| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Sphingosine 1-phosphate (S1P) receptors; S1P1 (pKi = 7.86); S1P3 (pKi = 5.93); S1P1 (pEC50 = 6.58); S1P3 (pEC50 = 7.07)
VPC23019 is a dual antagonist of sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1PR1) and sphingosine-1-phosphate receptor 3 (S1PR3) . The reported pKi values are 7.86 for S1P1 (approximately 13.8 nM) and 5.93 for S1P3 (approximately 1.17 μM), indicating approximately 100-fold selectivity for S1P1 over S1P3 . It acts as a competitive antagonist in both broken cell and whole cell assays . The compound does not significantly affect S1P2 or S1P5 at similar concentrations; one study reported an EC50 of 7.28 for S1P5, but VPC23019 is not primarily characterized as an S1P5 antagonist . VPC-23019 targets S1P receptors, a family of G protein-coupled receptors that mediate the effects of sphingosine 1-phosphate. It acts as a competitive antagonist at the S1P₁ receptor (pKi = 7.86) and S1P₃ receptor (pKi = 5.93). It is an agonist at the S1P₄ receptor (pEC50 = 6.58) and S1P₅ receptor (pEC50 = 7.07). It is inactive at S1P₂. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
VPC23019 对 S1P1 和 S1P3 受体均无激动作用。VPC23019 可阻断激动剂对 S1P1 和 S1P3 受体的活性。
该系列先导化合物 VPC23019 在破碎细胞和全细胞实验中均表现出对 S1P(1) 和 S1P(3) 受体的竞争性拮抗作用。该系列化合物的构效关系非常显著；例如，对先导化合物进行微小修饰后得到的 VPC25239，其对 S1P(3) 受体的效力提高了一个数量级。这些新的化合物将有助于我们进一步了解 S1P 信号通路，并为进一步开发 S1P 受体拮抗剂提供线索。[1] VPC23019 已在多种细胞类型和实验模型中展现出多种体外活性。在人微血管内皮细胞 (HMVEC) 中，VPC23019（摘要中未具体说明浓度）处理可阻断砷刺激的血管生成基因表达和管状结构形成，表明其在抑制 S1P1 介导的血管生成中发挥作用。在神经干细胞中，VPC23019 抑制 S1P 诱导的细胞迁移。在甲状腺癌细胞和卵巢癌细胞中，VPC23019 也阻断了 S1P 诱导的细胞迁移。在人肺动脉平滑肌细胞 (HPASMC) 中，VPC23019（与其他 S1PR3 抑制剂，如 TY52156 一起）可降低 TGF-β1 诱导的 α-平滑肌肌动蛋白 (αSMA) 上调，提示其在调节收缩基因表达中发挥作用。在浆细胞分化研究中，鞘氨醇磷酸胆碱对浆细胞分化的抑制作用被VPC23019特异性阻断，且该作用归因于其对S1PR3的拮抗作用，而非对S1PR1或S1PR2的拮抗作用。在小鼠胚胎成纤维细胞和其他细胞系统中，VPC23019抑制了S1P诱导的钙离子内流及其下游信号通路，包括RhoA/ROCK的激活。体外实验表明，VPC-23019是S1P₁和S1P₃受体的竞争性拮抗剂，其pKi值分别为7.86和5.93。同时，它也是S1P₄和S1P₅受体的激动剂，其pEC50值分别为6.58和7.07。其活性可通过受体结合实验和下游信号传导功能分析进行评估。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
VPC23019 已在多种体内模型中进行了评估。在阿尔茨海默病小鼠模型（APP/PS1 双转基因小鼠）中，注射 VPC23019（联合骨髓间充质干细胞来源的外泌体）可阻断 S1P1 信号通路，该化合物可减少 Aβ 沉积并改善认知功能恢复。在一项肥胖症研究中，口服 VPC23019 对 ob/ob 小鼠的体重增加、脂肪细胞大小或葡萄糖耐受性均无显著影响；然而，VPC23019 与 S1P1 激动剂 SEW-2871 联合给药可消除 SEW-2871 的有益作用，证实 VPC23019 可在体内有效拮抗 S1P1。在佩吉特病小鼠模型中，添加VPC23019可阻断破骨细胞条件培养基诱导的成骨细胞分化增强，表明S1PR3在骨形成中发挥作用。在利用器官型内嗅-海马切片培养（离体模型）研究去神经支配诱导的树突萎缩时，VPC23019（1 μM）治疗可预防去神经支配诱导的树突丢失并维持树突稳定性。在缺血性卒中大鼠模型中，VPC23019被用作S1P1拮抗剂，证实非促有丝分裂因子FGF1部分通过S1P1通路促进血管生成。在一项糖尿病肾病研究中，载脂蛋白M的保护作用被VPC23019部分抑制，但未被S1P2拮抗剂抑制，这证实了S1P1/S1P3参与了这种保护作用。
现有文献中关于VPC-23019体内活性的数据有限。作为一种研究化合物，其主要应用是体外研究S1P受体信号传导。其调节S1P受体活性的能力表明，它具有研究免疫细胞迁移和其他S1P介导过程的潜力。 |
| 酶活实验 |
VPC23019 与 S1P1 和 S1P3 受体结合常数的测定 [1]
VPC23019 与 S1P1 和 S1P3 受体的结合常数 (Kb) 通过 Schild 分析法测定，该方法基于 Lew 和 Angus 讨论的非线性回归方法拟合的曲线。简而言之，将激动剂剂量反应曲线中获得的 EC50 值的负对数绘制成最佳拟合线，并对拮抗剂浓度进行非线性分析，即可得到 Kb 值。此外，还进行了 F 检验分析，以确定拮抗剂是否符合简单竞争性相互作用的标准。 [1] S1P 放射性标记[1] [32P]S1P 的制备方法是将鞘氨醇和 [γ-32P]ATP 与瞬时转染人鞘氨醇激酶 2 型 DNA 的 HEK293T 细胞裂解液孵育。0.2 ml 反应体系包含 0.025 mM 鞘氨醇、1 mCi [γ-32P]ATP (7000 Ci/mmol) 和激酶缓冲液（50 mM Tris，pH 7.5，含 10 mM Mg(C2H3O2)2、10 mM NaF 和 2 mM 氨基脲）。加入 0.02 mg 细胞裂解液蛋白启动反应，并在 37 °C 下孵育至少 30 分钟。向反应混合物中加入 1 n HCl 和 2.0 mol/L KCl、甲醇和氯仿，萃取 [32P]S1P。然后将混合物涡旋振荡，并在 1000 × g 下离心 5–10 分钟。分离有机层，并用剩余的水相重复萃取两次。合并有机相，在氮气流下干燥，并重悬于 0.1% 无脂肪酸 BSA 水溶液中。产物 [32P]S1P 的比活度估计为放射性标记底物 [γ-32P]ATP 的比活度，即 7000 Ci/mmol。 [1] [32P]S1P 结合实验[1] 将含有 0.005 mg 蛋白质的膜（这些膜来自瞬时转染了受体和 G 蛋白 DNA 的 HEK293T 细胞）置于 0.5 ml 结合缓冲液（50 mM HEPES、100 mM NaCl、10 mM MgCl2，pH 7.5）、50 pm [32P]S1P 和指定的脂质中，于室温孵育 1 小时。通过快速过滤将结合的配体与游离配体分离，并在液体闪烁计数器中进行分析。非特异性结合是指在过量 S1P 存在下，放射性配体与瞬时转染了受体和 G 蛋白 DNA 的 HEK293T 细胞膜（包括热变性膜和非热变性膜）的残余结合；其通常占总结合的 60%。配体-受体相互作用的结合常数 (Ki) 由 IC50 值通过 Chang-Prusoff 方程 (Ki = IC50/(1 + [L]/Kd) 计算得出。应用该方程时，放射性配体 (L) 的浓度为 0.05 nM，Kd 值取自已报道的 S1P-S1P1 受体相互作用的 Kd 值，即 8.1 nM。[1] VPC-23019 的体外受体结合实验采用表达 S1P₁、S1P₃、S1P₄ 或 S1P₅ 受体的膜制备物进行。放射性配体竞争性结合实验用于测定化合物对 S1P 受体的亲和力。pKi 值由竞争曲线计算得出。功能性实验用于测定下游信号通路，例如 GTPγS 结合或 cAMP 调节。 |
| 细胞实验 |
细胞迁移实验[1]
细胞迁移实验采用改良的Boyden小室（组织培养处理，直径24 mm，厚度0.010 mm，孔径0.008 mm，Transwell®），该小室包含底部涂有0.1%明胶的聚碳酸酯膜。聚碳酸酯膜底部用迁移培养基（不含酚红的Dulbecco改良Eagle培养基/F-12和0.1%无脂肪酸BSA）冲洗一次，然后浸入含有2 ml迁移培养基的下室中。将稳定转染人S1P1受体DNA的T24细胞接种于含活性炭/葡聚糖处理的胎牛血清（FBS）和0.010 mg/ml嘌呤霉素的Dulbecco改良Eagle培养基/F-12培养基中，并在150 × 25 mm组织培养皿中培养至100%汇合，然后进行至少12小时的血清饥饿处理。用10×胰蛋白酶-EDTA消化收集血清饥饿后的细胞，用迁移培养基洗涤一次，并重悬于迁移培养基中（10⁶个细胞/ml）。取1 ml细胞悬液加入上室，下室加入S1P激动剂VPC22277（10 nM）。在有或无拮抗剂（VPC23019 (0–1000 nm)、VPC23019、VPC23031、VPC23089 和 VPC25239 (各 50 nm)）的情况下，将细胞在 37 °C 下迁移至膜的下侧 4 小时。拮抗剂加入下室。用 10× 胰蛋白酶-EDTA 消化去除附着在膜下表面的迁移细胞，取 0.1 ml 细胞悬液与等体积的 CyQuant 染料溶液（3.0 ml 2× 裂解缓冲液和 0.015 ml CyQuant 染料）混合，测定细胞质量，并使用 FlexStation™ 荧光计（Molecular Devices，Menlo Park，CA）定量分析所得荧光强度。每次测定结果均为两个独立迁移室的平均值。为了确定VPC23019拮抗作用的可逆性，将细胞与0.01 mM VPC23019在37℃下孵育30分钟。单层细胞用磷酸盐缓冲液洗涤三次，并立即进行细胞迁移实验，如上所述。 细胞内钙动员的测定[1] 使用FlexStation™荧光计测定天然T24细胞和稳定转染人S1P2或人S1P3受体DNA的T24细胞的细胞内钙浓度。将细胞（约50,000个细胞/孔）接种于96孔透明底黑色微孔板中，并在37℃下过夜培养。将细胞用 0.004 mM Fluo-4AM 酯在加载缓冲液（Hanks 平衡盐溶液，pH 6.4，含 20 mM HEPES、0.1% 无脂肪酸 BSA 和 2.5 mM 丙磺舒）中于 37 °C 孵育 30 分钟进行染料加载。用磷酸盐缓冲液洗涤细胞单层三次后，加入加载缓冲液，并在 FlexStation™ 中于 25 °C 下将细胞暴露于一系列化合物中 3 分钟。所有情况下，每种化合物的每个浓度均至少进行三次重复测试。为了确定 VPC23019 (0.010 mM) 拮抗作用的可逆性，将该化合物与加载染料一起加入细胞中，并在 37 °C 下孵育 30 分钟。如上所述，细胞用磷酸盐缓冲液洗涤后立即暴露于化合物中。 使用表达 S1P 受体的细胞进行 VPC-23019 的体外细胞分析。在化合物浓度递增的情况下，用 S1P 处理细胞。测量受体介导的信号通路，例如钙动员、cAMP 积累或细胞迁移。量化化合物的拮抗剂或激动剂活性。 |
| 动物实验 |
在动物研究中，VPC23019 已通过多种途径给药。在 ob/ob 小鼠（肥胖模型）研究中，VPC23019 采用口服给药，以评估其对体重、脂肪细胞大小和葡萄糖耐量的影响。摘要中未详细说明给药方案和具体浓度，但该化合物单独给药或与 S1P1 激动剂 SEW-2871 联合给药。在阿尔茨海默病双转基因 APP/PS1 小鼠模型中，VPC23019 与骨髓间充质干细胞来源的外泌体联合注射（途径未说明）。在器官型切片培养研究（离体）中，VPC23019 以 1 μM 的浓度添加到培养基中。含药培养基每周更换三次，培养持续长达 6 周。在用 VPC23019 处理的未去神经支配的细胞培养物中，未观察到毒性（出泡、树突萎缩/回缩）的证据。
VPC-23019 的体内动物实验尚未得到充分记录。作为一种研究化合物，体内研究通常涉及对免疫介导疾病的动物模型进行给药。该化合物将通过适当的途径给药，并通过测量免疫细胞迁移、炎症和疾病严重程度来评估其疗效。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
VPC-23019 的分子量为 480.62，分子式为 C₂₅H₂₈N₂O₅S。它是一种含芳基酰胺的 S1P 类似物。应妥善储存以保持其稳定性。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在类器官型内嗅-海马切片培养中，用VPC23019 (1 μM) 处理未显示任何毒性迹象，包括细胞膜起泡、树突萎缩或回缩，尤其是在未去神经支配的培养物中。对照细胞保持稳定，且在这些条件下未观察到成像细胞的丢失。所提供的检索结果中未报告VPC23019的其他系统性毒性数据（例如，LD50、肝毒性、肾毒性或蛋白结合）。该化合物仅供研究使用，未获准用于人类或兽医用途。
VPC-23019的毒理学数据尚未得到广泛报道。作为一种研究用化合物，其安全性尚未在全面的临床前毒理学研究中进行正式评估。该化合物仅供研究使用，未获准用于人类治疗用途。处理该化合物时应遵循标准的实验室安全预防措施。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
VPC23019 是一种开创性的药理学工具化合物，它帮助建立了 S1P 受体拮抗剂的构效关系。它的研发使研究人员能够剖析 S1P1、S1P3 和 S1P2 在各种生物过程中的不同作用。该化合物已被广泛用于血管生成、神经保护、炎症、纤维化、癌细胞迁移和代谢紊乱等方面的研究。它通常与选择性激动剂（例如，SEW-2871 用于 S1P1）或选择性拮抗剂（例如，JTE-013 用于 S1P2，W146 用于 S1P1）联合使用，以阐明受体特异性效应。虽然 VPC23019 是一种 S1P1/S1P3 双重拮抗剂，但它对 S1P1 的选择性比 S1P3 高约 100 倍，因此可以用较低的浓度优先阻断 S1P1。在高浓度下，它还能阻断S1P3受体，这对于研究两种受体均参与的情况非常有用。该化合物可从多家商业供应商处获得（例如Tocris、Abmole、MedChemExpress），通常以粉末形式储存在-20°C避光条件下。
VPC 23019是一种仲酰胺，由O-磷酸-D-丝氨酸的羧基与间辛酰胺的氨基缩合而成。它是鞘氨醇-1-磷酸（S1P）的类似物，也是S1P1和S1P3受体的强效拮抗剂。它能抑制S1P诱导的甲状腺癌细胞、卵巢癌细胞和神经干细胞的迁移。它既是鞘氨醇-1-磷酸受体3的拮抗剂，也是鞘氨醇-1-磷酸受体1的拮抗剂。它是一种D-丝氨酸衍生物，具有仲酰胺、有机磷酸酯、磷酸酯和芳香酰胺的结构特征。在功能上，它与O-磷酸-D-丝氨酸相关。鞘氨醇-1-磷酸（S1P）是一种溶血磷脂介质，可通过一系列细胞表面受体诱导多种细胞和组织反应。以免疫调节前药FTY720为代表的S1P受体激动剂的最新研究进展表明，S1P信号通路是淋巴细胞迁移的重要调节因子。为了理解S1P配体的构效关系并开发用于探索S1P生物学的工具化合物，我们合成并测试了多种S1P类似物。本文报道了我们合成的一些含芳酰胺基团的化合物是S1P(1)和S1P(3)受体的拮抗剂。先导化合物VPC23019在裂解细胞和全细胞实验中均表现出对S1P(1)和S1P(3)受体的竞争性拮抗作用。该系列化合物的构效关系非常显著；例如，通过对先导化合物进行微小修饰得到的VPC25239，其对S1P(3)受体的效力提高了一个数量级。这些新的化合物将有助于更好地理解S1P信号通路，并为进一步开发S1P受体拮抗剂提供线索。[1] VPC-23019是一种含芳酰胺基团的鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)类似物。它对S1P₁和S1P₃受体具有竞争性拮抗作用（pKi分别为7.86和5.93），对S1P₄和S1P₅受体具有激动作用（pEC50分别为6.58和7.07）。本产品仅供研究使用。 |
| 分子式 |
C17H29N2O5P
|
|---|---|
| 分子量 |
372.396325826645
|
| 精确质量 |
372.181
|
| 元素分析 |
C, 54.83; H, 7.85; N, 7.52; O, 21.48; P, 8.32
|
| CAS号 |
449173-19-7
|
| PubChem CID |
11588811
|
| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
|
| LogP |
4.314
|
| tPSA |
135.18
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
12
|
| 重原子数目 |
25
|
| 分子复杂度/Complexity |
429
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
CCCCCCCCC1=CC(=CC=C1)NC(=O)[C@@H](COP(=O)(O)O)N
|
| InChi Key |
MRUSUGVVWGNKFE-MRXNPFEDSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C17H29N2O5P/c1-2-3-4-5-6-7-9-14-10-8-11-15(12-14)19-17(20)16(18)13-24-25(21,22)23/h8,10-12,16H,2-7,9,13,18H2,1H3,(H,19,20)(H2,21,22,23)/t16-/m1/s1
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| 化学名 |
[(2R)-2-amino-3-(3-octylanilino)-3-oxopropyl] dihydrogen phosphate
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| 别名 |
449173-19-7; VPC 23019; VPC23019; VPC-23019; (R)-2-Amino-3-((3-octylphenyl)amino)-3-oxopropyl dihydrogen phosphate; CHEMBL228102; N-(3-octylphenyl)-O-phosphono-D-serinamide; CHEBI:144948;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~125 mg/mL (~335.66 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.08 mg/mL (5.59 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.59 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.59 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.6853 mL | 13.4264 mL | 26.8528 mL | |
| 5 mM | 0.5371 mL | 2.6853 mL | 5.3706 mL | |
| 10 mM | 0.2685 mL | 1.3426 mL | 2.6853 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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