Ximelagatran   中文名称: 希美加群

Thrombin

Ximelagatran 是一种口服直接凝血酶抑制剂，正在研究作为抗凝剂来预防和治疗血栓栓塞。希美加群可快速吸收并转化为其活性形式美拉加群，这是一种游离和凝块结合凝血酶的可逆活性位点抑制剂，具有一致的药代动力学特征。初步试验表明，希美加群在避免全膝关节或全髋关节置换术后静脉血栓栓塞方面是有效且安全的[3]。

在随机分配的1838名患者中，1557名患者进行了充分的静脉造影或有症状的、经证实的静脉血栓栓塞（疗效人群）。静脉造影的总体可接受率为85.4%。Ximelagatran组的总VTE发生率为7.9%（782名患者中有62名），依诺肝素组为4.6%（775名患者中有36名），绝对差异为3.3%，差异的95%置信区间为0.9%至5.7%。西美拉加群组3.6%（782名患者中有28名）发生近端DVT和/或PE，依诺肝素组1.2%（774名患者中共有9名）发生。在接受西美拉加群治疗的患者中，有0.8%（906名患者中有7名）出现了严重出血事件，在接受依诺肝素治疗的患者中将有0.9%（910名患者中只有8名）出现严重出血事件（P>0.95）。基于预设的5%裕度，西美拉加群24mg bid的非劣效性未得到满足，导致依诺肝素方案的优越性。
结论：与历史报道相比，Ximelagatran和依诺肝素均能降低VTE的总体发生率。然而，在这项研究中，依诺肝素30 mg bid在预防THR中的VTE方面比西美拉加群24 mg bid更有效。口服西美拉加群无需凝血监测，耐受性良好，出血率与依诺肝素相当。有必要通过在接受THR的患者中测试更高剂量的西美拉加群来进一步改进。[1]

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在疗效分析的1851名患者中，口服剂量为36mg、每日两次的Ximelagatran在静脉血栓栓塞和全因死亡的主要复合终点方面优于华法林（20.3%对27.6%；P=0.003）。这两组在大出血（发生率分别为0.8%和0.7%）、围手术期出血指标、伤口特征或近端深静脉血栓形成、肺栓塞和死亡的复合次要终点方面没有显著差异（2.7%对4.1%；P=0.17）。
结论：在全膝关节置换术后的早晨开始口服西美拉加群预防静脉血栓栓塞的疗效优于华法林。两种药物的出血并发症发生率相似。[3]

治疗方案[1]
患者在术前1-30天及术当日接受预筛选以确定是否符合入组条件。全髋关节置换术后，根据计算机生成的随机分组方案分配治疗方案。每位患者获得26片药片和26支预充式注射器（一支为活性药物，另一支为安慰剂）。术后第二天早晨（至少术后12小时），待止血充分后，患者早晚各服用一片24 mg的希美拉加群酯片或30 mg的依诺肝素皮下注射液（Lovenox®；Aventis，Collegeville，PA，USA），并同时服用相应的安慰剂。希美拉加群酯的剂量是根据先前的剂量探索研究确定的。根据当地惯例，患者通常在医院住院3-4天，之后自行用药。出院前，患者已接受皮下注射技术指导。治疗持续7-12天，并在治疗的最后一天对接受手术的下肢进行单侧静脉造影。假设依诺肝素组的总VTE发生率为15%，而希美加群组为13.5%（相对降低10%），则需要约1280例符合评估条件的患者，才能以双侧95%置信区间证明两组之间的差异不超过5%的非劣效性界值，从而达到90%以上的统计功效。本研究计划纳入约 1600 例患者，预计最多 20% 的随机分组患者可能无法获得足以进行评估的静脉造影结果。疗效分析纳入了所有在治疗期间获得足以进行评估的静脉造影结果或出现症状性、经客观证实的深静脉血栓形成 (DVT) 和/或肺栓塞 (PE) 的患者。记录了静脉血栓栓塞症 (VTE) 患者的比例；使用双侧 95% 置信区间 (CI) 评估了经证实 VTE 患者比例的差异（希美加群组与依诺肝素组）。如果组间 VTE 发生率差异的置信区间上限 <5%，则判定希美加群组不劣于依诺肝素组。如果 VTE 发生率的置信区间上限 <0%，则判定希美加群组具有统计学优势。如果置信区间下限 >0%，则判定依诺肝素组具有统计学优势。

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治疗方案[1]
每晚给予华法林或华法林安慰剂，首剂于手术当日晚间服用，剂量调整至国际标准化比值 (INR) 为 2.5（范围：1.8 至 3.0）。希美拉加群片剂（24 mg 或 36 mg）或希美拉加群安慰剂于术后 12 小时或更长时间后，在充分止血后开始，于早晚服用。治疗持续至进行静脉造影。为指导华法林剂量的调整，在术后第 1 至 3 天、进行静脉造影当天以及必要时，以盲法测量 INR 值。 INR 值在参与中心使用加密的即时检测设备进行测量，或在配备有防止当地人员访问 INR 值的系统的当地实验室进行测量。所有 INR 值均上报至抗凝管理中心，该中心将真实值或模拟值传递给当地研究人员。研究提供了华法林剂量图表，但华法林或华法林安慰剂的剂量由研究者酌情决定。对于接受希美拉加群酯治疗的患者，生成模拟 INR 值以模拟接受华法林治疗患者的常规 INR 值。通过统计住院期间使用的药片、出院时发放的药片以及治疗结束后回收的药片数量来评估口服治疗的依从性。

吸收、分布和排泄
经小肠快速吸收，口服生物利用度为20%。

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代谢/代谢物
希美拉加群是一种前药，因此需要在体内转化为活性成分美拉加群。希美拉加群的活化主要在肝脏和许多其他组织中进行，通过脱烷基化和脱羟基化反应。

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生物半衰期
3-5小时

静脉血栓栓塞症 (VTE) 发生率 [1]
如表 3 所示，希美加群组的总体 VTE 发生率为 7.9%（782 例患者中的 62 例），依诺肝素组为 4.6%（775 例患者中的 36 例）。两组总 VTE 发生率的绝对差异为 3.3%，依诺肝素组优于希美加群（95% CI 0.9, 5.7）。本试验设计时假设，全髋关节置换术后，依诺肝素组的 VTE 发生率为 15%，希美加群组为 13.5%，降低了 10%。我们建立了两种治疗方案点估计值之间绝对差异的 95% CI。预先设定了 5% 的上限，超过该上限则不能断言存在非劣效性。由于依诺肝素组的总VTE发生率绝对值比希美加群低3.3%，且该差异的95%置信区间上限大于预设的>5.0%，因此本研究不能得出希美加群24 mg bid与依诺肝素疗效相当的结论。此外，由于95%置信区间下限大于0，因此本试验中依诺肝素30 mg bid优于希美加群24 mg bid。在接受希美拉加群治疗的患者中，近端深静脉血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）的发生率为3.6%（782例中的28例），在接受依诺肝素治疗的患者中为1.2%（774例中的9例）。
在治疗期间，希美拉加群组有0.5%的患者（782例中的4例）发生确诊的症状性DVT，依诺肝素组有1.0%的患者（775例中的8例）发生确诊的症状性DVT，其中两组各有2例为近端DVT。治疗结束后，11例患者发生确诊的症状性DVT（希美拉加群组6例，依诺肝素组5例），均为近端DVT。希美拉加群组有4例患者在治疗期间发生确诊的PE，3例患者在治疗结束后发生PE（分别在治疗结束后13天、15天和21天）。依诺肝素组中有两名患者在停药后 5 天和 10 天确诊为肺栓塞。
基于预先设定的患者特征的亚组分析显示，结果与总人群的结果相似；治疗与任何亚组因素之间均未发现具有统计学意义的交互作用。

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出血和伤口并发症[1]
大出血、小出血和总出血的发生率均较低，且这些出血指标或任何其他出血指标均无统计学意义的差异（表4、表5）。906例接受希美加群治疗的患者中有7例（0.8%）报告了治疗期间的大出血，910例接受依诺肝素治疗的患者中有8例（0.9%）报告了治疗期间的大出血。除1例接受希美加群治疗的患者大出血部位被列为“其他”外，其余均为伤口血肿；两组均有6例大出血事件发生在术后3天内。两组各有3例大出血事件被报告为严重不良事件，两组各有2例导致治疗中断。另有3例患者在随访期间（术后第14、28和36天）发生大出血事件；这些患者均在……希美加群组。

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其他安全性评估[1]
最常见的治疗期间出现的不良事件为术后并发症（占所有患者的35.2%）、发热（16.0%）、恶心（11.2%）、便秘（8.1%）和尿路感染（7.9%）。仅术后并发症的组间差异超过2% [希美加群组为37.0%（906例患者中的335例），依诺肝素组为33.5%（910例患者中的305例）]。希美加群组有8例患者、依诺肝素组有7例患者因严重不良事件而提前终止治疗。治疗期间无患者死亡。两组各有1例患者在6周随访期内死亡；研究者认为这两例死亡均与治疗无关。两例死亡均由中心裁定；进行了尸检。未进行。
除静脉造影当日γ-谷氨酰转移酶 (γ-GT)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 的升高外，两组治疗组的实验室参数预期变化频率相似。依诺肝素治疗组的这三种酶的升高频率更高，幅度也更大。在840例有可用数据的患者中，分别有69例、6例和2例希美拉加群治疗患者的这三种酶升高超过正常值上限三倍；而在847例有可用数据的患者中，分别有101例、42例和22例依诺肝素治疗患者出现上述三种酶升高。

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安全性[2]
在治疗期间，两个希美拉加群治疗组各有6例患者发生大出血，华法林组有5例患者发生大出血（表5）。在随访期间，低剂量组的4例患者又发生了其他大出血事件。希美拉加群组和华法林组各有一例患者出现出血并发症。其中一例出血并发症为致命性出血；一名接受过两次36 mg希美拉加群治疗的患者出现胃溃疡出血。出血导致多器官功能衰竭，并于术后第46天死亡。该患者术前还接受了依诺肝素（作为麻醉方案的一部分）和双氯芬酸。
对伤口出血和伤口外观的评估显示，希美拉加群组和华法林组之间无显著差异（表6），各组在其他不良事件方面也无明显差异。最常见的术后并发症是贫血，三个组中各组的发生率均为8%至10%。高剂量希美拉加群组有6例患者，低剂量希美拉加群组有4例患者的丙氨酸氨基转移酶水平超过正常值上限的三倍。在静脉造影当天，希美加群组有 12 例患者，华法林组有 12 例患者；在 4 至 6 周的随访中，三组分别有 4 例、1 例和 0 例患者出现静脉造影（表 7）。

[1]. Comparison of ximelagatran, an oral direct thrombin inhibitor, with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism following total hip replacement. A randomized, double-blind study. J Thromb Haemost. 2003 Oct;1(10):2119-30.

[2]. Effects of different anticoagulant drugs on the prevention of complications in patients after arthroplasty: A network meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2017 Oct;96(40):e8059.

[3]. Comparison of ximelagatran with warfarin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement. N Engl J Med. 2003 Oct 30;349(18):1703-12.

希美拉加群属于氮杂环丁烷类化合物，其结构与美拉加群类似，只是羧酸基团被转化为相应的乙酯，脒基被转化为相应的脒肟。作为美拉加群的前药，希美拉加群是首个上市的口服直接凝血酶抑制剂，但因有报道称其可导致肝损伤，于2006年撤市。它具有抗凝血、前药、EC 3.4.21.5（凝血酶）抑制剂和丝氨酸蛋白酶抑制剂等多种功能。它属于氮杂环丁烷类化合物，同时也是一种脒肟、仲氨基化合物、乙酯、羧酰胺、叔羧酰胺和仲羧酰胺。其功能与美拉加群相关。它是希美拉加群（羟胺形式）的互变异构体。
希美拉加群是一种抗凝血剂，旨在通过克服华法林相关的饮食限制、药物相互作用和监测问题来替代华法林。2006年，其生产商阿斯利康宣布，在临床试验中出现肝毒性（肝损伤）报告后，将不再尝试销售希美拉加群，并停止在已获批准的国家/地区分销该药物。

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药物适应症
用于治疗急性深静脉血栓形成。

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作用机制
希美拉加群是首个可口服的直接凝血酶抑制剂类药物。其作用机制仅与抑制凝血酶有关。

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作为一种口服药物，希美加群在门诊治疗中具有实际便利性，而出院后继续使用低分子肝素进行预防治疗则需要门诊随访或对合适的患者进行自我注射技术指导。其次，与华法林不同，希美加群无需常规凝血监测或剂量调整即可建立和维持安全有效的抗凝水平。如果近期数据显示延长预防治疗的益处，并因此导致推荐治疗疗程的改变，那么这些优势可能变得更加重要。
总之，虽然两组患者的静脉血栓栓塞症（VTE）发生率均较低，但依诺肝素治疗组的发生率显著低于希美加群治疗组。希美加群24 mg bid和依诺肝素30 mg bid的耐受性均良好，且出血率相当。基于本研究及既往研究中观察到的安全性数据，以及无需常规凝血监测或剂量调整的口服药物的明显优势，有必要开展更多使用更高剂量希美加群酯治疗骨科手术患者的研究，目前相关研究正在进行中。[1]

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背景：关节置换术后常出现一些并发症，例如早期翻修、感染/脱位和静脉血栓栓塞症（VTE）。本研究旨在通过网络荟萃分析比较9种抗凝药物（依度沙班、达比加坦、阿哌沙班、利伐沙班、华法林、肝素、贝米肝素、希美加群酯和依诺肝素）在预防关节置换术后并发症方面的疗效。
方法：检索PubMed、Embase和Cochrane图书馆数据库，从建库至2016年11月，纳入随机对照试验。本研究整合了直接和间接证据，计算了比值比和累积排序曲线下面积。共纳入19项符合条件的随机对照试验。
结果：网络荟萃分析结果显示，与华法林相比，依度沙班、阿哌沙班和利伐沙班在无症状深静脉血栓形成中的发生率较低，表明依度沙班、阿哌沙班和利伐沙班在预防方面效果更佳。同样，与依诺肝素相比，依度沙班和利伐沙班的效果也更佳；利伐沙班的预防效果优于希美加群。与阿哌沙班相比，依度沙班、达比加坦、利伐沙班和依诺肝素在临床相关非大出血中的发生率较高，表明其预防效果相对较差。此外，累积排名曲线下面积的结果显示，利伐沙班和贝米帕林在治疗症状性深静脉血栓形成和肺栓塞方面疗效最佳。在出血方面，阿哌沙班和华法林具有更好的预防效果。
结论：我们的研究结果表明，利伐沙班在治疗症状性深静脉血栓形成和肺栓塞方面可能更有效，而阿哌沙班在预防出血方面具有更好的效果。[2]

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背景：在先前一项关于全膝关节置换术后静脉血栓栓塞预防的研究中，发现口服直接凝血酶抑制剂希美加群（无需监测凝血或调整剂量）的疗效与华法林相似，希美加群的剂量为每日两次，每次24 mg。本研究旨在确定较高剂量的希美加群是否优于华法林。方法：这项随机、双盲试验比较了术后次日早晨开始口服希美加群（剂量为24或36 mg，每日两次，持续7至12天）与术后当晚开始华法林治疗的疗效。主要终点指标为静脉血栓栓塞和全因死亡的复合终点以及出血发生率。[3]

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我们的结果表明，术后开始（平均术后20.4小时）口服希美加群（剂量为36 mg，每日两次）在预防全膝关节置换术后静脉血栓栓塞方面显著优于华法林，绝对风险降低7.3%，相对风险降低26.4%。治疗所需人数为14人。这一获益归因于无症状深静脉血栓形成率的降低，而近端深静脉血栓形成和有症状静脉血栓栓塞的发生率在所有三个治疗组中均较低，且接受36 mg希美加群酯治疗组与华法林治疗组之间无显著差异。静脉血栓栓塞自然史的研究表明，术后静脉造影发现的无症状深静脉血栓形成是发生有症状静脉血栓栓塞的预测指标。[3]

C24H35N5O5

473.5652

473.263

C, 60.87; H, 7.45; N, 14.79; O, 16.89

192939-46-1

192939-46-1;

9574101

White to beige solid powder

1.4±0.1 g/cm3

1.635

2.08

143.85

4

7

11

34

731

2

CCOC(CN[C@@H](C(N1CC[C@H]1C(NCC2=CC=C(C(N)=NO)C=C2)=O)=O)C3CCCCC3)=O

ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N

InChI=1S/C24H35N5O5/c1-2-34-20(30)15-26-21(17-6-4-3-5-7-17)24(32)29-13-12-19(29)23(31)27-14-16-8-10-18(11-9-16)22(25)28-33/h8-11,17,19,21,26,33H,2-7,12-15H2,1H3,(H2,25,28)(H,27,31)/t19-,21+/m0/s1

N-[(1R)-1-cyclohexyl-2-[(2S)-2-[[[[4-[(hydroxyamino)iminomethyl]phenyl]methyl]amino]carbonyl]-1-azetidinyl]-2-oxoethyl]-glycine, ethyl ester

Exanta; H 376/95; Exarta; H 376-95; Ximelagatran; 192939-46-1; Exarta; H-376/95; xi-melagatran; Ximelagatran [USAN:INN]; H 376-95; ximelagatranum; H 37695; H-37695; H37695

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~250 mg/mL (~527.91 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.39 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.39 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.39 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。