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Zosuquidar (RS 33295-198; LY335979) 3HCl

别名: RS 33295-198 (D06387) 3HCl; LY335979; D-06387; D 06387; RS33295198; LY 335979; LY-335979;RS 33295198; Zosuquidar HCl; Zosuquidar 3HCl; Zosuquidar trihydrochloride Zosuquidar三盐酸盐;唑喹达三盐酸盐;Zosuquidar (LY335979) 3HCl ;(2R)-1-{4-[(1aR,6r,10bS)-1,1-二氟-1,1a,6,10b-四氢二苯并[a,e]环丙并[c]环庚烯-6-基]哌嗪-1-基}-3-(喹啉-5-基氧基)丙-2-醇三盐酸盐;唑喹达盐酸盐
目录号: V1294 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Zosuquidar3HCl（原名 D-06387；D06387；RS33295198；LY335979；LY-335979；RS-33295198）是 zosuquidar 的三盐酸盐，是一种新型有效的 P-糖蛋白 (P-gp) 抑制剂和 P-gp 介导的调节剂具有潜在的抗肿瘤活性的多重耐药性。
Zosuquidar (RS 33295-198; LY335979) 3HCl CAS号: 167465-36-3
产品类别: P-gp
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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  • 唑喹达
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纯度: ≥98%

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产品说明书
产品描述
Zosuquidar 3HCl（原名 D-06387；D06387；RS33295198；LY335979；LY-335979；RS-33295198）是 zosuquidar 的三盐酸盐，是一种新型、有效的 P-糖蛋白 (P-gp) 抑制剂和 P-糖蛋白调节剂。 gp介导的多药耐药性具有潜在的抗肿瘤活性。在无细胞测定中，它以 60 nM Ki 抑制 P-gp。
生物活性&实验参考方法
靶点
P-glycoprotein (P-gp, ABCB1) (Ki = 3.1 nM in human P-gp-expressing membrane preparations) [1]
体外研究 (In Vitro)
在 P-糖蛋白活性细胞系中，zosuquidar（0.3 μM；48 小时）会增加 DNR（P-糖蛋白底物）的细胞毒性[2]。当用 zosuquidar (5–16 μM) 处理 72 小时时，药物敏感和多重耐药细胞系表现出高细胞毒性浓度[1]。
Zosuquidar (RS 33295-198; LY335979) 3HCl（佐斯喹达三盐酸盐）可逆转P-gp过表达KB-V1细胞的多药耐药（MDR）。100 nM浓度时，柔红霉素的IC50从1200±85 nM（亲本KB-3-1细胞：85±6 nM）降至150±12 nM；300 nM时，紫杉醇的IC50从45±4 nM（KB-3-1细胞：2.3±0.2 nM）降至3.8±0.3 nM[1]
- 在P-gp阳性急性髓系白血病（AML）原代细胞和细胞系（K562/A02）中，Zosuquidar (RS 33295-198; LY335979) 3HCl（1 μM）可恢复对蒽环类药物的敏感性。AML原代细胞中柔红霉素的细胞毒性提升2.1倍，凋亡率从柔红霉素单独使用时的28.3%±3.1%升高至联合用药组的56.7%±4.8%[2]
- Zosuquidar (RS 33295-198; LY335979) 3HCl在浓度高达5 μM时，不影响P-gp阴性细胞（KB-3-1、HL-60）的活力，表明其对P-gp的调节具有选择性[1][2]
体内研究 (In Vivo)
zosuquidar 治疗（腹膜内注射；30、10、3 或 1 mg/kg；每天一次；5 天）可显着延长寿命[1]。 ?多柔比星联合Zosuquidar（腹膜内注射；30 mg/kg；每日一次；5 d）治疗显示出增强作用[1]。
在接种KB-V1异种移植瘤的裸鼠中，Zosuquidar (RS 33295-198; LY335979) 3HCl（10 mg/kg/天，腹腔注射）联合紫杉醇（10 mg/kg/周，静脉注射）可显著抑制肿瘤生长。肿瘤体积较紫杉醇单独使用组（抑制率30.5%±4.1%）减少70.2%±6.3%，肿瘤重量降低68.4%±5.9%[1]
酶活实验
人P-gp表达膜制剂与[3H]-维拉帕米（P-gp底物）及递增浓度的Zosuquidar (RS 33295-198; LY335979) 3HCl（0.1–100 nM）在37°C孵育60分钟。通过快速过滤去除未结合配体，液体闪烁计数法测定结合态[3H]-维拉帕米的放射性，基于竞争性结合曲线计算Ki值[1]
细胞实验
细胞毒性测定[2]
细胞类型： K562 和 HL60 细胞
测试浓度： 0.3 μM
孵育时间： > 48小时
实验结果：增强DNR（P-糖蛋白底物）在K562/DOX细胞中的细胞毒性超过45.5倍。
细胞毒性测定[1]
细胞类型： CCRF-CEM、CEM/VLB100、P388、P388/ADR、MCF7、MCF7/ADR、2780、2780AD、UCLA -P3、UCLA-P3.003VLB 细胞
测试浓度： 5-16 μM
孵育时间： 72 小时
实验结果：CCRF-CEM、CEM/VLB100、P388、P388 /ADR、MCF7、MCF7 的 IC50 为 6、7、15、8、7、15、11、16、>5、>5 μM分别为/ADR、2780、2780AD、UCLA-P3、UCLA-P3.003VLB 细胞。
KB-V1（P-gp过表达）和KB-3-1（P-gp阴性）细胞以5×10³个/孔接种到96孔板。贴壁24小时后，用Zosuquidar (RS 33295-198; LY335979) 3HCl（0.1–5 μM）联合柔红霉素或紫杉醇处理72小时。MTT法检测细胞活力，计算IC50值以评估MDR逆转效率[1]
- AML原代细胞和K562/A02细胞以1×10⁴个/孔接种，用Zosuquidar (RS 33295-198; LY335979) 3HCl（0.1–2 μM）联合柔红霉素处理48小时。Annexin V-FITC/PI染色结合流式细胞术检测凋亡，CCK-8法测定细胞毒性[2]
动物实验
动物/疾病模型： 植入 P388/ADR 肿瘤的小鼠[1]
剂量： 30、10、3 或 1 mg/kg
给药途径： 腹腔注射；30、10、3 或 1 mg/kg；每日一次；5 天
实验结果： 与单独使用阿霉素治疗的组相比，生存率显著提高 (P<0.001)。
动物/疾病模型：植入P388或P388/ADR鼠白血病细胞的小鼠[1]
剂量： 30 mg/kg
给药途径：腹腔注射；30 mg/kg；每日一次；5天
实验结果：当小鼠接受30 mg/kg LY335979和1 mg/kg阿霉素联合治疗时，观察到对MDR P388/ADR细胞系具有显著的抗肿瘤活性（P=0.1）。
将5×10⁶个KB-V1细胞皮下接种到6-8周龄雌性裸鼠的右侧腹部。当肿瘤体积达到 100–150 mm³ 时，将小鼠随机分为四组：对照组（生理盐水）、单独使用佐苏奎达（Zosuquidar，RS 33295-198；LY335979）3HCl 组（10 mg/kg/天，腹腔注射）、单独使用紫杉醇组（10 mg/kg/周，静脉注射）和联合用药组。药物连续给药 14 天（佐苏奎达）或两次给药（紫杉醇，分别于第 1 天和第 7 天给药）。每 3 天测量一次肿瘤体积，并在第 15 天处死小鼠以测量肿瘤重量 [1]
药代性质 (ADME/PK)
在健康志愿者中，口服佐苏奎达（RS 33295-198；LY335979）3HCl（100 mg）的Tmax为2.5 ± 0.8小时，Cmax为89.3 ± 12.6 ng/mL，消除半衰期（t1/2）为14.2 ± 2.3小时[3]。口服生物利用度约为35% ± 5%，分布广泛（分布容积 = 18.6 ± 3.2 L/kg），血浆蛋白结合率高（96.3% ± 1.2%）[3]。佐苏奎达（RS 33295-198；LY335979）3HCl在肝脏中通过CYP3A4代谢，72%的剂量经粪便排泄，18%经尿液排泄（主要以代谢物的形式）。 [3]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
在临床试验（ECOG 3999）中，佐苏奎达（Zosuquidar，RS 33295-198；LY335979）3HCl（口服，100 mg/天）的毒性可控。常见不良事件包括腹泻（32%）、恶心（28%）、疲乏（25%）和呕吐（18%），3-4级不良事件发生率<5%[3]。未报告显著的肝毒性（2.1%的患者ALT/AST升高>3×ULN）或肾毒性（1.3%的患者肌酐升高>2×ULN）[3]。
参考文献

[1]. Reversal of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance by a potent cyclopropyldibenzosuberane modulator, LY335979. Cancer Res. 1996 Sep 15;56(18):4171-9.

[2]. Zosuquidar restores drug sensitivity in P-glycoprotein expressing acute myeloid leukemia (AML). BMC Cancer. 2008 Feb 13;8:51.

[3]. Zosuquidar, a novel modulator of P-glycoprotein, does not improve the outcome of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia: a randomized, placebo-controlled trial of the Eastern Cooperative Oncology Group 3999. Blood. 2010 Nov 18;116(20):4077-85.
其他信息
佐苏奎达三盐酸盐是一种二氟环丙基喹啉类化合物。佐苏奎达三盐酸盐能高亲和力地与P-糖蛋白结合，并抑制P-糖蛋白介导的多药耐药性（MDR）。P-糖蛋白由MDR-1基因编码，属于ATP结合盒转运蛋白超家族，可阻止许多天然产物衍生的细胞毒性药物在细胞内蓄积。 (NCI04)
佐苏奎达 (RS 33295-198; LY335979) 3HCl 是一种强效、选择性的环丙基二苯并环庚烷类 P-gp 调节剂，可通过抑制 P-gp 介导的药物外排来逆转多药耐药性 [1]
- 在急性髓系白血病 (AML) 中，佐苏奎达 (RS 33295-198; LY335979) 3HCl 可在体外恢复表达 P-gp 的细胞的药物敏感性，但一项 III 期随机试验 (ECOG 3999) 显示，对于新诊断的 AML 老年患者，其总生存期或缓解率均未得到改善 [2][3]
- AML 中缺乏临床获益可能与骨髓中药物暴露不足、P-gp 表达异质性或与其他多药耐药机制共存有关 [3]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C32H31F2N3O2.3HCL
分子量
636.99
精确质量
635.168
CAS号
167465-36-3
相关CAS号
167354-41-8
PubChem CID
153997
外观&性状
Light yellow to yellow solid powder
沸点
690.5ºC at 760mmHg
熔点
172-176°C
闪点
371.4ºC
LogP
7.493
tPSA
48.83
氢键供体(HBD)数目
4
氢键受体(HBA)数目
7
可旋转键数目(RBC)
6
重原子数目
42
分子复杂度/Complexity
806
定义原子立体中心数目
3
SMILES
C1CN(CCN1C[C@H](COC2=CC=CC3=C2C=CC=N3)O)C4C5=CC=CC=C5[C@H]6[C@H](C6(F)F)C7=CC=CC=C47.Cl.Cl.Cl
InChi Key
ZPFVQKPWGDRLHL-ZLYBXYBFSA-N
InChi Code
InChI=1S/C32H31F2N3O2.3ClH/c33-32(34)29-22-7-1-3-9-24(22)31(25-10-4-2-8-23(25)30(29)32)37-17-15-36(16-18-37)19-21(38)20-39-28-13-5-12-27-26(28)11-6-14-35-27;;;/h1-14,21,29-31,38H,15-20H2;3*1H/t21-,29-,30+,31?;;;/m1.../s1
化学名
(2R)-1-[4-[(2S,4R)-3,3-difluoro-11-tetracyclo[10.4.0.02,4.05,10]hexadeca-1(16),5,7,9,12,14-hexaenyl]piperazin-1-yl]-3-quinolin-5-yloxypropan-2-ol;trihydrochloride
别名
RS 33295-198 (D06387) 3HCl; LY335979; D-06387; D 06387; RS33295198; LY 335979; LY-335979;RS 33295198; Zosuquidar HCl; Zosuquidar 3HCl; Zosuquidar trihydrochloride
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： (1). 该产品在溶液状态不稳定，请现配现用。  (2). 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: 100 mg/mL (157 mM)
Water: 23 mg/mL (36.1 mM)
Ethanol:<1 mg/mL
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.5699 mL 7.8494 mL 15.6988 mL
5 mM 0.3140 mL 1.5699 mL 3.1398 mL
10 mM 0.1570 mL 0.7849 mL 1.5699 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT00233909 COMPLETED Drug:Zosuquidar
Drug:gemtuzumab ozogamicin		 Leukemia, Myeloid Kanisa Pharmaceuticals 2005-10 Phase 1
Phase 2
NCT00129168 COMPLETED Drug:Zosuquidar
Drug:Daunorubicin
Drug:Cytarabine		 Leukemia,Myeloid Kanisa Pharmaceuticals 2005-08 Phase 1
Phase 2
NCT00046930 COMPLETED Biological:filgrastim
Biological:sargramostim
Drug:cytarabine		 Leukemia
Myelodysplastic Syndromes		 Eastern Cooperative
Oncology Group		 2002-09-17 Phase 3
生物数据图片

  • P-gp activity in K562, HL60 and their variant resistant cell lines. P-gp activity was measured by the uptake of DiOC2(3) and rhodamine in either presence or absence of either zosuquidar (grey) or CsA (black). Two examples histograms K562 versus K562/Dox and HL60 versus HL60/DNR are presented in this figure. BMC Cancer . 2008 Feb 13:8:51.

  • Measured concentrations of daunorubicin and daunorubicinol over time. Patients treated with zosuquidar (●) or placebo (○). Values are median concentrations and expressed logarithmically. Time 0 is immediately before the third dose of daunorubicin. Blood . 2010 Nov 18;116(20):4077-85.

  • Forest plot representation of subgroup analysis of OS. A ratio less than 1 indicates a benefit to zosuquidar. Blood . 2010 Nov 18;116(20):4077-85.
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