| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 靶点 |
Agomelatine metabolite
7-Desmethyl-agomelatine targets melatonin receptors MT1 and MT2 as a selective agonist, and the serotonin 5-HT2C receptor as an antagonist. Agomelatine, the parent drug, displays Ki values of 0.1, 0.06, 0.12, and 0.27 nM for CHO-hMT1, HEK-hMT1, CHO-hMT2, and HEK-hMT2, respectively, and shows low affinities to cloned human 5-HT2A and 5-HT1A. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
本文建立并验证了一种新型灵敏、选择性高的液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）方法，用于测定人血浆中的阿戈美拉汀、7-去甲基阿戈美拉汀和3-羟基阿戈美拉汀。经简单的蛋白质沉淀后，将分析物在Phenomenex ODS3色谱柱（4.6 × 150 mm，5 μm，Phenomenex，美国）上进行分离，流动相为甲醇和5 mM甲酸铵溶液（含0.2%甲酸），体积比为70:30，流速为0.8 mL/min。质谱采集采用多反应监测（MRM）模式，并使用正离子电喷雾电离源。监测的质谱跃迁分别为：阿戈美拉汀的 m/z 244.1→185.1，7-去甲基阿戈美拉汀的 m/z 230.1→171.1，3-羟基阿戈美拉汀的 m/z 260.1→201.1，以及内标物（非那西汀）的 m/z 180.1→110.1。该方法经过特异性、线性、定量下限、精密度、准确度、提取回收率、基质效应和稳定性验证。阿戈美拉汀、7-去甲基阿戈美拉汀和3-羟基阿戈美拉汀在人血浆中的校准曲线在浓度范围分别为 0.0457-100 ng/mL、0.1372-300 ng/mL 和 0.4572-1000 ng/mL 时呈线性关系。日内和日间精密度和准确度数据符合FDA生物分析方法验证指南的验收标准。所开发的方法已成功应用于中国健康志愿者的生物等效性研究。[2] 7-去甲基阿戈美拉汀是阿戈美拉汀的主要代谢产物，其活性低于母体化合物。体外研究主要集中于开发用于定量分析其在生物基质中的分析方法。本研究开发并验证了一种灵敏的LC-MS/MS方法，用于测定人血浆中的阿戈美拉汀、7-去甲基阿戈美拉汀和3-羟基阿戈美拉汀，代谢产物的校准曲线在0.1372-300 ng/mL的浓度范围内呈线性关系。
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| 体内研究 (In Vivo) |
体内研究表明，阿戈美拉汀通过阻断5-HT2C受体的抑制性输入，导致多巴胺和去甲肾上腺素水平升高。作为阿戈美拉汀的主要代谢产物，7-去甲基阿戈美拉汀对母体药物的整体药理特性有贡献。一项生物等效性研究证实，在健康中国受试者中，7-去甲基阿戈美拉汀与标准褪黑素具有生物等效性。
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| 酶活实验 |
7-去甲基阿戈美拉汀的体外酶/受体结合（非细胞）测定通常包括放射性配体结合研究，使用表达人褪黑素受体（MT1 和 MT2）或血清素受体（5-HT2C）的细胞膜制备物。竞争性结合实验中，待测化合物的浓度逐渐增加，而放射性标记的参考配体浓度则固定。孵育在室温下进行 1-2 小时，然后通过玻璃纤维滤膜快速过滤，以分离结合的配体和游离的配体。滤膜上保留的放射性通过液体闪烁计数法测定，并使用相应的软件进行非线性回归分析计算 IC50 值。然后，根据放射性配体的 Kd 值，使用 Cheng-Prusoff 方程计算 Ki 值。
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| 细胞实验 |
对于体外细胞实验，将表达人褪黑素受体（MT1 和 MT2）或 5-HT2C 受体的细胞培养于合适的培养基中。对于 MT1/MT2 受体激动剂活性测定，用不同浓度的 7-去甲基阿戈美拉汀处理细胞，并通过均相时间分辨荧光 (HTRF) 或基于 ELISA 的 cAMP 测定法定量细胞内 cAMP 水平（抑制福斯克林刺激的 cAMP 积累）来测量受体激活。对于 5-HT2C 受体拮抗剂活性测定，先用化合物预孵育细胞，再用 5-HT2C 受体激动剂刺激细胞，并使用荧光钙指示剂测量细胞内钙动员。IC50 或 EC50 值由剂量反应曲线确定。
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| 动物实验 |
在体内动物研究中，通常采用口服或腹腔注射的方式向啮齿动物模型给药7-去甲基阿戈美拉汀。在药代动力学研究中，该化合物的给药剂量范围为1-30 mg/kg，并在给药后预定的时间点采集血样。采用经验证的液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）方法分析血浆药物浓度。在药效学评估中，使用合适的动物模型（例如小鼠强迫游泳试验或悬尾试验）评估该化合物对睡眠-觉醒周期、昼夜节律或抑郁样行为的影响。在给药后的特定时间点进行行为学观察，并设置适当的溶剂对照组进行比较。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
作为阿戈美拉汀的代谢产物，7-去甲基阿戈美拉汀预计具有相似的药代动力学特性。口服阿戈美拉汀后吸收迅速，主要通过CYP1A2和CYP2C19进行广泛的首过代谢，在人体内的绝对生物利用度低于5%。该化合物的蛋白结合率很高（约95%），末端消除半衰期约为1-2小时。7-去甲基阿戈美拉汀是主要的循环代谢产物之一，其生成和消除遵循母体化合物的代谢途径。该代谢产物主要经结合后通过尿液排出。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
作为已获批准药物阿戈美拉汀的代谢产物，7-去甲基阿戈美拉汀预计具有类似的毒性特征。阿戈美拉汀曾导致部分患者出现肝转氨酶（ALT/AST）短暂升高，因此在治疗期间需要监测肝功能。常见不良反应包括头痛、恶心和头晕。该化合物禁用于肝功能受损患者以及正在服用强效CYP1A2抑制剂的患者。目前尚无7-去甲基阿戈美拉汀本身的具体毒性数据，但作为主要代谢产物，它被认为有助于提高阿戈美拉汀的整体安全性。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
阿戈美拉汀 (S20098) 对天然（猪）和克隆的人 5-HT2C 受体的 pKi 值分别为 6.4 和 6.2。它也能与 h5-HT2B 受体相互作用（pKi 值为 6.6），但对天然（大鼠）/克隆的人 5-HT2A 受体（pKi 值 <5.0/5.3）和 5-HT1A 受体（pKi 值 <5.0/5.2）的亲和力较低，对其他 5-HT 受体的亲和力可忽略不计（pKi 值 <5.0）。在抗体捕获/闪烁邻近分析中，阿戈美拉汀以浓度依赖性和竞争性方式抑制 h5-HT2C 受体介导的 Gq/11 和 Gi3 的激活（pA2 值分别为 6.0 和 6.1）。利用[3H]磷脂酰肌醇耗竭试验，阿戈美拉汀消除了h5-HT2C (pKB 6.1)和h5-HT2B (pKB 6.6)受体对磷脂酶C的激活作用。体内实验表明，阿戈美拉汀呈剂量依赖性地阻断了5-HT2C激动剂(S)-2-(6-氯-5-氟吲哚-1-基)-1-甲基乙胺(Ro60,0175)和1-甲基-2-(5,8,8-三甲基-8H-3-氮杂环戊并[a]茚-3-基)乙胺(Ro60,0332)诱导的阴茎勃起。此外，阿戈美拉汀呈剂量依赖性地增强了自由活动大鼠额叶皮层中的多巴胺透析水平，而对伏隔核和纹状体中的多巴胺水平没有影响。尽管阿戈美拉汀对腹侧被盖区多巴胺能神经元的电活动没有影响，但它消除了Ro60,0175的抑制作用。阿戈美拉汀还以剂量依赖的方式增强额叶皮层细胞外去甲肾上腺素水平，同时增加蓝斑肾上腺素能神经元胞体的放电频率。选择性褪黑素拮抗剂N-[2-(5-乙基-苯并[b]噻吩-3-基)乙基]乙酰胺（S22153）对去甲肾上腺素和多巴胺水平的升高没有影响，这可能反映了其对抑制额叶皮层多巴胺能和肾上腺素能通路的5-HT2C受体的阻断作用。相应地，与阿戈美拉汀不同，褪黑素对5-HT2C受体的活性可以忽略不计，并且无法改变肾上腺素能和多巴胺能通路的活性。总之，与褪黑素不同，阿戈美拉汀作为5-HT2B和5-HT2C受体的拮抗剂发挥作用：阻断后者可增强额叶皮层的肾上腺素能和多巴胺能传递。[1]
阿戈美拉汀是一种独特的抗抑郁药，专门用于治疗重度抑郁症（MDD）。其商品名包括Valdoxan、Melitor和Thymanax。其作用机制涉及褪黑素MT1/MT2受体激动作用（重新同步昼夜节律）和5-HT2C受体拮抗作用（增加前额叶皮层中多巴胺和去甲肾上腺素的释放）的协同效应。阿戈美拉汀已在欧洲、澳大利亚和其他地区获得批准，但尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。7-去甲基阿戈美拉汀可用作研究工具，用于研究代谢物对母体药物药理作用的贡献。 |
| 分子式 |
C14H15NO2
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|---|---|
| 分子量 |
229.2744
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| 精确质量 |
229.11
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| CAS号 |
152302-45-9
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| 相关CAS号 |
7-Desmethyl-agomelatine-d3;2749427-92-5
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| PubChem CID |
11775984
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| 外观&性状 |
Typically exists as White to off-white solid at room temperature
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| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
511.3±33.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
263.0±25.4 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.4 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.624
|
| LogP |
1.62
|
| tPSA |
52.82
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
2
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
| 重原子数目 |
17
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| 分子复杂度/Complexity |
267
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CC(NCCC1=CC=CC2=C1C=C(O)C=C2)=O
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| InChi Key |
UNTZQBYXDYYXIY-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C14H15NO2/c1-10(16)15-8-7-12-4-2-3-11-5-6-13(17)9-14(11)12/h2-6,9,17H,7-8H2,1H3,(H,15,16)
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| 化学名 |
N-[2-(7-hydroxynaphthalen-1-yl)ethyl]acetamide
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| 别名 |
N-(2-(7-Hydroxynaphthalen-1-yl)ethyl)acetamide; 152302-45-9; 7-Desmethyl-agomelatine; N-[2-(7-hydroxynaphthalen-1-yl)ethyl]acetamide; 7-Desmethylagomelatine; CHEMBL109784; N-[2-(7-hydroxy-1-naphthalenyl)ethyl]acetamide; O-Demethylagomelatine;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~160 mg/mL (~697.87 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (9.07 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (9.07 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (9.07 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 4.3617 mL | 21.8083 mL | 43.6167 mL | |
| 5 mM | 0.8723 mL | 4.3617 mL | 8.7233 mL | |
| 10 mM | 0.4362 mL | 2.1808 mL | 4.3617 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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