sPLA2 ( Ki = 15 nM ); 5-HT_3A Receptor ( Ki = 3.7 nM ); Human 5-HT₇ Receptor ( Ki = 19 nM ); SERT ( Ki = 1.6 nM )
In vitro activity: Vortioxetine (Compound 5m) is a multimodal serotonergic agent that inhibits SERT with values of 1.6 nM, 33 nM, 3.7 nM, 19 nM, and 5-HT_1A, 5-HT_1B, and 5-HT₇ receptors, respectively. Vortioxetine exhibits strong suppression of SERT, partial agonist characteristics at 5-HT_1B and 5-HT_1A receptors, antagonistic properties at 5-HT_3A and 5-HT₇ receptors, and agonistic properties at 5-HT_1A receptors[1]. Using a whole-cell cAMP-based assay, vortioxetine is a partial h5-HT_1B receptor agonist with an EC50 of 460 nM and intrinsic activity of 22%. In vitro whole-cell cAMP assay, vortioxetine binds to the r5-HT₇ receptor with a K_i value of 200 nM and is a functional antagonist at the r5-HT₇ receptor with an IC50 of 2 μM[5].

体外活性：Lu-AA21004 抑制重组人 CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6 和 CYP3A4，IC50 分别为 40 μM、39 μM、9.8 μM 和 10 μM。 Lu AA21004 是一种 h5-HT1B 受体部分激动剂，基于全细胞 cAMP 的检测，EC50 为 460 nM，内在活性为 22%。 Lu AA21004 与 r5-HT7 受体结合，Ki 值为 200 nM，是 r5-HT7 受体的功能性拮抗剂，在体外全细胞 cAMP 测定中，IC50 为 2 μM。激酶测定：Vortioxetine（化合物 5m）是一种多模式血清素能药物，抑制 5-HT1A、5-HT1B、5-HT3A、5-HT7 受体和 SERT，Ki 值为 15 nM、33 nM、3.7 nM、19 nM 和 1.6分别为nM。沃替西汀对 5-HT3A 和 5-HT7 受体表现出拮抗特性，对 5-HT1B 受体表现出部分激动剂特性，对 5-HT1A 受体表现出激动特性，并对 SERT 具有有效抑制作用。细胞测定：Vortioxetine 是一种 h5-HT1B 受体部分激动剂，基于全细胞 cAMP 测定，EC50 为 460 nM，内在活性为 22%。 Vortioxetine 与 r5-HT7 受体结合的 Ki 值为 200 nM，是 r5-HT7 受体的功能性拮抗剂，在体外全细胞 cAMP 测定中 IC50 为 2 μM。

对于 Lu-AA21004，大鼠的肝脏清除率和口服生物利用度为 7.1 (L/h)/kg 和 16%。 Lu-AA21004（2.5 mg/kg、5 mg/kg 或 10 mg/kg sc）可增加清醒大鼠腹侧海马的细胞外 5-HT 水平。治疗 3 天后，Lu-AA21004（5 mg/kg 或 10 mg/kg sc）还会导致内侧前额皮质 (mPFC) 中 5-HT 基础水平显着升高。 Lu-AA21004在大鼠内侧前额叶皮层中用5mg/kg或10mg/kg治疗3天后，占据SERT的43%和57%。 Lu AA21004 剂量依赖性地占据 5-HT1B 受体，大鼠皮下给药 1 小时后 SERT 的 ED50 分别为 3.2 mg/kg 和 0.4 mg/kg。 Lu AA21004 剂量依赖性地影响大鼠的 Bezold-Jarisch 反射，抑制短暂性心动过缓，ED50 为 0.11 mg/kg。 Lu AA21004 (2.5-10.0 mg/kg sc) 增加大鼠内侧前额皮质和腹侧海马中 5-HT、DA 和 NA 的细胞外水平。 Lu AA21004（5 mg/kg sc）可增加大鼠腹侧海马中 5-HT 的细胞外水平（200%），SERT 占用率为 41%。 Lu AA21004 (7.8 mg/kg sc) 显着减少 FSL 大鼠的不动时间，但不减少 FRL 大鼠的不动时间。 Lu AA21004（8.0 mg/kg po）可增加大鼠的社交互动，并小幅但显着地增加大鼠的运动活动。 Lu AA21004 (7.9 mg/kg sc) 在大鼠条件性恐惧测定中显示出剂量依赖性抗焦虑样作用。沃替西汀 (10 mg/kg) 显着增加雄性 Sprague-Dawley 大鼠采集前 60 分钟的冻结，表明在采集和/或巩固过程中情境记忆形成增强。沃替西汀（5 mg/kg）还会导致保留期间的冻结率增加，这种效应通过事后测试达到了统计显着性。采集前的沃替西汀（2.5 mg/kg 或 5 mg/kg）显示新物体的平均探索时间分别为 29 秒和 33 秒。沃替西汀 (10 mg/kg) 显着降低大鼠的伤害感受，评估为缩爪潜伏期延长。注射后 20 分钟，5 和 10 mg/kg 的沃替西汀使乙酰胆碱水平增加至基线的 224% 和 204%。

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给BALB/cJ小鼠急性口服Vortioxetine (5 mg/kg，测试前1小时) 在旷场实验中产生抗焦虑样作用，增加在中心区域的时间 (p<0.05)、进入中心区域的次数 (p<0.05) 和在中心区域的运动距离 (p<0.05)，效果与地西泮 (1.5 mg/kg) 相当。10 mg/kg剂量无效。 [2]
给BALB/cJ小鼠急性口服Vortioxetine (5 mg/kg，测试前1小时) 在强迫游泳实验中显示出抗抑郁样活性，增加总活动时间 (p<0.01)、游泳时间 (p<0.01) 和攀爬时间 (p<0.05)。氟西汀 (18 mg/kg) 仅增加游泳时间。 [2]
给129S6/SvEvTac小鼠急性口服Vortioxetine (5 mg/kg，测试前1小时) 在新奇抑制摄食实验中产生抗焦虑样效应，显著缩短开始摄食的潜伏期 (p<0.01)，效果与地西泮相似。10 mg/kg剂量无效。氟西汀无显著效果。 [2]
给BALB/cJ小鼠慢性口服Vortioxetine (5 mg/kg/天，持续21天，末次给药后24小时测试) 在旷场实验中产生持续的抗焦虑样效应 (增加中心区域时间，p<0.01；增加进入中心次数，p<0.05) 和在强迫游泳实验中的抗抑郁样效应 (增加活动时间，p<0.01；游泳时间，p<0.01；攀爬时间，p<0.05)。20 mg/kg/天剂量无效。慢性氟西汀 (18 mg/kg/天) 在这些测试中无活性。 [2]
给129S6/SvEvTac小鼠慢性口服Vortioxetine (5 mg/kg/天，持续21天，末次给药后24小时测试) 缩短了新奇抑制摄食实验中的摄食潜伏期 (p<0.05)。当给药14天时，20 mg/kg/天剂量有效 (p<0.01)，但5 mg/kg/天剂量无效。慢性氟西汀在两个时间点均无效。 [2]
给129S6/SvEvTac小鼠慢性口服Vortioxetine (5 mg/kg/天，持续21天) 显著增加了海马齿状回中的细胞增殖 (BrdU+细胞，p<0.05) 和细胞存活 (BrdU+细胞，p<0.05)。 [2]
慢性口服Vortioxetine (5 和 20 mg/kg/天，持续21天) 增加了具有三级树突的双皮质素阳性 (DCX+) 神经元数量 (两个剂量均 p<0.05) 和神经元成熟指数 (具有三级树突的DCX+细胞与总DCX+细胞的比值；5 mg/kg时 p<0.05，20 mg/kg时 p<0.0001)。氟西汀也增加了这些参数。 [2]
慢性口服Vortioxetine (20 mg/kg/天，持续14天) 通过Sholl分析测量，增加了具有三级树突的DCX+神经元的树突长度 (p<0.0001) 和树突交叉点数 (p<0.0001)。 [2]
离体放射自显影显示，急性口服Vortioxetine (5 和 10 mg/kg，1小时后) 在行为测试时导致小鼠脑内60-70%的SERT占有率和>90%的5-HT3受体占有率。 [2]
慢性给药 (5 或 20 mg/kg/天，持续14或21天) 并在末次给药后24小时测试，Vortioxetine 显示出极低的SERT占有率 (≈0-14%) 和较低的5-HT3受体占有率 (≈8-42%，仅BALB/cJ小鼠21天20 mg/kg剂量显著)，而氟西汀则维持>90%的SERT占有率。 [2]

Vortioxetine (Compound 5m) 是一种多模式血清素能药物，可抑制 SERT，抑制值分别为 1.6 nM、33 nM、3.7 nM、19 nM 以及 5-HT1A、5-HT1B 和 5-HT7 受体。 Vortioxetine 表现出强烈的 SERT 抑制作用以及对 5-HT3A 和 5-HT7 受体的拮抗作用、对 5-HT1B 受体的部分激动作用以及对 5-HT1A 受体的激动作用。
Vortioxetine/化合物5m (Lu AA21004)是先导化合物，对重组人5-HT(1A) (K(i) = 15 nM)、5-HT(1B) (K(i) = 33 nM)、5-HT(3A) (K(i) = 3.7 nM)、5-HT(7) (K(i) = 19 nM)、去甲肾上腺素能β(1) (K(i) = 46 nM)受体和SERT (K(i) = 1.6 nM)具有高亲和力。化合物5m对5-HT(3A)和5-HT(7)受体具有拮抗作用，对5-HT(1B)受体具有部分激动作用，对5-HT(1A)受体具有激动作用，对SERT具有有效抑制作用[1]。

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体外SERT和5-HT3受体占用率测定[2]
用载体、氟西汀或沃替西汀(急性给药后1小时或第14次或第21次注射后24小时)处理小鼠的大脑，快速冷冻，用低温恒温器冠状切片，然后装在载玻片上冷冻待用。切片厚度为20 μm，从距bregma正前方约1.2 mm处开始测定SERT受体占用，从距bregma正前方约2.7 mm处开始测定5-HT3受体占用(Franklin and Paxinos, 2008)。在用于放射自显影实验之前，载玻片在- 20°C下保存至少24小时。[2]

Vortioxetine 是一种 h5-HT1B 受体部分激动剂，在基于 cAMP 的全细胞测定中，EC50 为 460 nM，内在活性为 22%。在体外全细胞 cAMP 测定中，vortioxetine 与 r5-HT7 受体结合，Ki 值为 200 nM，并且是 r5-HT7 受体的功能性拮抗剂，IC50 为 2 μM。

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SERT占用率评估[2]
载玻片在含有4.5 nM [3H]-escitalopram的缓冲液(50 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 5 mM KCl, pH = 7.4)中室温孵育60 min。用1 μM艾司西酞普兰检测非特异性结合。载玻片在冷缓冲液中短暂洗涤，干燥，并在Beta成像仪中暴露16小时。SERT检测的感兴趣区域(ROI)包括外侧和内侧隔膜、伏隔核和嗅结节。SERT检测的ROI示例图像可以在补充图2A中找到。

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5-HT3受体占用率的评价[2]
载玻片在由50 mM Tris和150 mM NaCl组成的缓冲液中预孵育5分钟。载玻片在空气流下干燥30-45分钟。随后，载玻片在含有1 nM [3H]LY278584的缓冲液(50 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 5 mM KCl, pH = 7.4)中室温孵育60分钟。用1 μM昂丹司琼测定非特异性结合。载玻片在冷缓冲液中短暂洗涤，干燥，并在Beta成像仪中暴露24小时。5-HT3受体占用试验的ROI由海马组成。5-HT3受体占用测定的示例图像可以在补充图2B中找到。

溶于 10% 羟丙基-β-环糊精；10 mg/kg；皮下注射。大鼠急性研究[2]
在旷场试验 (OF)、神经纤维瘤病试验 (NSF) 和强迫游泳试验 (FST) 中，使用了三种剂量的沃替西汀（2.5、5 和 10 mg/kg，游离碱溶于 10% β-环糊精，灌胃给药）。将沃替西汀的作用与溶剂对照组（10% β-环糊精）以及氟西汀组（18 mg/kg，灌胃给药 (David 等，2007)）和地西泮组（1.5 mg/kg，皮下注射 (David 等，2007)）进行比较。所有剂量均根据盐的重量进行了校正。所有治疗均在测试前 1 小时进行。

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慢性研究[2]
在小鼠中测试了两种剂量的沃替西汀（5 和 20 mg/kg/天，游离碱溶于 10% β-环糊精，灌胃给药，po）。在 NSF 测试中，小鼠给药 14 天后进行测试；在 OF 测试、NSF 测试和 FST 测试中，小鼠给药 21 天后进行测试。小鼠在末次给药后 24 小时进行测试。将沃替西汀的作用与溶剂对照组（10% β-环糊精）以及氟西汀治疗组（18 mg/kg/天，灌胃给药）进行比较。

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在急性行为学研究中，沃替西汀（游离碱）溶于 10% β-环糊精，并以 2.5、5 或 10 mg/kg 的剂量通过灌胃给药。给药后1小时进行行为学测试（旷场实验、强迫游泳实验、新奇抑制摄食实验）。对照组分别接受赋形剂（10% β-环糊精）、氟西汀（18 mg/kg，口服）或地西泮（1.5 mg/kg，皮下注射）。[2]
在慢性行为学和神经发生研究中，沃替西汀（5或20 mg/kg/天，游离碱溶于10% β-环糊精）每日口服一次，持续14或21天。末次给药后24小时进行行为学测试。对照组接受赋形剂或氟西汀（18 mg/kg/天，口服）。[2]
为评估神经发生，在处死前2小时腹腔注射BrdU（150 mg/kg）来研究细胞增殖。在处死前4周，通过腹腔注射BrdU（150 mg/kg，每日两次，连续3天）研究细胞存活率。收集脑组织，并进行BrdU和双皮质素（DCX）的免疫组织化学染色，以标记新生神经元。对DCX+细胞进行分类，并计算成熟指数（具有三级树突的DCX+细胞与DCX+细胞总数的比值）。使用Sholl分析法分析具有三级树突的DCX+神经元的树突复杂性。[2]
对于离体受体占有率测定，将处理小鼠的脑组织进行速冻、切片和贴片。对于SERT受体占有率测定，将切片与4.5 nM [³H]-艾司西酞普兰孵育。对于5-HT3受体占有率测定，将切片与1 nM [³H]Y-278584孵育。分别使用艾司西酞普兰 (1 µM) 或昂丹司琼 (1 µM) 测定非特异性结合。将玻片洗涤、干燥后，用β射线成像仪进行曝光。对预定义的感兴趣区域进行放射性定量。[2]

吸收、分布和排泄
给药后，血浆中伏硫西汀的最大浓度 (Cmax) 在给药后 7 至 11 小时内达到。绝对生物利用度为 75%。未观察到食物对药代动力学的影响。
单次口服 [14C] 标记的伏硫西汀后，分别约 59% 和 26% 的给药放射性以代谢物的形式从尿液和粪便中回收。48 小时内，尿液中排出的未代谢伏硫西汀量可忽略不计。
伏硫西汀的表观分布容积约为 2600 升，表明其广泛分布于血管外。
/乳汁/ 尚不清楚伏硫西汀是否存在于人乳中。沃替西汀存在于哺乳期大鼠的乳汁中。
沃替西汀是一种新型多模式药物，用于治疗重度抑郁症，对中枢神经系统中多种不同的血清素能靶点具有高亲和力。我们报道了使用Suzuki偶联方案，以(11)C-MeI对沃替西汀进行(11)C标记，该方案允许存在未保护的胺基。在丹麦长白猪中对(11)C-沃替西汀的初步评估显示，其在脑内快速摄取和分布，与药理学特征相符，尽管也观察到小脑中意外的高结合。(11)C-沃替西汀表现出缓慢的示踪动力学，在60分钟后达到摄取峰值，并且从脑内清除有限。还需要进一步的研究，但这种放射性配体可能成为揭示沃替西汀临床疗效的宝贵工具。
沃替西汀及其相关物质主要通过粪便在小鼠（84%）、大鼠（69%）和犬（两项独立研究中分别为59%和65%）体内排泄，而人体则主要通过尿液排泄（59%），粪便排泄（26%）较少。在排泄研究中，啮齿动物体内¹⁴C标记的沃替西汀及其相关物质的回收率接近100%。犬和人体的排泄过程较为缓慢，分别在168小时和360小时后回收率约为90%和85%。
本研究旨在描述沃替西汀的药代动力学，并评估内在和外在因素对健康人群的影响。研究汇总了26项临床药理学研究的数据。共收集了887名受试者的21758个可定量测定的沃替西汀血浆浓度数据，这些受试者均具有相应的人口统计学特征。剂量范围为2.5至75 mg（单次给药）和2.5至60 mg（每日一次多次给药）。沃替西汀的药代动力学特征最符合二室模型，该模型具有一级吸收、滞后时间和线性消除，并考虑了吸收速率常数、口服清除率和中心分布容积的个体间误差项。口服清除率的群体平均值为32.7 L/hr，中心分布容积的群体平均值为1.97×10³ L。平均消除半衰期为65.8小时。CYP2D6推断的代谢状态（超快代谢者、快代谢者、中间代谢者或慢代谢者）和年龄与口服清除率以及身高与中心分布容积之间存在统计学意义上的协变量-参数关系。对于CYP2D6代谢能力较弱的个体，其CL/F值约为CYP2D6代谢能力较强个体的50%。身高对V2/F值以及年龄对CL/F值的影响较小，不具有临床意义。最终模型被证实可靠、稳定且具有预测性。我们开发了一种可靠、稳定且具有预测性的药代动力学模型，用于表征沃替西汀在健康人群中的药代动力学特征。
如需更多关于沃替西汀（共10项）的吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
沃替西汀主要通过细胞色素P450同工酶CYP2D6、CYP3A4/5、CYP2C19、CYP2C9、CYP2A6、CYP2C8和CYP2B6的氧化作用以及随后的葡萄糖醛酸结合作用进行广泛代谢。 CYP2D6 是催化沃替西汀代谢为主要、无药理活性的羧酸代谢物的主要酶，CYP2D6 代谢能力弱的个体血浆中沃替西汀浓度约为代谢能力强的个体的两倍。
沃替西汀主要通过细胞色素 P450 同工酶 CYP2D6、CYP3A4/5、CYP2C19、CYP2C9、CYP2A6、CYP2C8 和 CYP2B6 的氧化作用以及随后的葡萄糖醛酸结合作用进行广泛代谢。 CYP2D6 是催化沃替西汀代谢为主要、无药理活性的羧酸代谢物的主要酶，CYP2D6 代谢能力弱的个体血浆中沃替西汀浓度约为代谢能力强的个体的两倍。
除单羟基沃替西汀的葡萄糖醛酸苷结合物外，所有在人肝细胞中检测到的代谢物在犬、小鼠和大鼠体内（血浆和/或尿液）均有发现，而单羟基沃替西汀的葡萄糖醛酸苷结合物在小鼠和大鼠体内未发现。在所有测试物种中，兔肝细胞的代谢物谱似乎与人肝细胞的代谢物谱最为接近。

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生物半衰期
平均末端半衰期约为 66 小时。
大鼠、犬和患者的口服绝对生物利用度分别约为 10%、48% 和 75%，对应的末端消除半衰期分别为 3.0 小时、7.9 小时和 66 小时。
……汇总了 26 项临床药理学研究的数据。共收集了 887 名受试者的 21,758 个可定量的伏硫西汀血浆浓度值，这些受试者具有相应的人口统计学特征。剂量范围为 2.5 至 75 mg（单次给药）和 2.5 至 60 mg（每日一次多次给药）。……平均消除半衰期为 65.8 小时。平均消除半衰期和口服清除率分别为 66 小时和 33 升/小时。

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沃替西汀在大鼠体内的半衰期约为 3.2 小时，且在其靶点处没有活性代谢物。[2]

毒性概述
识别和用途：沃替西汀是一种白色至微米色粉末，制成薄膜衣片。用于治疗成人重度抑郁症。人体暴露和毒性：关于沃替西汀人体过量服用的临床试验经验有限。在上市前临床研究中，过量服用病例仅限于意外或故意服用不超过40毫克沃替西汀的患者。男性受试者单次最大测试剂量为75毫克。服用40至75毫克剂量范围内的沃替西汀与恶心、头晕、腹泻、腹部不适、全身瘙痒、嗜睡和潮红的发生率增加有关。沃替西汀的治疗剂量水平也可能发生毒性。据报道，单独使用血清素能抗抑郁药（包括伏硫西汀）可能会引起危及生命的血清素综合征，尤其是在同时使用其他血清素能药物（包括血清素（5-羟色胺；5-HT）1 型受体激动剂（“曲坦类”）、三环类抗抑郁药、丁螺环酮、芬太尼、锂、曲马多、色氨酸和圣约翰草（贯叶连翘））以及损害血清素代谢的药物（特别是单胺氧化酶（MAO）抑制剂，包括用于治疗精神疾病的药物和其他药物，如利奈唑胺和亚甲蓝）时。血清素综合征的临床表现可能包括精神状态改变（例如，躁动、幻觉、谵妄和昏迷）、自主神经功能紊乱（例如，心动过速、血压波动、头晕、多汗、潮红和高热）、神经肌肉症状（例如，震颤、肌强直、肌阵挛、反射亢进和运动不协调）、癫痫发作和/或胃肠道症状（例如，恶心、呕吐和腹泻）。禁止同时或近期（即2周内）使用单胺氧化酶抑制剂（MAO抑制剂）治疗精神疾病。停用沃替西汀后3周内使用MAO抑制剂治疗精神疾病也是禁忌的。此外，正在接受其他MAO抑制剂（例如利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝）治疗的患者也不应开始服用沃替西汀。如果临床上确有必要同时使用沃替西汀和其他血清素能药物，应告知患者血清素综合征风险可能增加，尤其是在治疗初期或剂量增加时。短期研究表明，抗抑郁药会增加儿童、青少年和年轻成人的自杀意念和行为风险。这些研究并未显示24岁以上患者使用抗抑郁药会增加自杀意念和行为风险；65岁及以上患者使用抗抑郁药则有降低风险的趋势。在体外培养的人类淋巴细胞染色体畸变试验中，沃替西汀未显示出遗传毒性。动物研究：沃替西汀的急性单次口服毒性相对较低，小鼠和大鼠的最大耐受剂量（MTD）分别为300 mg/kg和500 mg/kg。大鼠服用 500 mg/kg 剂量后出现临床症状，表现为对触觉和干扰的明显敏感、呼吸急促以及鼻周褐色染色。小鼠服用 200 和 300 mg/kg 剂量后出现震颤、触觉敏感、双眼半闭和活动减少；服用 400 和 500 mg/kg 剂量后出现呼吸急促、呼吸音粗重和/或呼吸困难、运动不协调、步态不稳、身体倾斜、流涎和活动过度。若以间隔一小时两次服用沃替西汀（200 mg/kg），则出现临床症状，包括抽搐，最终导致死亡。致癌性研究中，小鼠和大鼠分别口服沃替西汀，雄性小鼠和雌性小鼠的剂量分别高达 50 和 100 mg/kg/天，雄性大鼠和雌性大鼠的剂量分别高达 40 和 80 mg/kg/天，持续两年。在雌性大鼠中，直肠良性息肉样腺瘤的发生率显著高于雄性大鼠。这些息肉样腺瘤被认为与炎症和增生有关，并可能由研究中所用制剂的赋形剂成分相互作用引起。雄性大鼠未观察到此现象。在小鼠中，沃替西汀对雄性和雌性小鼠均无致癌性。妊娠期给予大鼠和兔沃替西汀会导致发育迟缓。妊娠期和哺乳期给予沃替西汀的大鼠，出生后也出现发育迟缓。在器官形成期给予大鼠或兔沃替西汀未观察到致畸作用。以高达120 mg/kg/天的剂量给予大鼠沃替西汀，对雄性和雌性大鼠的生育能力均无影响。沃替西汀在体外细菌回复突变试验（Ames试验）和体内大鼠骨髓微核试验中均未显示遗传毒性。

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肝毒性
少数患者会出现肝功能异常（
可能性评分：E（未经证实但怀疑是临床上明显的肝损伤的罕见原因））。

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妊娠和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述
乳汁中沃替西汀的含量似乎很低。如果母亲需要服用沃替西汀，则无需停止母乳喂养。但是，在获得更多数据之前，哺乳期服用沃替西汀时应密切监测婴儿。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
三位哺乳期母亲正在服用沃替西汀治疗抑郁症，其中两位每天服用10毫克，一位服用……每日一次，每次 20 毫克。所有母亲均纯母乳喂养 1、2 和 6 个月大的婴儿。没有母亲报告婴儿出现任何异常行为。
一位每日服用 76.1 微克/公斤剂量沃替西汀的女性部分母乳喂养了她的婴儿。她没有观察到婴儿出现任何不良反应。
一位患有抑郁症的日本产后妇女每日服用 20 毫克沃替西汀、10 毫克唑吡坦、20 毫克度洛西汀、100 毫克瑞巴派特以及 2.5 克亚洲草药神喜喜汤。她部分（超过 50%）母乳喂养了婴儿 3 个月。在产后 1、3、5、7 和 9 个月的常规随访中，婴儿未检测到与药物相关的不良反应。
◉ 对泌乳和母乳的影响
沃替西汀已引起部分患者出现高泌乳素血症和溢乳。
一项观察性研究调查了2859名在孕前两年服用抗抑郁药的女性的结局。与孕期未服用抗抑郁药的女性相比，在孕期三个阶段均服用抗抑郁药的母亲出院时母乳喂养的可能性降低了37%。仅在孕晚期服用抗抑郁药的母亲出院时母乳喂养的可能性降低了75%。仅在孕早期和孕中期服用抗抑郁药的母亲出院时母乳喂养的可能性并未降低。该研究未具体说明母亲使用的抗抑郁药种类。
一项回顾性队列研究分析了2001年至2008年间医院的电子病历，比较了在妊娠晚期服用抗抑郁药的女性（n = 575）与患有精神疾病但未服用抗抑郁药的女性（n = 575）。 （n = 1552）和未被诊断患有精神疾病的母亲（n = 30,535）。服用抗抑郁药的女性出院时母乳喂养的可能性比未被诊断患有精神疾病的女性低37%，但与未被治疗的被诊断患有精神疾病的母亲相比，母乳喂养的可能性并无差异。所有母亲均未服用伏硫西汀。
在1999年至2008年一项针对80,882对挪威母婴的研究中，392名女性报告产后开始服用抗抑郁药，201名女性报告从怀孕期间就开始服用抗抑郁药。与未接触抗抑郁药的对照组相比，孕晚期服用抗抑郁药与母乳喂养开始的可能性降低7%相关，但对母乳喂养持续时间或纯母乳喂养没有影响。与未接触抗抑郁药的对照组相比，新开始服用或重新开始服用抗抑郁药与母乳喂养开始的可能性降低63%相关。主要不良反应包括：6 个月时母乳喂养的可能性降低 51%，以及突然停止母乳喂养的风险增加 2.6 倍。未提及具体抗抑郁药。

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蛋白结合
沃替西汀在人体内的血浆蛋白结合率为 98%，与血浆浓度无关。健康受试者与肝功能（轻度、中度）或肾功能（轻度、中度、重度、终末期肾病）受损受试者之间的血浆蛋白结合率无明显差异。

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相互作用
正在接受或近期接受过单胺氧化酶 (MAO) 抑制剂治疗的患者，若随后开始使用血清素能抗抑郁药，或在开始使用 MAO 抑制剂前不久接受过 SSRI 或 SNRI 治疗的患者，可能会出现潜在的严重不良反应，有时甚至是致命的不良反应。沃替西汀与用于治疗精神疾病的 MAO 抑制剂合用时需谨慎。禁用。此外，停用用于治疗精神疾病的单胺氧化酶抑制剂（MAOI）后至少应间隔2周再开始服用沃替西汀，停用沃替西汀后至少应间隔3周再开始服用用于治疗精神疾病的单胺氧化酶抑制剂。
沃替西汀与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）或选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）合用会增加发生严重甚至致命的5-羟色胺综合征的风险。如果临床上确有必要同时使用沃替西汀和SSRI或SNRI，则应告知患者5-羟色胺综合征风险增加，尤其是在治疗初期和剂量增加期间。如果出现5-羟色胺综合征的症状，应停止沃替西汀与同时服用的SSRI或SNRI的治疗。立即停药，并开始支持和对症治疗。
同时使用伏硫西汀和利尿剂可能会增加低钠血症的风险。
当伏硫西汀与卡马西平（一种强效的CYP诱导剂）同时服用超过14天时，应考虑增加伏硫西汀的剂量。制造商建议伏硫西汀的最大剂量不应超过原剂量的3倍。停用卡马西平后，应在14天内恢复伏硫西汀的原剂量。
有关伏硫西汀的更多相互作用（完整）数据（共26项），请访问HSDB记录页面。

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与赋形剂相比，长期服用伏硫西汀（5或20 mg/kg/天，口服，持续14或21天）不会导致小鼠体重显著下降。控制。[2]

[1]. Discovery of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine (Lu AA21004): a novel multimodal compound for the treatment of major depressive disorder. J Med Chem. 2011 May 12;54(9):3206-21.

[2]. Antidepressant and anxiolytic potential of the multimodal antidepressant vortioxetine (Lu AA21004) assessed by behavioural and neurogenesis outcomes in mice. Neuropharmacology. 2013 May 28;73C:147-159.

[3]. A randomized trial on the acute and steady-state effects of a new antidepressant, vortioxetine (Lu AA21004), on actual driving and cognition. Clin Pharmacol Ther. 2013 Jun;93(6):493-501.

[4]. Vortioxetine (Lu AA21004) 5mg in generalized anxiety disorder: results of an 8-week randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial in the United States. Eur Neuropsychopharmacol. 2012 Dec;22(12):858-66.

[5]. Pharmacological effects of Lu AA21004: a novel multimodal compound for the treatment of major depressive disorder. J Pharmacol Exp Ther. 2012 Mar;340(3):666-75.

治疗用途
抗焦虑药；5-HT1 受体激动剂；5-HT1 受体拮抗剂；5-HT3 受体拮抗剂；5-羟色胺再摄取抑制剂
/临床试验/ ClinicalTrials.gov 是一个注册库和结果数据库，收录了全球范围内由公共和私人机构资助的人体临床研究。该网站由美国国家医学图书馆 (NLM) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 维护。ClinicalTrials.gov 上的每条记录都包含研究方案的摘要信息，包括：疾病或病症；干预措施（例如，正在研究的医疗产品、行为或程序）；研究标题、描述和设计；参与要求（资格标准）；研究开展地点；研究地点的联系方式；以及其他健康网站的相关信息链接，例如美国国家医学图书馆 (NLM) 的 MedlinePlus（提供患者健康信息）和 PubMed（提供医学领域学术文章的引文和摘要）。沃替西汀已收录于数据库中。
Brintellix 适用于治疗重度抑郁症 (MDD)。Brintellix 的疗效已在六项为期 6 至 8 周的研究（包括一项老年人研究）和一项成人维持治疗研究中得到证实。/包含于美国产品标签/

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药物警告
/黑框警告/ 警告：自杀念头和行为。短期研究表明，抗抑郁药会增加儿童、青少年和年轻成人的自杀念头和行为风险。这些研究并未显示 24 岁以上患者使用抗抑郁药会增加自杀念头和行为的风险； 65岁及以上患者使用抗抑郁药后，风险呈下降趋势。所有年龄段的患者一旦开始接受抗抑郁治疗，都应密切监测病情是否恶化，以及是否出现自杀念头和行为。应告知家属和照护者密切观察患者病情并与处方医生保持沟通的重要性。 Brintellix 尚未评估其在儿科患者中的使用。
据报道，单独使用血清素能抗抑郁药（包括伏硫西汀）时，可能会发生危及生命的血清素综合征，尤其是在同时使用其他血清素能药物（包括血清素（5-羟色胺；5-HT）1 型受体激动剂（“曲坦类”）、三环类抗抑郁药、丁螺环酮、芬太尼、锂、曲马多、色氨酸和圣约翰草（贯叶连翘））以及损害血清素代谢的药物（特别是单胺氧化酶（MAO）抑制剂，包括用于治疗精神疾病的药物和其他药物，例如利奈唑胺和亚甲蓝）时。血清素综合征的临床表现可能包括精神状态改变（例如，躁动、幻觉、谵妄、昏迷）、自主神经功能紊乱（例如，心动过速、血压波动、头晕、多汗、潮红、高热）、神经肌肉症状（例如，震颤、肌强直、肌阵挛、反射亢进、运动不协调）、癫痫发作和/或胃肠道症状（例如，恶心、呕吐、腹泻）。服用沃替西汀的患者应监测血清素综合征的发生。禁止同时或近期（即2周内）使用用于治疗精神疾病的单胺氧化酶抑制剂（MAO抑制剂）。停用沃替西汀后3周内也禁止使用用于治疗精神疾病的MAO抑制剂。对于正在接受其他单胺氧化酶抑制剂（MAO抑制剂），例如利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝治疗的患者，不应开始使用沃替西汀。如果临床上确有必要同时使用沃替西汀和其他血清素能药物，则应告知患者血清素综合征风险可能增加，尤其是在治疗初期或剂量增加时。如果出现血清素综合征的症状，应立即停止使用沃替西汀和任何同时使用的血清素能药物，并开始支持和对症治疗。
包括沃替西汀在内的血清素能抗抑郁药可能会增加出血事件的风险。同时使用阿司匹林、非甾体抗炎药（NSAIDs）、华法林和其他抗凝剂可能会增加这种风险。病例报告和流行病学研究表明，使用干扰血清素再摄取的药物与胃肠道出血的发生存在关联。与抑制血清素再摄取的药物相关的出血事件包括瘀斑、血肿、鼻出血和瘀点，甚至危及生命的出血。生产商建议告知患者，同时服用伏硫西汀和阿司匹林或其他非甾体抗炎药（NSAIDs）、华法林或其他影响凝血或出血的药物会增加出血风险。使用包括伏硫西汀在内的血清素能药物治疗可能导致低钠血症。在许多情况下，低钠血症似乎是由抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）引起的。一项上市前研究报告了一例服用伏硫西汀后出现血清钠浓度低于110 mmol/L的低钠血症病例。老年人以及服用利尿剂或存在其他血容量不足的患者，服用血清素能抗抑郁药时发生低钠血症的风险可能更高。低钠血症的体征和症状包括头痛、注意力不集中、记忆力减退、意识混乱、虚弱和步态不稳，这些症状可能导致跌倒；更严重和/或急性病例甚至可能出现幻觉、晕厥、癫痫发作、昏迷、呼吸骤停和死亡。对于出现症状性低钠血症的患者，应停用沃替西汀并采取适当的医疗干预措施。
有关沃替西汀（共18条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
沃替西汀与人血清素转运蛋白具有高亲和力（Ki=1.6 nM），但与去甲肾上腺素（Ki=113 nM）或多巴胺（Ki>1000 nM）转运蛋白无亲和力。沃替西汀通过抑制血清素转运蛋白（IC50=5.4 nM）强效且选择性地抑制血清素的再摄取。具体而言，沃替西汀与 5HT3 (Ki=3.7 nM)、5HT1A (Ki=15 nM)、5HT7 (Ki=19 nM)、5HT1D (Ki=54 nM) 和 5HT1B (Ki=33 nM) 受体结合，是 5HT3、5HT1D 和 5HT7 受体拮抗剂、5HT1B 受体部分激动剂和 5HT1A 受体激动剂。

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沃替西汀 (Lu AA21004) 是一种新型在研多模式抗抑郁药。 [2]
其作用机制涉及SERT抑制和受体活性（5-HT3、5-HT7、5-HT1D拮抗；5-HT1B部分激动；5-HT1A激动）的结合，从而导致大鼠前额叶皮层和海马中血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的细胞外水平升高。[2]
在小鼠中，沃替西汀的抗抑郁和抗焦虑作用是在SERT占有率相对较低的剂量下观察到的（急性给药时为60-70%，慢性给药后极低），这表明其疗效可能涉及SERT抑制以外的机制。[2]
行为学效应与海马神经发生增强相关，包括新生神经元的增殖、存活和成熟增加。[2]

C18H22N2S

298.45

298.15

C, 72.44; H, 7.43; N, 9.39; S, 10.74

508233-74-7

Vortioxetine hydrobromide; 960203-27-4; Vortioxetine-d8; 2140316-62-5; 1253056-29-9 (lactate)

9966051

Light yellow to yellow solid powder

1.2±0.1 g/cm3

424.8±45.0 °C at 760 mmHg

210.7±28.7 °C

0.0±1.0 mmHg at 25°C

1.643

4.26

40.57

1

3

3

21

316

0

S(C1C([H])=C([H])C(C([H])([H])[H])=C([H])C=1C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1N1C([H])([H])C([H])([H])N([H])C([H])([H])C1([H])[H]

YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C18H22N2S/c1-14-7-8-17(15(2)13-14)21-18-6-4-3-5-16(18)20-11-9-19-10-12-20/h3-8,13,19H,9-12H2,1-2H3

1-[2-(2,4-dimethylphenyl)sulfanylphenyl]piperazine

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.38 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (8.38 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.38 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 15% Captisol, pH 9: 10 mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。