| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
M1/4 muscarinic receptor
Xanomeline is a selective muscarinic M1 receptor agonist. It exhibits high affinity for muscarinic receptors: Kᵢ = 7 nM for [³H]-pirenzepine (M1 antagonist site) binding, and Kᵢ = 3 nM for [³H]-oxotremorine-M (agonist site) binding in rat brain membranes. [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Xanomeline oxalate 刺激 A9 L m1 细胞中的磷酸肌醇 (PI) 电位[1]。 M) 结合大脑的 Ki 分别为 7 和 3 nM[1]。
在转染了毒蕈碱 m1 受体的 A9 L 细胞系中，Xanomeline 能强效刺激磷酸肌醇水解，达到完全激动剂卡巴胆碱最大效应的 74% ± 15%。 [1] Xanomeline 在离体兔输精管中是 M1 受体的强效激动剂。 [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
Xanomeline 草酸盐强烈刺激体内 PI 反应，并且该作用被毒蕈碱选择性抗氧化剂沸腾，表明由毒蕈碱受体介导。在小鼠中，Xanomeline 草酸盐感应的海马体中 [3H]-IP 积累的 ED100在为54 μMole/kg。在轨迹中，Xanomeline草酸盐感应的海马体中[3H]-IP积累的ED100为8.1 μMole/kg[1]。动物模型：注射体重18-20 g的雄性CF1小鼠[ 3H]-肌醇[1] 剂量：8.1-81 μmole/kg 给药方式：皮下注射；处死前 1 小时和给药后 1 小时 结果：海马、皮层和新纹状体中的锂水平以剂量相关方式增加，分别高达 130%、75%、60%。并且不增加[3H]-IP在脑干中的积累。诱导小鼠流涎、震颤和体温过低，ED50 为 13.7±0.8 μmole/kg。动物模型：大鼠注射[3H]-肌醇[1] 剂量：2.7-81 μmole/kg 给药方式：皮下注射；处死前 1 小时和给药后 1 小时 结果：海马中[3H]-IP 形成剂量依赖性增加，比锂对照高出 221%。
在小鼠体内，皮下注射 xanomeline（8.1-81 μmol/kg）能剂量依赖性地增加海马体（最高达锂对照组的 130%）、大脑皮层（最高 75%）和新纹状体（最高 60%）中体内 [³H]-肌醇单磷酸（[³H]-IP）的积累（反映 PI 水解），但在脑干中无此作用。在海马体中的 ED₅₀ 为 54 μmol/kg。 [1] 在大鼠体内，皮下注射 xanomeline（2.7-81 μmol/kg）也能刺激海马体中 [³H]-IP 的积累，ED₁₀₀ 为 8.1 μmol/kg。 [1] 中枢作用的毒蕈碱拮抗剂（(-)-东莨菪碱和苯海索）能够阻断 xanomeline 刺激的体内 PI 水解，证实该作用由中枢毒蕈碱受体介导。 [1] |
| 酶活实验 |
通过放射配体结合实验测定 xanomeline 对毒蕈碱受体的亲和力。将大鼠脑膜制备物与 [³H]-哌仑西平（1 nM）或 [³H]-氧化震颤素-M（3 nM）以及不同浓度的待测化合物共同孵育。孵育结束后，分离结合与游离的放射配体，测量放射性，并使用 Cheng-Prusoff 方程计算抑制常数（Kᵢ）。 [1]
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| 细胞实验 |
在稳定转染了毒蕈碱 m1 受体的 A9 L 细胞系中评估 xanomeline 对磷酸肌醇水解的刺激作用。细胞用 [³H]-肌醇进行标记，然后在氯化锂存在下用激动剂刺激以捕获肌醇磷酸。终止反应后，水溶性肌醇磷酸被提取并通过阴离子交换色谱分离，通过定量放射性来确定激动剂诱导的 PI 水解。 [1]
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| 动物实验 |
体重18-20 g的雄性CF1小鼠皮下注射[³H]-肌醇，剂量为8.1-81 μmol/kg；分别在处死前1小时和给药后1小时进行注射。为了进行小鼠体内PI水解研究，首先向小鼠脑室内注射2 μCi [³H]-肌醇以放射性标记磷脂酰肌醇池。24小时后，皮下注射氯化锂（10 mmol/kg）以抑制肌醇磷酸代谢。注射氯化锂1小时后，皮下注射测试化合物（例如，沙诺美林）。给药1小时后处死小鼠。解剖脑区（海马、皮层、新纹状体、脑干），匀浆并离心。上清液中的[³H]-肌醇单磷酸酯通过阴离子交换色谱法分离，并用闪烁计数法定量。同时测定匀浆中的总放射性，以计算转化率。[1]
对大鼠采用类似方案，在麻醉状态下脑室内注射[³H]-肌醇。[1] 为评估小鼠的副作用，将化合物以不同剂量皮下注射。给药后30分钟观察唾液分泌和震颤情况（0-2分制）。通过测量直肠温度变化评估体温过低。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收
口服沙诺美林后，约2小时达到达峰时间（Tmax）。治疗开始后3至5天达到稳态血药浓度。 消除途径 沙诺美林及其代谢物主要经尿液排泄。约78%的给药总量经尿液排出，其中大部分为代谢物（<0.01%为原药）。约12%的给药总量经粪便排出。 分布容积 口服沙诺美林后的表观分布容积约为10,800升。 清除率 沙诺美林的表观清除率为1950升/小时。沙诺美林的肾清除率为 0.085 升/小时。 蛋白结合率 沙诺美林在血浆中的蛋白结合率约为 95%。 代谢/代谢物 沙诺美林主要通过 CYP450 酶（包括 CYP2D6、CYP2B6、CYP1A2、CYP2C9 和 CYP2C19）以及黄素单加氧酶（FMO1 和 FMO3）代谢。未代谢的原药仅占尿液中药物总量的不到 0.01%。 生物半衰期 沙诺美林的半衰期为 5 小时。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述 目前尚无关于哺乳期使用沙诺美林或托吡铵的临床信息。托吡铵是带电荷的分子，不太可能进入乳汁。如果母亲需要使用沙诺美林和托吡铵，这并非停止母乳喂养的理由。应监测婴儿是否有呕吐、腹泻、异常胎动以及体重增长是否达标。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 沙诺美林 在所测试的剂量下，可诱发小鼠胆碱能副作用。它使直肠温度最大下降了 6.1 ± 0.4 °C，ED₅₀ 为 13.7 ± 0.8 μmol/kg（皮下注射）。[1] Xanomeline 在评估剂量高达 81 μmol/kg 时，未诱发震颤（评分 0）和流涎（评分 0）。与非选择性毒蕈碱激动剂相比，该特性更为理想，后者可引起明显的流涎、震颤和更严重的体温过低。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Xanomeline 属于噻二唑类和四氢吡啶类化合物。它是一种毒蕈碱受体激动剂和血清素受体激动剂。
Xanomeline 正在临床试验 NCT02831231（一项比较 Xanomeline 单药治疗与 Xanomeline 联合托吡司特疗效的试点研究）中进行研究。 Xanomeline 是一种胆碱能毒蕈碱受体激动剂。Xanomeline 的作用机制是作为胆碱能毒蕈碱受体激动剂、细胞色素 P450 3A4 抑制剂和 P-糖蛋白抑制剂。 作用机制 Xanomeline 治疗精神分裂症的疗效被认为与其在中枢神经系统中对毒蕈碱乙酰胆碱受体 M1 和 M4 的激动活性有关。它与毒蕈碱受体M1至M5的亲和力相当，并且在M1和M4受体上表现出相对较高的激动剂活性。 精神分裂症是一种复杂的疾病，涉及多种不同的神经递质，包括血清素、多巴胺和乙酰胆碱。传统上，阳性症状（例如幻觉、妄想）归因于中脑边缘通路中多巴胺能活性的增强，而阴性症状（例如冷漠、快感缺失）和认知障碍则归因于中脑皮质通路中多巴胺能活性的降低。精神分裂症的阳性症状更容易通过药物治疗，而阴性症状和认知障碍的治疗则更为困难。临床前研究的进展和临床试验的发现，重新激发了人们对毒蕈碱受体激动剂在精神分裂症认知增强潜力的兴趣，因为研究发现M1和M4毒蕈碱乙酰胆碱受体在与认知相关的脑区高表达。Xanomeline是一种毒蕈碱受体激动剂，于2024年9月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗精神分裂症，成为首个获批的靶向毒蕈碱受体而非多巴胺受体的精神分裂症治疗药物。它与毒蕈碱受体拮抗剂托吡铵（trospium）联合获批上市，托吡铵主要作用于外周毒蕈碱受体，旨在降低外周胆碱能不良反应的风险和严重程度。 沙诺美林是一种选择性毒蕈碱受体激动剂（SMRA），用于治疗阿尔茨海默病（AD）。临床试验表明，它能改善AD患者的认知功能并减少问题行为。[1] 其治疗机制被认为涉及选择性激活大脑中的突触后M1受体，这些受体与磷脂酰肌醇第二信使系统偶联，而该系统参与记忆和认知。[1] 沙诺美林激活M1受体也可能通过改变β-淀粉样前体蛋白的加工和tau蛋白的磷酸化来影响阿尔茨海默病的病理。[1] |
| 分子式 |
C16H25N3O5S
|
|---|---|
| 分子量 |
371.4518
|
| 精确质量 |
371.151
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| 元素分析 |
C, 51.74; H, 6.78; N, 11.31; O, 21.54; S, 8.63
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| CAS号 |
141064-23-5
|
| 相关CAS号 |
Xanomeline; 131986-45-3
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| PubChem CID |
18920248
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
2.309
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| tPSA |
141.09
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
| 重原子数目 |
25
|
| 分子复杂度/Complexity |
370
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
CN1CCC=C(C2=NSN=C2OCCCCCC)C1.O=C(O)C(O)=O
|
| InChi Key |
ZJOUESNWCLASJP-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C14H23N3OS.C2H2O4/c1-3-4-5-6-10-18-14-13(15-19-16-14)12-8-7-9-17(2)11-12;3-1(4)2(5)6/h8H,3-7,9-11H2,1-2H3;(H,3,4)(H,5,6)hI=1S/C14H23N3OS.C2H2O4/c1-3-4-5-6-10-18-14-13(15-19-16-14)12-8-7-9-17(2)11-12;3-1(4)2(5)6/h8H,3-7,9-11H2,1-2H3;(H,3,4)(H,5,6)
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| 化学名 |
3-hexoxy-4-(1-methyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-5-yl)-1,2,5-thiadiazole;oxalic acid
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| 别名 |
LY-246708; LY246708; LY 246708; Memcor; NNC-110232; Hexyloxy-TZTP; HexyloxyTZTP
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~50 mg/mL (~134.6 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.73 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.73 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.73 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.6922 mL | 13.4608 mL | 26.9215 mL | |
| 5 mM | 0.5384 mL | 2.6922 mL | 5.3843 mL | |
| 10 mM | 0.2692 mL | 1.3461 mL | 2.6922 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Muscarinic M3 receptor antagonist-2
Muscarinic M3 receptor antagonist-1
M4 mAChR Modulator-2
M1 mAChR modulator-1
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COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
