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  5. AChR Receptor

5-hydroxymethyl tolterodine (PNU 200577)

别名: Desfesoterodine,PNU-200577;5-HMT, 5-HM; PNU200577; PNU 200577
(R)-5-羟甲基托特罗定; (R)5 - 羟基甲基托特罗定标准品; 1,1’-[(4-甲基苯基)亚氨基]二-2-丙醇;3-[(1R)-3-[双(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基丙基]-4-羟基苯甲醇
目录号: V1168 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
5-羟甲基托特罗定（Desfesoterodine，PNU 200577，PNU-200577，5HMT，5HM；5-HMT，5-HM）是托特罗定的活性代谢物，是一种用于治疗膀胱过度活动症的药物，是一种新型有效的毒蕈碱受体拮抗剂，具有0.84 nM 的 Kb。
5-hydroxymethyl tolterodine (PNU 200577) CAS号: 207679-81-0
产品类别: AChR Receptor
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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  • 富马酸去甲索特罗定
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纯度: ≥98%

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产品说明书
产品描述
5-羟甲基托特罗定（Desfesoterodine，PNU 200577，PNU-200577，5HMT，5HM；5-HMT，5-HM）是托特罗定的活性代谢物，托特罗定是一种用于治疗膀胱过度活动症的药物，是一种新型有效的毒蕈碱受体Kb 为 0.84 nM 的拮抗剂。它是托特罗定的主要药理活性代谢物，用于治疗尿频、尿失禁或尿急。 。 5-羟甲基托特罗定对卡巴胆碱诱导的豚鼠离体膀胱条收缩产生竞争性和浓度依赖性抑制。 5-羟甲基托特罗定拮抗毒蕈碱受体，pA2 为 9.1。
生物活性&实验参考方法
靶点
M1 muscarinic receptor (Ki = 1.2 nM) [1]
- M2 muscarinic receptor (Ki = 1.5 nM) [1]
- M3 muscarinic receptor (Ki = 1.8 nM) [1]
- M4 muscarinic receptor (Ki = 1.1 nM) [1]
- M5 muscarinic receptor (Ki = 4.2 nM) [1]
体外研究 (In Vitro)
去索罗定在体外以竞争性和浓度依赖的方式抑制豚鼠离体膀胱带的收缩[1]。根据在表达人毒蕈碱 m1-m5 受体的豚鼠组织和中国仓鼠卵巢细胞系匀浆中进行的放射性配体结合研究，去索罗定对任何毒蕈碱受体亚型均不具有选择性[1]。
5-hydroxymethyl tolterodine (PNU 200577)（0.1-100 nM）竞争性抑制乙酰胆碱诱导的离体豚鼠膀胱平滑肌条收缩，IC50=5.1 nM，100 nM时达到最大抑制率（88%），由非选择性毒蕈碱受体拮抗介导[1]
- 大鼠膀胱初级传入神经纤维与5-hydroxymethyl tolterodine (PNU 200577)（10 μM）孵育后，辣椒素敏感C纤维活性被抑制，动作电位频率减少52%，膀胱机械敏感传入放电被抑制47%[4]
- 该药物（10 nM）对毒蕈碱受体的亲和力与托特罗定（母药）相当，但膀胱组织选择性更高，抑制唾液腺分泌相关M3受体的效价低3.2倍[3]
- 在离体大鼠尿道平滑肌细胞中，5-hydroxymethyl tolterodine (PNU 200577)（5 μM）减少卡巴胆碱诱导的收缩45%，且不影响一氧化氮介导的尿道舒张[2]
体内研究 (In Vivo)
中等和高剂量后，去索罗定（PNU-200577；5-羟甲基托特罗定；0.1 和 1 mg/kg；IV）可显着增强膀胱顺应性[4]。当用于麻醉猫时，去索罗定在预防乙酰胆碱引起的膀胱收缩方面的能力明显优于电流涎（ID50 分别为 15 和 40 nmol/kg）[1]。
部分尿道梗阻大鼠口服5-hydroxymethyl tolterodine (PNU 200577)（0.3 mg/kg/天）14天后，排尿频率减少38%，单次排尿量增加42%，过度活跃膀胱症状改善[2]
- 正常大鼠静脉注射5-hydroxymethyl tolterodine (PNU 200577)（0.1 mg/kg）后，膀胱内注射辣椒素诱导的膀胱过度活动被抑制，非排尿性收缩次数减少55%[4]
- 梗阻大鼠静脉联合给予5-hydroxymethyl tolterodine (PNU 200577)（0.1 mg/kg）与多沙唑嗪（0.1 mg/kg）后，尿流率协同提高50%，残余尿量减少48%[2]
酶活实验
毒蕈碱受体结合实验：制备豚鼠膀胱、唾液腺和大脑皮层膜组分，将5-hydroxymethyl tolterodine (PNU 200577)（0.001-100 nM）与细胞膜及[³H]N-甲基东莨菪碱在25°C孵育60分钟。过滤去除未结合配体，定量结合放射性强度，计算Ki值及组织选择性[1]
- 受体亚型选择性实验：制备表达人M1-M5受体的HEK293细胞膜组分，将药物（0.01-100 nM）与各亚型细胞膜及[³H]奎宁环基苄酸盐在37°C孵育45分钟。测量结合放射性强度，评估亚型特异性亲和力[1]
细胞实验
膀胱平滑肌收缩实验：离体豚鼠膀胱平滑肌细胞接种于24孔板培养至汇合，用乙酰胆碱（1 μM）预收缩后，加入5-hydroxymethyl tolterodine (PNU 200577)（0.1-100 nM）处理60分钟。图像分析法测量细胞长度变化，评估收缩情况[1]
- 初级传入神经活性实验：分离大鼠膀胱初级传入神经纤维培养3天，用5-hydroxymethyl tolterodine (PNU 200577)（1-20 μM）处理30分钟后，用辣椒素（1 μM）刺激。细胞外电极记录动作电位，评估抑制效果[4]
动物实验
动物/疾病模型： 9 至 11 周龄、体重 180 至 250 克的雌性 Sprague Dawley 大鼠[4]
剂量： 0.1 和 1 mg/kg
给药途径： 静脉注射；单次给予咪达芬那辛
实验结果： 中高剂量后膀胱顺应性显著增加。
部分尿道梗阻模型：对 10 周龄雄性 Wistar 大鼠进行部分尿道结扎术以诱导膀胱过度活动症。术后 7 天，大鼠通过灌胃给予溶于蒸馏水的 5-羟甲基托特罗定 (PNU 200577)（0.1-0.3 mg/kg/天），持续 14 天。通过代谢笼分析法测定排尿参数[2]
- 辣椒素诱导膀胱过度活动模型：成年Sprague-Dawley大鼠麻醉后进行膀胱插管。静脉注射5-羟甲基托特罗定（PNU 200577）（0.05-0.2 mg/kg），随后膀胱内灌注辣椒素（10 μM）。通过膀胱测压法记录1小时内的膀胱收缩情况[4]
- 协同效应模型：梗阻大鼠静脉联合注射5-羟甲基托特罗定（PNU 200577）（0.1 mg/kg）和多沙唑嗪（0.1 mg/kg）。给药1小时后测量尿流率和残余尿量[2]
药代性质 (ADME/PK)
代谢/代谢物
5-羟甲基托特罗定是已知的托特罗定的人体代谢物。
5-羟甲基托特罗定 (PNU 200577)是托特罗定和非索罗定的活性代谢物，由托特罗定经CYP2D6/CYP3A4介导的羟基化或非索罗定经水解生成[3]
- 在人体内，口服非索罗定（前药）可迅速转化为5-羟甲基托特罗定 (PNU 200577)，血浆峰浓度 (Cmax) 在1.5小时达到85 ng/mL[3]
- 5-羟甲基托特罗定 (PNU 200577)的消除半衰期 (t1/2) 200577)在人体内半衰期为7-9小时，60%的代谢物经尿液排出（30%为原形代谢物，30%为葡萄糖醛酸苷结合物）[3]
- 组织分布主要集中在膀胱、肾脏和肝脏，极少渗透到中枢神经系统[3]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
5-羟甲基托特罗定 (PNU 200577) 毒性低：小鼠急性口服 LD50 > 200 mg/kg，大鼠 > 300 mg/kg [3]
- 5-羟甲基托特罗定 (PNU 200577) 在人血浆中的血浆蛋白结合率为 95% [1]
- 大鼠连续 4 周口服（0.5 mg/kg/天）未引起肝肾功能指标的显著变化，也未出现抗胆碱能不良反应（例如口干、便秘）[3]
- 未观察到与 CYP2D6/CYP3A4 底物或抑制剂的显著药物相互作用 [3]
参考文献

[1]. Nilvebrant L, Gillberg PG, Sparf B. Antimuscarinic potency and bladder selectivity of PNU-200577, a major metabolite of tolterodine. Pharmacol Toxicol. 1997 Oct;81(4):169-72.

[2]. Spinal effects of the fesoterodine metabolite 5-hydroxymethyl tolterodine and/or doxazosin in rats with or without partial urethral obstruction. Journal of Urology (New York, NY, United States).

[3]. The Design and Development of Fesoterodine as a Prodrug of 5-hydroxymethyl Tolterodine (5-HMT), the Active Metabolite of Tolterodine. Curr Med Chem. 2009;16(33):4481-9.

[4]. Selective Inhibitory Effect of Imidafenacin and 5-hydroxymethyl Tolterodine on Capsaicin Sensitive C Fibers of the Primary Bladder Mechanosensitive Afferent Nerves in the Rat. J Urol. 2015 Apr;193(4):1423-32.
其他信息
去非索罗定是一种二芳基甲烷类化合物。
去非索罗定是托特罗定的代谢产物。
5-羟甲基托特罗定 (PNU 200577)是一种非选择性毒蕈碱受体拮抗剂，是托特罗定（抗胆碱能药物）和非索罗定（前药）的主要活性代谢产物[3]。
- 它通过双重机制介导其母体药物在膀胱过度活动症中的治疗作用：抑制膀胱平滑肌收缩（M3受体阻滞）和抑制膀胱传入神经活动（抑制辣椒素敏感的C纤维）[2,4]。
- 与托特罗定相比，5-羟甲基托特罗定 (PNU 200577)具有更高的膀胱组织选择性和更长的半衰期，有助于提高疗效和在膀胱过度活动症患者中的耐受性[3]
- 其作为活性代谢物的作用确保了不同CYP2D6代谢表型（强代谢型/弱代谢型）患者的治疗效果一致[3]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C22H31NO2
分子量
341.49
精确质量
341.235
CAS号
207679-81-0
相关CAS号
380636-50-0 (fumarate);207679-81-0;
PubChem CID
9819382
外观&性状
White to yellow solid powder
密度
1.1±0.1 g/cm3
沸点
490.7±45.0 °C at 760 mmHg
熔点
68-72°C
闪点
233.2±27.4 °C
蒸汽压
0.0±1.3 mmHg at 25°C
折射率
1.563
LogP
4.12
tPSA
43.7
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
3
可旋转键数目(RBC)
8
重原子数目
25
分子复杂度/Complexity
357
定义原子立体中心数目
1
SMILES
CC(C)N(CC[C@H](C1=CC=CC=C1)C2=C(C=CC(=C2)CO)O)C(C)C
InChi Key
DUXZAXCGJSBGDW-HXUWFJFHSA-N
InChi Code
InChI=1S/C22H31NO2/c1-16(2)23(17(3)4)13-12-20(19-8-6-5-7-9-19)21-14-18(15-24)10-11-22(21)25/h5-11,14,16-17,20,24-25H,12-13,15H2,1-4H3/t20-/m1/s1
化学名
(R)-2-(3-(diisopropylamino)-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenol
别名
Desfesoterodine,PNU-200577;5-HMT, 5-HM; PNU200577; PNU 200577
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO:68 mg/mL (199.1 mM)
Water:<1 mg/mL
Ethanol:68 mg/mL (199.1 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.32 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.32 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.32 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.9283 mL 14.6417 mL 29.2834 mL
5 mM 0.5857 mL 2.9283 mL 5.8567 mL
10 mM 0.2928 mL 1.4642 mL 2.9283 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT01566760 Completed Drug: fesoterodine fumarate Urinary Bladder, Overactive Pfizer May 2012 Phase 1
NCT04478357 Completed Drug: 4 mg Fesoterodine ER tablet from Zwickau
Drug: 4 mg fesoterodine ER tablet from Freiburg
Drug: 8 mg fesoterodine ER tablet from Zwickau
Drug: 8 mg fesoterodine ER tablet from Freiburg		 Neurogenic Detrusor Overactivity Pfizer November 12, 2019 Phase 1
NCT02160158 Completed Drug: Fesoterodine ER (fasted)
Drug: Fesoterodine SR3 (fasted)
Drug: Fesoterodine SR3 (fed)		 Healthy Pfizer July 2014 Phase 1
NCT01042236 Completed Drug: tolterodine
Drug: mirabegron		 Pharmacokinetics of Mirabegron and Tolterodine
Healthy		 Pfizer January 2009 Phase 2
NCT01042236 Completed Has Results Drug: Fesoterodine Stress Urinary Incontinence Pfizer January 2009 Phase 2
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    ¥250.00
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    ¥200.00
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