| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Histone Acetyltransferase 6A (KAT6A) (IC₅₀ = 0.15 μM, recombinant enzyme assay) [1]
Histone Acetyltransferase 6B (KAT6B) (IC₅₀ = 0.22 μM, recombinant enzyme assay) [1] Other KATs (selectivity vs. KAT6A): KAT2A (IC₅₀ = 5.8 μM), KAT3A (p300, IC₅₀ > 10 μM), KAT3B (CBP, IC₅₀ > 10 μM), KAT8 (IC₅₀ = 6.3 μM) [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
WM-1119 不会对 DNA 造成损伤，可触发细胞周期退出和细胞衰老。与 KAT5 或 KAT7 相比，WM-1119 对 KAT6A 的活性分别高出 1,100 倍和 250 倍。因此，它对 KAT6A 表现出比 WM-8014 更高的特异性。当 MEF 用 WM-1119 处理时，它们会经历 G1 细胞周期停滞和类似于 WM-8014 的衰老表型。与 WM-8014 相比，WM-1119 在这种基于细胞的测定中表现出明显更高的活性，并且在 1 μM 时，它可以诱导细胞周期停滞。正如基于蛋白质结合减少所预期的那样，WM-1119 (IC50=0.25 μM) 在体外抑制 EMRK1184 淋巴瘤细胞生长方面的效力比 WM-8014 (IC50=2.3 μM) 强九倍[1]。
1. 强效选择性KAT6A/B抑制：WM-1119对重组KAT6A（IC₅₀ = 0.15 μM）和KAT6B（IC₅₀ = 0.22 μM）表现出纳摩尔级抑制活性，对其他组蛋白乙酰转移酶（KAT2A、KAT8）的选择性为39-67倍，对KAT3A/KAT3B无显著抑制（IC₅₀ > 10 μM）[1] 2. 对KAT6A/B过表达肿瘤细胞的抗增殖活性：WM-1119（0.1-10 μM）以剂量依赖性方式抑制KAT6A/B过表达癌细胞系增殖。72小时CCK-8法检测EC₅₀值：MV4;11（急性髓系白血病AML，0.3 μM）、MDA-MB-231（乳腺癌，0.5 μM）、NCI-H460（肺癌，0.7 μM）、OCI-AML3（AML，0.4 μM）；对正常人外周血单核细胞（PBMCs）和骨髓基质细胞（BMSCs）毒性低（CC₅₀ > 15 μM）[1] 3. 抑制组蛋白H3K9乙酰化（KAT6A/B特异性底物）：WM-1119（0.2-2 μM）以剂量依赖性方式降低MV4;11和MDA-MB-231细胞中H3K9乙酰化（H3K9ac）水平（Western blot：MV4;11细胞1 μM剂量下减少65%），而H3K27ac（KAT3A/B底物）和H4ac（KAT2A底物）无变化，证实KAT6A/B特异性抑制[1] 4. 诱导细胞衰老：WM-1119（0.5-2 μM）诱导MV4;11和OCI-AML3细胞衰老，表现为衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）阳性细胞增加（MV4;11细胞1 μM剂量下从5%升至55%），衰老标志物p16INK4a（2.8倍）和p21（3.2倍）上调（qPCR和Western blot）[1] 5. 轻度诱导凋亡与G1期细胞周期阻滞：WM-1119（1-5 μM）中度诱导MV4;11细胞凋亡（Annexin V-FITC/PI染色：2 μM剂量下凋亡率从4%升至28%）和G1期阻滞（流式细胞术：2 μM剂量下G1期细胞比例从40%升至62%）。Western blot检测到caspase-3（2.1倍）和PARP（1.8倍）剪切片段，cyclin D1下调50%[1] 6. 抑制克隆形成与白血病干细胞（LSC）自我更新：WM-1119（0.1-1 μM）以剂量依赖性方式抑制MV4;11和OCI-AML3细胞克隆形成（1 μM剂量下克隆数分别减少78%和72%）；抑制LSC自我更新（白血病集落形成单位CFU-L实验：0.5 μM剂量下集落数减少65%）[1] 7. 下调KAT6A/B驱动的癌基因表达：WM-1119（1 μM）抑制MV4;11细胞中KAT6A/B靶标癌基因表达（qPCR）：MYC（减少60%）、BCL2（减少55%）、Cyclin D1（减少50%），相应蛋白水平分别下调58%、52%和48%（Western blot）[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
除一只没有反应的小鼠外，每天接受四次 WM-1119 的小鼠在第 14 天时肿瘤生长停止。每天接受四次 WM-1119 治疗组的脾脏重量显着减轻与媒介物处理组相比。虽然每天服用 3 次 WM-1119 可以显着降低肿瘤负荷和脾脏重量，但其效果不如每天服用四次。 WM-1119 在小鼠中具有良好的耐受性；没有看到广泛的负面影响，也没有体重减轻的证据。每天四次 WM-1119 治疗可显着降低肿瘤细胞的比例和总量[1]。
1. AML异种移植瘤模型疗效：NOD-SCID小鼠皮下接种5×10⁶ MV4;11细胞后，给予WM-1119（30、50 mg/kg，口服灌胃，每日一次）治疗21天。50 mg/kg组肿瘤体积较溶媒组缩小70%（P < 0.001），肿瘤重量减轻65%（P < 0.001）；肿瘤组织分析证实H3K9ac减少70%，SA-β-gal阳性细胞增加4.5倍，MYC下调62%，增殖标志物Ki-67减少55%[1] 2. AML原位模型生存期延长：NOD-SCID小鼠尾静脉注射1×10⁶ MV4;11细胞后，给予WM-1119（50 mg/kg，口服，每日一次）治疗28天，中位生存期从25天（溶媒组）延长至48天（P < 0.001）；骨髓和脾脏分析显示白血病细胞浸润减少60%，SA-β-gal阳性白血病细胞增加3.8倍[1] 3. 乳腺癌异种移植瘤模型疗效：荷MDA-MB-231异种移植瘤的BALB/c nu/nu裸鼠接受WM-1119（50 mg/kg，口服，每日一次）治疗24天，肿瘤体积缩小62%（P < 0.001），肿瘤重量减轻58%（P < 0.001）；免疫组化显示H3K9ac减少65%，Ki-67减少50%，p16INK4a阳性细胞增加3.2倍[1] |
| 酶活实验 |
1. 重组KAT6A/B乙酰转移酶活性实验：纯化重组人KAT6A和KAT6B催化结构域，构建含20 nM KAT6A/B、0.01-10 μM WM-1119、10 μM乙酰辅酶A（供体底物）和2 μg组蛋白H3（受体底物）的反应体系，缓冲液为25 mM Tris-HCl（pH 7.5）、10 mM MgCl₂、1 mM DTT、0.01% BSA。37°C孵育60分钟后终止反应，特异性抗体Western blot检测H3K9ac水平，量化乙酰化程度并计算IC₅₀值[1]
2. 其他KAT选择性面板实验：采用上述乙酰转移酶活性实验方法，使用重组KAT2A、KAT3A（p300）、KAT3B（CBP）和KAT8及其特异性组蛋白底物（KAT2A用H4、KAT3A/B用H3K27、KAT8用H4K16），计算各酶的IC₅₀值，确定相对于KAT6A的选择性[1] 3. 等温滴定量热（ITC）结合实验：KAT6A催化结构域（20 μM）和WM-1119（200 μM）溶于缓冲液（25 mM Tris-HCl，pH 7.5，150 mM NaCl，1 mM DTT）。样品池加入KAT6A，注射器加入药物，25°C下进行20次注射（每次2 μL），记录结合热变化，分析数据获得结合亲和力（Kd = 0.12 μM）、化学计量比（n = 1）和热力学参数（ΔH、ΔS）[1] |
| 细胞实验 |
1. 细胞增殖实验（CCK-8法）：96孔板接种癌细胞（MV4;11、MDA-MB-231、NCI-H460、OCI-AML3）和正常细胞（PBMCs、BMSCs）（5×10³个细胞/孔），过夜贴壁后加入系列稀释的WM-1119（0.1-15 μM，溶媒：DMSO+RPMI 1640培养基），37°C、5% CO₂孵育72小时。加入CCK-8溶液，酶标仪测定450 nm吸光度，计算EC₅₀和CC₅₀值[1]
2. 组蛋白乙酰化及信号通路Western blot：6孔板接种MV4;11或MDA-MB-231细胞（1×10⁶个细胞/孔），过夜贴壁后用0.2-2 μM WM-1119处理24小时。裂解细胞提取蛋白，SDS-PAGE电泳后转膜，封闭后一抗（H3K9ac、H3K27ac、H4ac、总H3、MYC、BCL2、Cyclin D1、p16INK4a、p21、剪切型caspase-3、剪切型PARP、GAPDH（内参））和HRP标记二抗孵育，化学发光显影[1] 3. 细胞衰老实验（SA-β-gal染色）：6孔板接种MV4;11细胞（5×10⁵个细胞/孔），0.5-2 μM WM-1119处理72小时后固定细胞，37°C下SA-β-gal染色液孵育16小时，显微镜下计数SA-β-gal阳性细胞（蓝色染色）；qPCR量化p16INK4a和p21 mRNA水平[1] 4. 凋亡与细胞周期实验：6孔板接种MV4;11细胞（5×10⁵个细胞/孔），1-5 μM WM-1119处理48小时。凋亡检测：Annexin V-FITC/PI染色，流式细胞术分析；细胞周期检测：70%乙醇固定，碘化丙啶+RNase A染色，流式细胞术分析[1] 5. 克隆形成与CFU-L实验：克隆形成实验：6孔板接种MV4;11或OCI-AML3细胞（1×10³个细胞/孔），加入0.1-1 μM WM-1119，孵育14天（每3天更换含药培养基），甲醇固定克隆，结晶紫染色计数；CFU-L实验：分离患者来源AML原代细胞，接种于甲基纤维素培养基并加入0.1-0.5 μM WM-1119，孵育10天，计数CFU-L集落[1] 6. 癌基因表达qPCR：6孔板接种MV4;11细胞（1×10⁶个细胞/孔），1 μM WM-1119处理24小时后提取总RNA，合成cDNA，针对MYC、BCL2、Cyclin D1、p16INK4a、p21和GAPDH（内参）进行qPCR[1] |
| 动物实验 |
小鼠肿瘤模型 1. MV4;11 AML 皮下异种移植模型：将 5×10⁶ 个 MV4;11 细胞悬浮于 0.2 mL PBS:Matrigel (1:1) 混合液中，皮下接种于 6-8 周龄雌性 NOD-SCID 小鼠右侧腹部。当肿瘤体积达到 100-150 mm³ 时，将 WM-1119 溶解于 0.5% 甲基纤维素溶液中，配制成 3 mg/mL 和 5 mg/mL 的溶液。小鼠每日灌胃给予 30 mg/kg 或 50 mg/kg 的 WM-1119 溶液，连续 21 天；对照组灌胃给予 0.5% 甲基纤维素溶液。每 2 天测量一次肿瘤体积（长 × 宽² / 2）和体重。研究结束时，对肿瘤进行解剖，用于蛋白质印迹（H3K9ac、MYC）和免疫组织化学（Ki-67、SA-β-gal）分析[1] 2. MV4;11 AML原位移植模型：将1×10⁶个MV4;11细胞经尾静脉注射到6-8周龄的雌性NOD-SCID小鼠体内。接种7天后，给予WM-1119（50 mg/kg，灌胃，每日一次）或载体对照，持续28天。每2天测量一次体重，并记录60天的生存情况。研究结束时，收集骨髓和脾脏，通过流式细胞术和SA-β-半乳糖苷酶染色分析白血病细胞浸润情况[1] 3. MDA-MB-231乳腺癌异种移植模型：将5×10⁶个MDA-MB-231细胞（0.2 mL PBS:Matrigel=1:1）皮下接种到雌性BALB/c裸鼠（6-8周龄，每组n=8）体内。当肿瘤体积达到100-150 mm³时，给予WM-1119（50 mg/kg，口服，每日一次）或载体，持续24天。每2天监测一次肿瘤体积和体重。收集肿瘤组织进行免疫组织化学染色（H3K9ac、Ki-67、p16INK4a）[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
1. 口服吸收和生物利用度：WM-1119在小鼠中的口服生物利用度为36%（单次口服剂量为50 mg/kg）。血浆峰浓度（Cₘₐₓ）为2.9 μM，达峰时间为1.2小时（Tₘₐₓ）[1]
2. 血浆蛋白结合率：体外人血浆蛋白结合率为90-92%（浓度范围：0.1-10 μM）[1] 3. 半衰期和组织分布：小鼠的末端消除半衰期（t₁/₂）为4.5小时。它广泛分布于肿瘤组织（4 小时时肿瘤/血浆比值为 1.8）、肝脏和脾脏，并中等程度渗透至骨髓（骨髓/血浆比值为 1.3）[1] 4. 代谢：WM-1119主要在肝脏中通过细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 介导的氧化代谢。未检测到主要活性代谢物（对 KAT6A 的 IC₅₀ > 10 μM）[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. 体外细胞毒性：WM-1119 对正常人细胞的毒性较低，对 PBMC 和 BMSC 的 CC₅₀ > 15 μM [1]
2. 体内安全性：在 21-28 天的异种移植研究中，口服 WM-1119（30-50 mg/kg）未引起体重（平均体重减轻 < 3%）、食物摄入量或死亡率的显著变化。血清 ALT、AST、BUN 和肌酐水平均在正常范围内。肝脏、肾脏、心脏、肺脏和骨髓的组织病理学检查未发现药物相关病变[1] 3. 急性毒性：小鼠口服WM-1119的半数致死量（LD₅₀）> 200 mg/kg[1] 4. 血液学安全性：未观察到正常造血功能的显著抑制；在治疗剂量下，外周血单核细胞（PBMC）计数和骨髓祖细胞集落形成单位（CFU-GM）均未受影响[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
1. 化学和结构性质：WM-1119是一种合成的小分子KAT6A/B抑制剂，化学名称为N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基吡啶-3-基)-4-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-1-亚胺。它是一种白色结晶性粉末，可溶于DMSO（≥50 mg/mL）和乙醇（≥12 mg/mL），微溶于水[1]。
2. 作用机制：WM-1119与KAT6A/B的催化结构域结合，抑制其组蛋白乙酰转移酶活性，从而特异性地降低H3K9乙酰化水平。这导致KAT6A/B驱动的癌基因（MYC、BCL2、Cyclin D1）表达下调，诱导细胞衰老、G1期细胞周期阻滞和轻度细胞凋亡，最终抑制肿瘤细胞增殖和白血病干细胞（LSC）自我更新[1] 3. 治疗潜力：已开发用于治疗KAT6A/B过表达的癌症，包括急性髓系白血病（AML）和三阴性乳腺癌（TNBC）。其靶向肿瘤细胞和癌症干细胞的能力支持其预防肿瘤复发的潜力[1] 4. 临床前优势：WM-1119是首个具有体内疗效的选择性KAT6A/B抑制剂。与非选择性组蛋白乙酰转移酶抑制剂相比，WM-1119 具有更高的靶向特异性、更好的耐受性以及对其他 KAT 的最小脱靶效应，从而降低了潜在的毒性 [1] 5. 研究意义：作为一种工具化合物和临床前候选药物，WM-1119 验证了 KAT6A/B 作为癌症治疗靶点的有效性，并为开发具有更优药代动力学特性的下一代 KAT6A/B 抑制剂奠定了基础 [1] |
| 分子式 |
C18H13F2N3O3S
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|---|---|---|
| 分子量 |
389.37592959404
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| 精确质量 |
389.064
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| CAS号 |
2055397-28-7
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
133080719
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| LogP |
2.8
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| tPSA |
96.5
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
27
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| 分子复杂度/Complexity |
614
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
S(C1C=CC=CC=1F)(NNC(C1C=C(C=C(C2C=CC=CN=2)C=1)F)=O)(=O)=O
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| InChi Key |
QLXULUNLCRKWRD-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H13F2N3O3S/c19-14-10-12(16-6-3-4-8-21-16)9-13(11-14)18(24)22-23-27(25,26)17-7-2-1-5-15(17)20/h1-11,23H,(H,22,24)
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| 化学名 |
3-fluoro-N'-(2-fluorophenyl)sulfonyl-5-pyridin-2-ylbenzohydrazide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.42 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.34 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.34 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5682 mL | 12.8409 mL | 25.6819 mL | |
| 5 mM | 0.5136 mL | 2.5682 mL | 5.1364 mL | |
| 10 mM | 0.2568 mL | 1.2841 mL | 2.5682 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
KAT6-IN-4
WIZ degrader 8 TFA
NP1192
ARHB
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