Vorasidenib

Mutant Isocitrate Dehydrogenase 1 (mIDH1, e.g., R132H mutation) (IC50 = 10 nM for recombinant human mIDH1 R132H) [2]
- Mutant Isocitrate Dehydrogenase 2 (mIDH2, e.g., R140Q, R172K mutations) (IC50 = 14 nM for mIDH2 R140Q; IC50 = 12 nM for mIDH2 R172K) [2]
- No significant inhibition of wild-type IDH1/2 (wtIDH1/2) with IC50 > 10 μM, showing >1000-fold selectivity for mutant over wild-type enzymes [2]

vorasidenib 的 IC50 小于 50 nM，对人胶质母细胞瘤 U-87 MG pLVX-IDH2 R140Q-neo、纤维肉瘤 HT-1080 和神经球 TS603 细胞表现出有效的抗增殖活性 [2]。

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Vorasidenib（0.1-100 nM）剂量依赖性抑制表达mIDH1 R132H的HT1080纤维肉瘤细胞中2-羟基戊二酸（2-HG）的产生，2-HG降低的IC50为12 nM [2]
- 在表达mIDH2 R140Q的SK-MEL-28黑色素瘤细胞中，Vorasidenib（0.5-50 nM）在20 nM浓度下使2-HG水平降低85%，恢复正常细胞代谢 [2]
- Vorasidenib 对mIDH1/2阳性癌细胞系具有抗增殖活性：72小时后，mIDH1 R132H HT1080细胞GI50 = 25 nM，mIDH2 R140Q SK-MEL-28细胞GI50 = 30 nM；对wtIDH1/2表达细胞无明显作用（GI50 > 5 μM）[2]
- Vorasidenib（20 nM）诱导mIDH1 R132H阳性原发性急性髓系白血病（AML）原始细胞分化，髓系分化标志物（CD11b、CD14）表达增加可证实这一效果 [2]

AG-881完全穿透血脑屏障。 AG-881 已经开发出来，目前正处于针对 IDH 突变阳性血液恶性肿瘤和实体瘤（包括神经胶质瘤）患者的早期 I 期测试。

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荷mIDH1 R132H HT1080异种移植瘤的裸鼠接受Vorasidenib（50 mg/kg，灌胃，每日1次，连续21天）处理。肿瘤组织2-HG水平降低90%，肿瘤生长抑制率达65% [2]
- 在患者来源mIDH2 R140Q AML异种移植瘤（PDX）模型中，Vorasidenib（40 mg/kg，灌胃，每日1次×28天）使骨髓2-HG浓度降低88%，原始细胞浸润减少60% [2]

在药理学研究中，Vorasidenib 表现出优异的脑渗透性，并能剂量依赖性地降低 D-2-HG 水平。在药代动力学研究中，Vorasidenib 在小鼠（0.406 L h–1 kg–1）和大鼠（0.289 L h–1 kg–1）体内均显示出快速的口服吸收和相对较低的全身血浆清除率。近期，Vorasidenib 已进入一项针对晚期实体瘤患者的 I 期临床试验，旨在研究其药代动力学/药效学、安全性和临床活性（NCT02481154）。另一项 I 期临床试验则专注于 mIDH1/2 突变型晚期血液肿瘤患者（NCT02492737）。令人兴奋的是，一项针对胶质瘤的 Vorasidenib 和 4 的 I 期研究即将开始，该研究将评估在 IDH1 突变型胶质瘤中，术前接受 Vorasidenib 或 4 治疗后，切除的肿瘤组织中 2-HG 的抑制情况 (NCT03343197)。[2]

吸收
每日一次单次或多次给药后，沃拉西地尼的最大血浆浓度 (Cmax) 和 AUC 在 10 至 200 mg 的剂量范围内（相当于最高批准推荐剂量的 0.2 至 4 倍）呈近似比例增加。在最高批准推荐剂量下，稳态平均 (CV%) Cmax 为 133 ng/mL (73%)，AUC 为 1,988 h× ng/mL (95%)。每日一次给药后 28 天内即可达到稳态，AUC 的平均累积比率为 4.4。达到稳态时，血浆浓度峰值时间 (Tmax) 的中位数（最小值，最大值）为 2 小时（0.5 至 4 小时）。沃拉西地尼的平均绝对生物利用度为 34%。与空腹状态相比，高脂高热量餐（总热量 800-1000 卡路里，其中 500-600 卡路里来自脂肪）使沃拉西地尼的 Cmax 增加 3.1 倍，AUC 增加 1.4 倍。低脂低热量餐（总热量 400-500 卡路里，其中 100-125 卡路里来自脂肪）使沃拉西地尼的 Cmax 增加 2.3 倍，AUC 增加 1.4 倍。
排泄途径
单次口服放射性标记的沃拉西地尼后，85% 的剂量从粪便中排出（其中 56% 为原形），4.5% 从尿液中排出。
分布容积
沃拉西地尼稳态时的平均分布容积（变异系数）为 3930 升（40%）。沃拉西地尼可穿透血脑屏障：脑肿瘤与血浆浓度比为 1.6。
清除率
平均（CV%）稳态口服清除率为 14 L/h (56%)。
蛋白结合率
体外实验表明，沃拉西地尼在人血浆中的蛋白结合率为 97%，且与浓度无关。
代谢/代谢物
沃拉西地尼主要通过 CYP1A2 代谢，CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A 的贡献较小。非 CYP 途径可能贡献高达 30% 的代谢。确切的代谢途径和代谢物尚未完全阐明。
生物半衰期
平均（CV%）稳态末端半衰期为 10 天 (57%)。

最常见（≥15%）的不良反应包括疲乏、头痛、COVID-19感染、肌肉骨骼疼痛、腹泻、恶心和癫痫发作。最常见的3级或4级实验室检查异常（>2%）包括丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高和中性粒细胞减少。

[1]. Targeting isocitrate dehydrogenase (IDH) in cancer. Discov Med. 2016 May;21(117):373-80.

[2]. Inhibitors of Mutant Isocitrate Dehydrogenases 1 and 2 (mIDH1/2): An Update and Perspective. J Med Chem. 2018 Oct 25;61(20):8981-9003.

沃拉西地尼是一种口服的异柠檬酸脱氢酶抑制剂，可抑制胞质中1型异柠檬酸脱氢酶（IDH1，可溶性[NADP+]）和线粒体中2型异柠檬酸脱氢酶（IDH2，线粒体异柠檬酸脱氢酶[NADP+]）的突变体，具有潜在的抗肿瘤活性。沃拉西地尼给药后，可特异性抑制IDH1和IDH2的突变体，从而抑制α-酮戊二酸（α-KG）生成致癌代谢物2-羟基戊二酸（2HG）。这可阻断2HG介导的信号传导，并导致表达IDH突变的肿瘤细胞分化诱导和增殖抑制。此外，沃拉西地尼能够穿过血脑屏障（BBB）。 IDH1 和 IDH2 是催化异柠檬酸转化为 α-酮戊二酸 (α-KG) 的代谢酶，在能量产生中发挥关键作用，并在多种癌细胞类型中发生突变。此外，IDH1 和 IDH2 的突变体还能催化 2-羟基戊二酸 (2-HG) 的生成，并通过抑制细胞分化和诱导细胞增殖来促进癌症生长。

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Vorasidenib (AG-881) 是一种口服、强效、选择性的 IDH1 和 IDH2 突变酶双重抑制剂 [1][2]
- 其作用机制涉及与 mIDH1/2 的变构位点结合，从而阻断异柠檬酸向 2-HG 的异常转化。 2-HG 积累减少可逆转表观遗传失调（例如组蛋白和 DNA 高甲基化），并恢复正常的细胞分化 [1][2]
- 该药物正在开发用于治疗携带 mIDH1/2 突变的癌症，包括急性髓系白血病 (AML)、低级别胶质瘤 (LGG) 和胆管癌 [1][2]
- 它对突变型 IDH 酶的选择性优于野生型对应物，从而最大限度地减少对正常细胞代谢的脱靶效应 [2]
- 临床前数据支持其作为 mIDH1/2 驱动的恶性肿瘤靶向治疗的潜力，目前正在进行的临床试验正在评估其在患者中的疗效和安全性 [1][2]

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Vorasidenib 是一种首创的双重异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1) 和异柠檬酸脱氢酶-2 (IDH2) 抑制剂。沃拉西尼通过抑制D-2-羟基戊二酸（2-HG）的水平发挥作用，2-HG是由突变型IDH1和IDH2同工酶产生的一种癌代谢物。与其他IDH抑制剂（如[ivosidenib]和[enasidenib]）相比，沃拉西尼具有更好的脑渗透性和更高的药物暴露量。沃拉西尼于2024年8月6日首次获得FDA批准，用于治疗携带易感IDH1或IDH2突变的2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤。
沃拉西尼是一种异柠檬酸脱氢酶1抑制剂和异柠檬酸脱氢酶2抑制剂。沃拉西尼的作用机制是作为异柠檬酸脱氢酶1抑制剂、异柠檬酸脱氢酶2抑制剂和细胞色素P450 3A诱导剂。
沃拉西德尼（Vorasidenib）是一种小分子药物，目前已完成最多IV期临床试验（涵盖所有适应症），于2024年首次获批，用于治疗星形细胞瘤，并有4项在研适应症。
沃拉西德尼适用于治疗12岁及以上、携带易感异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1) 或异柠檬酸脱氢酶-2 (IDH2) 突变的2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤成人及儿童患者，这些患者需接受手术治疗，包括活检、次全切除或全切除。
沃拉西德尼可抑制IDH突变型胶质瘤的肿瘤生长和侵袭。在低级别IDH突变型胶质瘤患者中，沃拉西德尼显著改善了无进展生存期，并延缓了下次抗癌治疗的时间。沃拉西地尼可降低携带 IDH1 或 IDH2 突变的胶质瘤患者肿瘤中 2-HG 的浓度。与未治疗组患者的肿瘤相比，接受沃拉西地尼治疗的患者，其肿瘤中 2-HG 的后验中位百分比降低（95% 可信区间）为 64% (22%, 88%) 至 93% (76%, 98%)，该剂量为最高推荐剂量下观察到的暴露量的 0.3 至 0.8 倍。沃拉西地尼的暴露-反应关系以及药效学反应的时间进程尚未完全阐明，因此不宜过早评估其安全性和有效性。
异柠檬酸脱氢酶 1 和 2 (IDH1/2) 酶的突变可见于多种恶性肿瘤，包括急性髓系白血病 (AML) 和胶质瘤。突变酶产生一种致癌代谢物D-2-羟基戊二酸（2-HG），它通过阻断α-酮戊二酸依赖性酶的活性并导致表观遗传失调（例如整体DNA高甲基化）以及干扰免疫，从而促进肿瘤发生和生长。沃拉西地尼是一种小分子抑制剂，靶向异柠檬酸脱氢酶-1和2（IDH1和IDH2）。体外实验表明，沃拉西地尼能够抑制IDH1野生型和突变型（包括R132H）以及IDH2野生型和突变型。在表达IDH1或IDH2突变蛋白的细胞模型和体内肿瘤模型中，vorasidenib可降低2-2-HG的生成并部分恢复细胞分化。

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异柠檬酸脱氢酶（IDH）是三羧酸循环（TCA循环）中细胞呼吸所必需的酶。IDH1或IDH2的复发性突变在多种癌症中普遍存在，包括胶质瘤、急性髓系白血病（AML）、胆管癌和软骨肉瘤。突变的IDH1和IDH2蛋白具有获得性功能，其催化NADPH将α-酮戊二酸（α-KG）还原为2-羟基戊二酸（2-HG）。癌症相关的IDH突变会阻断正常的细胞分化，并通过致癌代谢物2-HG的异常生成促进肿瘤发生。高水平的2-羟基戊二酸（2-HG）已被证实能够抑制α-酮戊二酸（α-KG）依赖性双加氧酶，包括组蛋白和DNA去甲基化酶，这些酶在调控细胞表观遗传状态中发挥着关键作用。目前针对IDH1（AG120、IDH305）、IDH2（AG221）和泛IDH1/2（AG881）的靶向抑制剂能够选择性地抑制突变型IDH蛋白，并在体外和体内模型中诱导细胞分化。IDH抑制剂治疗晚期血液系统恶性肿瘤患者的I期临床试验初步结果显示，客观缓解率在31%至40%之间，且观察到疗效持久（>1年）。此外，IDH抑制剂已在携带IDH突变的实体瘤（包括胆管癌和低级别胶质瘤）中显示出早期活性信号。[1]异柠檬酸脱氢酶1和2 (IDH1/2) 是同源二聚体酶，催化三羧酸循环中异柠檬酸转化为α-酮戊二酸 (α-KG)。然而，突变型IDH1/2 (mIDH1/2) 会将α-KG还原为致癌代谢物2-羟基戊二酸 (2-HG)。高水平的2-HG会竞争性抑制参与组蛋白和DNA去甲基化的α-KG依赖性双加氧酶，从而损害正常的细胞分化并促进肿瘤发展。因此，抑制这些突变酶的小分子可能具有治疗价值。近年来，越来越多的mIDH1/2抑制剂被报道。本文综述了mIDH1/2的分子基础、mIDH1/2抑制剂的活性、结合模式及其在临床应用方面的进展。我们指出了mIDH1/2抑制剂未来重要的研究方向，并探讨了开发mIDH1/2抑制剂治疗IDH1/2突变肿瘤的潜在治疗策略。[2]

C14H13CLF6N6

414.7366

414.079

C, 40.54; H, 3.16; Cl, 8.55; F, 27.48; N, 20.26

1644545-52-7

2316810-02-1 (citrate)

117817422

White to off-white solid powder

5.3

75.6

2

12

5

27

448

2

ClC1=CC=CC(C2=NC(=NC(=N2)N[C@H](C)C(F)(F)F)N[C@H](C)C(F)(F)F)=N1

QCZAWDGAVJMPTA-RNFRBKRXSA-N

InChI=1S/C14H13ClF6N6/c1-6(13(16,17)18)22-11-25-10(8-4-3-5-9(15)24-8)26-12(27-11)23-7(2)14(19,20)21/h3-7H,1-2H3,(H2,22,23,25,26,27)/t6-,7-/m1/s1

6-(6-chloropyridin-2-yl)-2-N,4-N-bis[(2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (6.03 mM) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 2.4 mg/mL (5.79 mM) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: 2.08 mg/mL (5.02 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 4 中的溶解度: 2.08 mg/mL (5.02 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100μL 20.8mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 5 中的溶解度: 2.08 mg/mL (5.02 mM) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。