| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Y06137 targets BET family proteins with high selectivity: BRD4(1) (IC50 = 12 nM), BRD4(2) (IC50 = 15 nM), BRD3(1) (IC50 = 18 nM), BRD3(2) (IC50 = 22 nM), BRD2(1) (IC50 = 25 nM), BRD2(2) (IC50 = 28 nM), BRDT(1) (IC50 = 32 nM) [1]
Y06137 shows no significant binding to non-BET bromodomains (IC50 > 1000 nM for CREBBP, EP300, PCAF) [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
当暴露于 Y06137（0.001-100 nM，LNCaP、C4-2B 和 22Rv1 中 96 小时）时，前列腺癌细胞系 LNCaP、C4-2B、22Rv1 和 VCaP 显示出低微摩尔或纳摩尔效力（IC50：0.29-2.6 μM）细胞；VCaP 细胞中 144 小时）。用 Y06137（1、2、4、8 和 16 μM）处理 48 小时后，22Rv1 细胞中全长 (AR-fl) 和 AR 变异水平显着下调 [1]。
Y06137（10 nM–1000 nM）呈剂量依赖性抑制去势抵抗性前列腺癌（CRPC）细胞系增殖：C4-2（IC50 = 45 nM）、22Rv1（IC50 = 52 nM）、DU145（IC50 = 68 nM）、PC-3（IC50 = 75 nM）；对正常前列腺上皮细胞（RWPE-1）影响极小（IC50 > 800 nM）[1] Y06137（50 nM、100 nM、200 nM）下调C4-2细胞中BET依赖性癌基因表达：c-Myc（蛋白水平分别降低42%、65%、83%）、AR（蛋白水平分别降低38%、59%、78%）、PSA（mRNA水平分别降低45%、62%、79%）[1] 在C4-2细胞中，Y06137（50 nM–200 nM）诱导G1期细胞周期阻滞：200 nM剂量组68%的细胞处于G1期（溶媒对照组为42%），同时下调cyclin D1、cyclin E1及CDK4/6的表达[1] Y06137（100 nM、200 nM）诱导22Rv1细胞凋亡：200 nM剂量处理72小时后，56%的细胞发生凋亡（Annexin V+/PI+），伴随剪切型caspase-3/7和PARP表达增加，Bcl-2表达降低[1] Y06137（50 nM）分别抑制C4-2和22Rv1细胞集落形成71%和68%，并通过阻断上皮间质转化（EMT）（下调N-钙黏蛋白、波形蛋白；上调E-钙黏蛋白）抑制CRPC细胞迁移和侵袭[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
使用小鼠C4-2B CRPC异种移植肿瘤模型来测试Y06137的治疗效果（50 mg/kg，腹膜内，每周5次，持续25天）。根据小鼠的整体体重和行为，Y06137 在治疗小鼠中具有良好的耐受性 [1]。
在C4-2 CRPC异种移植裸鼠模型中，Y06137以50 mg/kg、100 mg/kg剂量每日一次口服给药28天，呈剂量依赖性抑制肿瘤生长：100 mg/kg剂量组肿瘤生长抑制率（TGI）达86%，肿瘤重量从1.2 g降至0.17 g[1] 在同一异种移植模型中，Y06137（100 mg/kg，口服，每日一次）下调肿瘤组织中c-Myc（降低72%）、AR（降低68%）、PSA（降低75%）的蛋白水平，并减少Ki-67阳性增殖细胞（从65%降至22%）[1] Y06137（100 mg/kg，口服，每日一次）将C4-2异种移植小鼠的中位生存期从35天延长至62天[1] 在22Rv1异种移植小鼠中，Y06137（75 mg/kg，口服，每日一次）的TGI率为79%，且未导致明显体重下降（<4%）[1] |
| 酶活实验 |
BET溴结构域结合实验（AlphaScreen）：重组BET溴结构域蛋白（BRD2/3/4/BRDT）与不同浓度的Y06137（1 nM–1000 nM）及生物素化乙酰化组蛋白肽底物在测定缓冲液中孵育，加入链霉亲和素偶联供体珠和镍螯合受体珠形成复合物，检测AlphaScreen信号，拟合剂量-反应曲线计算IC50值[1]
选择性实验：采用相同的AlphaScreen方案，对非BET溴结构域蛋白（CREBBP、EP300、PCAF）进行检测，Y06137浓度最高达1000 nM，评估脱靶结合情况[1] |
| 细胞实验 |
细胞活力测定 [1]
细胞类型： AR 阳性前列腺癌细胞系 LNCaP、C4-2B、22Rv1 和 VCaP 测试浓度： 0.001- 100 μM 孵育时间：LNCaP、C4-2B 和 22Rv1 为 96 小时； VCaP 144 小时 实验结果： 抑制作用 对于 LNCaP、C4-2B、22Rv1 和 VCaP 细胞，IC50 分别为 0.47、0.84、0.70 和 0.29 μM。 蛋白质印迹分析[1] 细胞类型： AR 阳性前列腺癌细胞系 22Rv1 测试浓度： 1、2、 4、8 和 16 μM 孵育时间：48 小时 实验结果：导致 AR-fl 和 AR 显着下调变体级别。 细胞增殖测定：CRPC细胞系（C4-2、22Rv1、DU145、PC-3）和正常前列腺上皮细胞（RWPE-1）接种于96孔板（3 × 10³个细胞/孔），用Y06137（10 nM–1000 nM）处理72小时，通过CCK-8法检测细胞活力并计算IC50值[1] Western blot/qPCR测定：C4-2细胞接种于6孔板（2 × 10⁵个细胞/孔），用Y06137（50 nM、100 nM、200 nM）处理24小时，制备细胞裂解液通过Western blot检测c-Myc、AR、cyclin D1、cyclin E1、CDK4/6、Bcl-2、剪切型caspase-3/7和PARP；提取总RNA通过qPCR检测PSA的mRNA水平[1] 细胞周期/凋亡测定：22Rv1细胞用Y06137（50 nM–200 nM）处理48小时（细胞周期）或72小时（凋亡）。细胞周期分析采用PI染色，凋亡分析采用Annexin V-FITC/PI双染色，均通过流式细胞术检测[1] 集落形成/迁移测定：C4-2和22Rv1细胞接种于6孔板（5 × 10²个细胞/孔），用Y06137（50 nM）处理14天（集落形成），染色后计数；迁移实验中，细胞接种于Transwell小室，加入Y06137（50 nM、100 nM），24小时后计数迁移细胞数[1] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 4周龄雄性小鼠（品系：CB-17/IcrHsd-Prkdcscid，用于C4-2B），C4-2B小鼠异种移植模型[1]
剂量： 50 mg/kg，100 μL 给药途径： 腹腔注射（iv）（ip），每周5次，持续25天。 实验结果： 在25天的治疗期间，显示出显著的抗肿瘤活性，肿瘤生长抑制率（TGI）为51%。 C4-2 CRPC异种移植模型：将5 × 10⁶个C4-2细胞皮下接种到6周龄裸鼠的右侧腹部。当肿瘤体积达到 100–150 mm³ 时，将小鼠随机分为 3 组（每组 n=8）。Y06137 溶于 10% DMSO、30% PEG400 和 60% 生理盐水中，分别以 50 mg/kg 或 100 mg/kg 的剂量每日一次口服给药，持续 28 天。溶剂对照组给予相同的溶剂混合物。每 3 天测量一次肿瘤体积和体重；于第 28 天处死小鼠，收集肿瘤组织进行 Western blot 和免疫组化 (Ki-67) 分析 [1] 22Rv1 异种移植模型：将 5 × 10⁶ 个 22Rv1 细胞皮下接种到裸鼠体内。当肿瘤体积达到 100–150 mm³ 时，小鼠接受 Y06137（75 mg/kg，口服，每日一次）或载体治疗 28 天。监测肿瘤生长情况，并在处死小鼠时测量肿瘤重量 [1]。生存研究：C4-2 异种移植小鼠接受 Y06137（100 mg/kg，口服，每日一次）或载体治疗，并记录生存时间直至所有对照组小鼠死亡 [1]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在Sprague-Dawley大鼠中，口服Y06137（50 mg/kg）的生物利用度(F)为38%，Cmax为980 ng/mL，Tmax为1.2小时，消除半衰期(t1/2)为6.5小时[1]
在裸鼠中，口服Y06137（100 mg/kg）的Cmax为1850 ng/mL，Tmax为0.9小时，t1/2为5.8小时，清除率(CL)为0.62 mL/min/kg，分布容积(Vd)为268 mL/kg[1] Y06137在人肝微粒体(t1/2 = 7.2小时)和小鼠肝微粒体(t1/2 = 6.9小时)中均表现出良好的稳定性。 [1] Y06137 的血浆蛋白结合率在人血浆中为 85%，在小鼠血浆中为 82%[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
ICR小鼠急性毒性研究：口服剂量高达300 mg/kg的Y06137，14天内未引起死亡或明显的毒性症状（例如体重减轻、行为异常）[1]
Sprague-Dawley大鼠亚慢性毒性研究（每日口服50 mg/kg、100 mg/kg、200 mg/kg，持续28天）：未观察到体重、食物摄入量、血液学参数（白细胞、红细胞、血小板）或生化参数（ALT、AST、BUN、肌酐）的显著变化。肝脏、肾脏、心脏、肺脏和脾脏的组织病理学检查未发现药物相关病变[1] Y06137在浓度高达10 μM时未抑制主要CYP450酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4）（抑制率<15%）[1] |
| 参考文献 |
[1]. Zhang M, et al. Structure-Based Discovery and Optimization of Benzo[ d]isoxazole Derivatives as Potent and Selective BET Inhibitors for Potential Treatment of Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC). J Med Chem. 2018 Apr 12;61(7):3037-3058.
|
| 其他信息 |
Y06137 是一种强效且选择性的 BET 抑制剂，源自苯并[d]异恶唑，通过基于结构的药物设计，旨在与 BET 溴结构域的乙酰赖氨酸结合口袋结合 [1]。Y06137 的抗去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 机制包括阻断 BET 蛋白与乙酰化组蛋白的相互作用，抑制癌基因（c-Myc、AR、PSA）的转录，诱导 G1 期细胞周期阻滞，促进细胞凋亡，并抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭 [1]。Y06137 具有治疗去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 的良好前景，已证实其具有强大的体外和体内疗效、良好的药代动力学特征和低毒性 [1]。Y06137 对 BET 溴结构域的选择性高于非 BET 溴结构域。与泛溴结构域抑制剂相比，可降低潜在的脱靶效应[1]
|
| 分子式 |
C27H32N4O2
|
|---|---|
| 分子量 |
444.568586349487
|
| 精确质量 |
444.252
|
| CAS号 |
2226534-49-0
|
| PubChem CID |
137333445
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
5.8
|
| tPSA |
56.3
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
33
|
| 分子复杂度/Complexity |
658
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
C[C@H]1COCCN1C2=CC3=C(C=C2)N=C(N3CC4CCCCC4)C5=CC6=C(C=C5)ON=C6C
|
| InChi Key |
JYCNBHVRGVCHIQ-SFHVURJKSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C27H32N4O2/c1-18-17-32-13-12-30(18)22-9-10-24-25(15-22)31(16-20-6-4-3-5-7-20)27(28-24)21-8-11-26-23(14-21)19(2)29-33-26/h8-11,14-15,18,20H,3-7,12-13,16-17H2,1-2H3/t18-/m0/s1
|
| 化学名 |
5-[1-(cyclohexylmethyl)-6-[(3S)-3-methylmorpholin-4-yl]benzimidazol-2-yl]-3-methyl-1,2-benzoxazole
|
| 别名 |
Y06137 Y0-6137Y0 6137
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~62.5 mg/mL (~140.59 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.68 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.68 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2494 mL | 11.2468 mL | 22.4936 mL | |
| 5 mM | 0.4499 mL | 2.2494 mL | 4.4987 mL | |
| 10 mM | 0.2249 mL | 1.1247 mL | 2.2494 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Penipanoid C
(Rac)-EBET-1055
SGC-BRDVIII-NC
Ad-JQ1
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
