agonist peptide, but it exhibits strong inhibition of thrombin-induced platelet aggregation (IC50 of 47 nM) and haTRAP-induced platelet aggregation (IC50 of 25 nM). Additionally, prothrombin time (PT), partial thromboplastin time (PTT), and activated partial thromboplastin time (aPTT) are unaffected by SCH 530348. Furthermore, when SCH 530348 is used in place of an inactive control, there is no increase in bleeding time or surgical bleeding. When SCH530348 is tested against several ion channels and receptors, including the PAR-4 receptor, it is discovered to be selective for PAR-1.[1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
Vorapaxar (SCH 530348) 可有效抑制凝血酶诱导的血小板聚集，IC50 为 47 nM，并有效抑制 haTRAP 诱导的血小板聚集，IC50 为 25 nM。 Vorapaxar (SCH 530348) 抑制人冠状动脉平滑肌细胞 (HCASMC) 中凝血酶诱导的钙瞬变，Ki 为 1.1 nM。它还抑制 HCASMC 中凝血酶刺激的胸苷掺入，Ki 为 13 nM[1]。
Vorapaxar (SCH 530348) 以竞争性方式与人血小板PAR-1高亲和力结合 (Ki = 8.1 nM)。[1] Vorapaxar 能有效抑制凝血酶诱导的人富血小板血浆血小板聚集，IC50为47 nM；并抑制PAR-1激动剂肽haTRAP诱导的聚集，IC50为25 nM。[1] Vorapaxar 对由其他激动剂如ADP、胶原、血栓烷类似物(U46619)或PAR-4激动剂肽诱导的血小板聚集无抑制作用，显示其对PAR-1通路的选择性。[1] Vorapaxar 抑制凝血酶刺激的人冠状动脉平滑肌细胞内钙瞬变，Ki为1.1 nM。[1] Vorapaxar 抑制凝血酶刺激的人冠状动脉平滑肌细胞胸苷掺入（增殖指标），Ki为13 nM。[1] Scatchard图分析证实Vorapaxar以竞争性方式与PAR-1结合。[1] 动力学研究表明，Vorapaxar从PAR-1受体解离的半衰期较长，约为20小时。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
SCH 530348 在大鼠（68%；10 mg/kg）和猴子（82%；1 mg/kg）模型中吸收良好。在大鼠中，Tmax 大约在 3 小时后测量，而在猴子中，Tmax 在 1 小时后测量。在大鼠中，消除半衰期为 5.1 小时，而在猴子中，消除半衰期为 13 小时。在大鼠中，口服生物利用度为 33%，而在猴子中，为 86%。根据 2017 年进行的临床前研究，口服 SCH 530348 剂量大于 0.1 mg/kg 时，可在 24 小时内 100% 抑制凝血酶受体激动剂肽 (TRAP) 诱导的血小板聚集，并在 48 小时内部分恢复。来自食蟹猴的血小板。[1]
食蟹猴口服Vorapaxar (0.1 mg/kg及以上剂量) 可导致离体haTRAP诱导的血小板聚集被100%抑制，持续24小时，给药后48小时观察到血小板功能部分恢复。[1] Vorapaxar的效力是该系列初始候选药物的30倍，在0.1 mg/kg剂量下即可完全抑制激动剂诱导的血小板活化，而早期化合物需要3 mg/kg才能达到相当效果。[1] |
| 酶活实验 |
由 40 单位新鲜人血小板制成 700 毫克人血小板膜。凝血酶受体放射性配体结合测定修改用于筛选凝血酶受体拮抗剂。将人血小板膜 (40μg) 在含有 10nM [3< 的结合缓冲液（50 mM Tris-HCl，pH 7.5，10 mM MgCl2，1 mM EGTA，0.1% BSA）中孵育。 /sup>H]haTRAP（丙氨酸-对氟苯丙氨酸精氨酸-环己基丙氨酸-高精氨酸-[3H]苯丙氨酸酰胺）在浓度为 1 nM、3 nM、30 nM、100 nM、300 nM 和 1μM 的化合物存在下（5 % DMSO 最终浓度）。将板放置在板摇床上，盖上盖子，并在室温下轻轻涡旋一小时。使用 Packard FilterMate Universal Harvester，将孵育的膜收集到 Packard UniFilter GF/C 过滤板上。将这些板浸泡在 0.1% 聚乙烯亚胺中至少一小时，然后用 300 μL 不含 BSA 的冰冷结合缓冲液快速清洗四次。每个孔添加 MicroScint 20 闪烁混合物，并使用 Packard TopCount 微孔板闪烁计数器对板进行计数。在存在过量 (50 μM) 未标记 haTRAP 的情况下，特异性结合定义为总结合减去非特异性结合。
使用放射性配体结合实验测定化合物对PAR-1受体的体外结合亲和力。以人血小板膜制备物作为PAR-1来源。该实验使用氚标记的高亲和力凝血酶受体激活肽([3H]haTRAP)作为竞争配体。将测试化合物与膜制备物及放射性配体共同孵育。计算置换50%特异性放射性配体结合所需的化合物浓度(Ki)。[1] |
| 细胞实验 |
使用人富血小板血浆评估血小板聚集抑制。在用人富血小板血浆与各种激动剂（凝血酶、haTRAP、ADP、胶原等）刺激前，先与Vorapaxar或载体预孵育。测量聚集反应并计算IC50值。[1]
在人冠状动脉平滑肌细胞中评估钙动员抑制。将细胞负载钙敏感性荧光染料，与Vorapaxar预孵育，然后用凝血酶刺激。测量由此产生的细胞内钙增加（钙瞬变），并计算抑制作用的Ki值。[1] 使用[3H]胸苷掺入实验评估对人冠状动脉平滑肌细胞增殖的抑制。在存在或不存在Vorapaxar的情况下，用凝血酶刺激细胞。测量掺入的放射性以评估DNA合成，并确定抑制作用的Ki值。[1] |
| 动物实验 |
食蟹猴
0.5、0.3、0.1 和 0.05 mg/kg 口服 在食蟹猴中评估了Vorapaxar的体外抗血小板活性。该化合物以 0.4% 甲基纤维素悬浮液的形式口服给药。在给药后不同时间点采集血样。使用阻抗聚集法测量全血中血小板对 haTRAP 的聚集反应，以确定随时间推移的抑制百分比。[1] 在大鼠和食蟹猴中进行了药代动力学研究。对于口服研究，Vorapaxar（以盐酸盐形式）溶于 0.4% 甲基纤维素中给药。对于静脉研究，其配制于 20% 羟丙基-β-环糊精中。连续采集血样以确定血浆浓度-时间曲线。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
口服后，沃拉帕沙吸收迅速，在较快条件下，血药浓度峰值达峰时间（tmax）中位数为1小时。沃拉帕沙可与食物同服或空腹服用，因为与高脂肪食物同服不会导致AUC发生显著变化。平均绝对生物利用度为 100%。 沃拉帕沙主要以其代谢物 M19 的形式经粪便排出（91.5%），部分经尿液排出（8.5%）。 424 L 代谢/代谢物 沃拉帕沙经 CYP3A4 和 CYP2J2 代谢为主要循环代谢物 M20 和主要排泄于粪便的代谢物 M19。 生物半衰期 沃拉帕沙的有效半衰期为 3-4 天，表观末端半衰期为 8 天。 在大鼠中，口服 10 mg/kg 剂量后，沃拉帕沙的口服生物利用度 (F) 为 33%，血浆峰浓度 (Cmax) 在约 3 小时 (Tmax) 达到。消除半衰期 (t1/2) 为 5.1 小时。[1] 在食蟹猴中，口服 1 mg/kg 剂量后，Vorapaxar 的口服生物利用度 (F) 为 86%，达峰时间 (Tmax) 约为 1 小时，消除半衰期 (t1/2) 为 13 小时。[1] 使用氚标记的 Vorapaxar 在大鼠和猴子中进行的质量平衡研究表明，放射性在 7 天内完全回收。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
沃拉帕沙治疗期间血清酶升高发生率较低，与安慰剂或对照疗法相似。在一项纳入超过10,000名患者、随访2年的大型对照试验中，沃拉帕沙组ALT升高超过正常值上限5倍的患者比例为1%，而安慰剂组为1.4%。在对超过39,000名接受沃拉帕沙或安慰剂治疗的患者的实验室研究进行汇总分析后发现，GGT是唯一一项在沃拉帕沙组（3.8%）患者中异常发生率高于安慰剂组（3.3%）的肝功能指标，且未报告肝脏相关严重不良事件或临床上明显的肝损伤。因此，沃拉帕沙引起的肝损伤即使发生，也必定十分罕见。 可能性评分：E（不太可能是临床上明显的肝损伤的原因）。 蛋白结合 沃拉帕沙与人血浆蛋白（如人血清白蛋白）的结合率很高（>99%）。 沃拉帕沙在体外不影响标准凝血参数（凝血酶原时间PT和活化部分凝血活酶时间APTT），表明它不抑制凝血酶的酶活性或其他凝血酶原酶。[1] 沃拉帕沙在针对其他G蛋白偶联受体（GPCR）、离子通道和受体的多种检测中均表现出选择性，并且对PAR-2、PAR-3和PAR-4无活性。 [1]在测试浓度下，Vorapaxar对主要的人类细胞色素P450 (CYP450)同工酶（CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4）均未表现出抑制、代谢抑制或诱导作用。[1]基于其特性，Vorapaxar被认为具有极佳的安全性，并已进入全面开发阶段。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Vorapaxar是一种氨基甲酸酯，是[(1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9-{(E)-2-[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]乙炔基}-1-甲基-3-氧代十二氢萘并[2,3-c]呋喃-6-基]氨基甲酸的乙酯。它是一种蛋白酶激活受体-1拮抗剂（以硫酸盐形式使用），用于降低有心肌梗死(MI)病史或外周动脉疾病患者的血栓性心血管事件风险。研究表明，它可以降低心血管死亡、MI、卒中和紧急冠状动脉血运重建的复合终点事件发生率。它具有蛋白酶激活受体-1拮抗剂、血小板聚集抑制剂和心血管药物的双重作用。它属于吡啶类、氨基甲酸酯类、有机氟化合物类、萘并呋喃类和内酯类化合物。它是沃拉帕沙(1+)的共轭碱。
沃拉帕沙是一种三环类辛巴辛衍生物，是蛋白酶激活受体1 (PAR-1) 的选择性抑制剂，适用于降低有心肌梗死 (MI) 病史或外周动脉疾病 (PAD) 患者的血栓性心血管事件发生率。沃拉帕沙通过抑制血小板上表达的凝血酶受体PAR-1，阻止凝血酶相关的血小板聚集。 沃拉帕沙是一种蛋白酶激活受体1拮抗剂。沃拉帕沙的作用机制是作为蛋白酶激活受体-1拮抗剂。 沃拉帕沙是一种血小板聚集抑制剂，用于降低有心肌梗死或外周血管疾病史的患者再次发生心血管血栓事件的风险。沃拉帕沙治疗与血清转氨酶升高发生率较低相关，但尚未发现与临床上明显的急性肝损伤病例相关。 沃拉帕沙是一种口服生物利用度高的蛋白酶激活受体-1 (PAR-1) 拮抗剂，具有抗血小板活性。口服后，沃拉帕沙与血小板上表达的PAR-1结合，抑制PAR-1介导的血小板聚集。 Vorapaxar 可抑制凝血酶诱导和凝血酶受体激动肽 (TRAP) 诱导的血小板聚集，但不抑制二磷酸腺苷 (ADP)、胶原蛋白或血栓素类似物诱导的血小板聚集。 另见：硫酸沃拉帕沙（活性成分）。 药物适应症 Vorapaxar 适用于降低有心肌梗死 (MI) 或外周动脉疾病 (PAD) 病史患者的血栓性心血管事件风险。它通常与乙酰水杨酸 (ASA) 和/或氯吡格雷联合使用，因此应作为这些药物的辅助用药，因为它尚未单独进行研究。 FDA 标签 Zontivity 适用于降低以下成年患者的动脉粥样硬化血栓事件风险：有心肌梗死 (MI) 病史，与乙酰水杨酸 (ASA) 联合使用，并在适当情况下与氯吡格雷联合使用；或有症状的外周动脉疾病 (PAD)，与乙酰水杨酸 (ASA) 联合使用，或在适当情况下与氯吡格雷联合使用。 预防动脉血栓栓塞 作用机制 Vorapaxar 通过可逆性拮抗蛋白酶激活受体 1 (PAR-1)（也称为凝血酶受体）来抑制血小板聚集。凝血酶受体（PAR）是一类G蛋白偶联受体，在血小板上高表达，并被凝血酶的丝氨酸蛋白酶活性激活，从而介导血栓形成反应。沃拉帕沙通过阻断PAR-1的激活，抑制凝血酶诱导的血小板聚集和凝血酶受体激动剂肽（TRAP）诱导的血小板聚集。沃拉帕沙不抑制其他激动剂（如二磷酸腺苷（ADP）、胶原蛋白或血栓素类似物）诱导的血小板聚集。 沃拉帕沙是一种第四代口服活性凝血酶受体（PAR-1）拮抗剂，是通过对一系列源自天然产物辛巴辛的化合物进行优化而发现的。 [1] 其作用机制涉及对PAR-1的竞争性拮抗，从而阻断凝血酶介导的血小板活化，而不干扰凝血酶在纤维蛋白生成中的作用。据推测，这可能导致强效的抗血小板作用，并且与传统药物相比，出血风险可能降低。[1] 截至本文发表时，Vorapaxar（SCH 530348）正在进行治疗急性冠脉综合征（不稳定型心绞痛/非ST段抬高型心肌梗死）和高危患者心血管事件二级预防的III期临床试验。[1] |
| 分子式 |
C29H33FN2O4
|
|---|---|
| 分子量 |
492.5817
|
| 精确质量 |
492.242
|
| 元素分析 |
C, 70.71; H, 6.75; F, 3.86; N, 5.69; O, 12.99
|
| CAS号 |
618385-01-6
|
| 相关CAS号 |
Vorapaxar sulfate; 705260-08-8
|
| PubChem CID |
10077130
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
676.0±55.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
362.6±31.5 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±2.1 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.594
|
| LogP |
4.54
|
| tPSA |
81.01
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
36
|
| 分子复杂度/Complexity |
821
|
| 定义原子立体中心数目 |
7
|
| SMILES |
FC1=C([H])C([H])=C([H])C(=C1[H])C1=C([H])N=C(C([H])=C1[H])/C(/[H])=C(\[H])/[C@]1([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(C([H])([H])[H])OC([C@]2([H])C([H])([H])[C@]2([H])C([H])([H])[C@@]([H])(C([H])([H])C([H])([H])[C@]21[H])N([H])C(=O)OC([H])([H])C([H])([H])[H])=O
|
| InChi Key |
ZBGXUVOIWDMMJE-QHNZEKIYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C29H33FN2O4/c1-3-35-29(34)32-23-10-11-24-20(14-23)15-26-27(17(2)36-28(26)33)25(24)12-9-22-8-7-19(16-31-22)18-5-4-6-21(30)13-18/h4-9,12-13,16-17,20,23-27H,3,10-11,14-15H2,1-2H3,(H,32,34)/b12-9+/t17-,20+,23-,24-,25+,26-,27+/m1/s1
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| 化学名 |
ethyl N-[(1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9-[(E)-2-[5-(3-fluorophenyl)pyridin-2-yl]ethenyl]-1-methyl-3-oxo-3a,4,4a,5,6,7,8,8a,9,9a-decahydro-1H-benzo[f][2]benzofuran-6-yl]carbamate
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| 别名 |
Vorapaxar free base; Vorapaxar; SCH530348; SCH-530348; SCH 530348
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 25~99 mg/mL (50.8~201 mM)
Ethanol: ~99 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.08 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.08 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.08 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 5%DMSO + 40%PEG300 + 5%Tween 80 + 50%ddH2O: 1.67mg/ml (3.39mM) 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0301 mL | 10.1506 mL | 20.3013 mL | |
| 5 mM | 0.4060 mL | 2.0301 mL | 4.0603 mL | |
| 10 mM | 0.2030 mL | 1.0151 mL | 2.0301 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT03207451 | Completed | Drug: Vorapaxar and Aspirin Drug: Vorapaxar |
Coronary Artery Disease Myocardial Infarction |
Inova Health Care Services | January 1, 2016 | Phase 4 |
| NCT02875028 | Completed | Drug: Vorapaxar Drug: Placebo |
Healthy Volunteers | Medical University of Vienna | June 2016 | Phase 4 |
| NCT02475837 | Completed | Drug: Vorapaxar sulfate Drug: Placebo |
AV Fistula | Ken Mahaffey | August 26, 2015 | Phase 2 |
| NCT02394730 | Completed | Drug: vorapaxar Drug: Placebo |
HIV | Kirby Institute | September 2015 | Phase 1 Phase 2 |
| NCT02545933 | Completed | Drug: Vorapaxar Drug: Prasugrel |
Myocardial Infarction | University of Florida | February 2016 | Phase 4 |
Ala-parafluoroPhe-Arg-Cha-Cit-Tyr-NH2 TFA
SCH-602539
PAR2 modulator-1
(R)-AZ8838
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