| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
AR/androgen receptor
Luxdegalutamide targets the androgen receptor (AR) by binding to its ligand-binding domain. As a PROTAC, it recruits an E3 ubiquitin ligase to the AR, tagging it for proteasomal degradation. This mechanism leads to the degradation of both wild-type AR and resistance-driving point mutants, including T878A, H875Y, and L702H. By eliminating the AR protein rather than merely inhibiting its activity, Luxdegalutamide overcomes resistance mechanisms associated with conventional AR antagonists. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
ARV-766 是一种蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC®)，它能诱导雄激素受体 (AR) 与特定的 E3 泛素连接酶复合物发生蛋白-蛋白相互作用，从而导致 AR 泛素化并最终通过蛋白酶体途径降解。体外实验表明，ARV-766 可降解多种前列腺癌细胞系中的 AR，包括那些携带耐药性临床相关点突变的细胞系，其在野生型 VCaP 细胞中的半数最大降解浓度 (DC50) <1 nM。重要的是，ARV-766 对 AR L702H 突变体也保持了活性，该突变体与某些 AR 拮抗剂的耐药性相关[2]。体外实验表明，Luxdegalutamide（0.03-30 μM，48 小时）可诱导 CYP3A4 和 CYP2C8 mRNA 的表达，但不诱导 CYP1A2、2B6 或 2C9 mRNA 的表达，表明其对细胞色素 P450 介导的药物相互作用影响甚微。该化合物在多种前列腺癌细胞系中均表现出强效且高效的雄激素受体降解作用。它可降解野生型 AR 和临床相关的 AR LBD 突变体，包括 T878A、H875Y 和 L702H。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，ARV-766 具有口服生物利用度，并且在有效剂量下能有效降解 AR，观察到的最大降解率 (Dmax) >90%。ARV-766 能显著且剂量依赖性地抑制小鼠 LNCaP 和 VCaP 异种移植模型（包括对恩扎卢胺不敏感的非去势 VCaP 模型）中的肿瘤生长。这些临床前数据支持了 ARV-766 用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 的临床开发。我们将介绍部分临床前数据以及 ARV-766 的化学结构[2]。在体内，Luxdegalutamide 在小鼠 LNCaP 和 VCaP 异种移植模型中表现出抗肿瘤活性。作为一种口服活性 PROTAC，它在临床前研究中采用灌胃给药。该化合物能够降解与阿比特龙等疗法耐药相关的 AR 突变体，使其成为治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的潜在候选药物。然而，现有文献中并未详细介绍具体的给药方案和详细的体内实验方案。
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| 酶活实验 |
ARV-766 是一种口服生物利用度高的 PROTAC® 蛋白降解剂，靶向雄激素受体 (AR)，目前正在进行 II 期临床试验，用于治疗前列腺癌。本研究开展了体外实验，旨在评估 ARV-766 引起细胞色素 P450 (CYP) 和转运蛋白介导的药物相互作用 (DDI) 的可能性。我们使用来自三位供体的冷冻保存人肝细胞，评估了 ARV-766 对 CYP 酶的诱导作用。处理 48 小时后，采用半定量实时聚合酶链式反应 (PCR) 检测 CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19 和 3A4 的 mRNA 水平。本研究在混合人肝微粒体（HLM）中评估了ARV-766对CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A活性的直接和时间依赖性抑制作用。此外，还利用单转运蛋白过表达细胞单层（MDCK II或HEK293）或内翻囊泡评估了ARV-766对外排转运蛋白（Pgp和BCRP）和内摄取转运蛋白（MATE1、MATE2-K、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3和OCT2）的抑制作用。最后，在HLM、人肝细胞悬液和重组CYP酶中检测了ARV-766作为CYP介导途径的靶标的药物相互作用（DDI）潜力。本研究分别在Caco-2细胞和过表达单一转运蛋白的HEK293细胞中评估了ARV-766作为Pgp、BCRP以及OATP1B1和1B3底物的作用。结果表明，浓度为0.03-30 μM的ARV-766不会诱导CYP1A2、2B6和2C9的mRNA表达。在所有三个肝细胞批次中，均观察到CYP3A4和CYP2C8 mRNA表达的诱导，其中CYP3A4 mRNA表达量最高可达2.5-8.8倍（占阳性对照的4-6%），而CYP2C8 mRNA表达量在其中一个批次中最高可达3.1倍（占阳性对照的28%）。在0.2-15 μM的浓度范围内，用ARV-766孵育人肝微粒体（HLM）后，未观察到任何CYP同工酶的直接或时间依赖性抑制作用。 ARV-766 在浓度高达 3.75 μM 时，除对 MATE1 的抑制作用（IC50 值为 3.05 μM）外，未抑制任何其他摄取转运蛋白。ARV-766 对 BCRP 的抑制作用 IC50 值分别为 0.21 μM（囊泡实验）和 1.55 μM（单层细胞实验），对 Pgp 的抑制作用 IC50 值分别为 0.23 μM（囊泡实验）和 >5 μM（单层细胞实验）。除与重组 CYP3A5 发生 23% 的母体化合物损失外，ARV-766 在人肝微粒体 (HLM)（最长 60 分钟）、人肝细胞悬液（最长 240 分钟）和主要重组 CYP（最长 25 分钟）中相对稳定。利用人血浆、HLM 和人肝细胞进行的代谢物分析表明，水解是主要的代谢途径。其他次要途径包括氧化、脱烷基化和脱甲基化，这些途径合计占总丰度的 <2%。 ARV-766 在 Caco-2 细胞单层中表现出较低的渗透性，且 ARV-766 是否参与主动外排过程尚无法可靠确定。此外，ARV-766 不太可能是 OATP1B1/3 的底物。这些数据表明，ARV-766 作为 CYP 酶的抑制剂或底物，引起显著药物相互作用 (DDI) 的可能性较低。目前正在进行与 CYP3A 抑制剂和诱导剂以及 Pgp 和 BCRP 底物的临床 DDI 研究。正在进行的 II 期临床试验[1] 中也在检测 CYP3A 的生物标志物 4β-羟基胆固醇。
使用蛋白质印迹法在 LNCaP 和 VCaP 等前列腺癌细胞系中评估 AR 降解活性。将细胞用不同浓度（例如 0.03-30 μM）的卢地加鲁胺处理 24-48 小时，并使用抗 AR 抗体检测 AR 蛋白水平。通过 RT-PCR 检测人肝细胞中 CYP 同工酶的 mRNA 表达水平，评估其对细胞色素 P450 酶的影响。采用标准方法评估细胞活力和增殖情况。 |
| 细胞实验 |
在细胞学研究中，前列腺癌细胞系（LNCaP、VCaP）和人肝细胞在适宜的培养基中培养。细胞用不同浓度的卢地加鲁胺处理24-72小时。采用Western blot法检测雄激素受体（AR）降解情况。采用RT-PCR法检测细胞色素P450（CYP）mRNA表达水平。采用MTT或CellTiter-Glo法检测细胞活力。该化合物在DMSO中的溶解度为100 mg/mL（123.77 mM）。
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| 动物实验 |
转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者不可避免地会对现有疗法产生耐药性，且缺乏治愈性选择。在接受新型激素疗法 (NHA) 治疗的患者中，雄激素受体 (AR) 基因的配体结合域 (LBD) 可能发生突变，其中一些突变与现有疗法的耐药性和疾病进展相关。ARV-766 是一种新型、高效、口服生物利用度高的蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 蛋白降解剂，它不仅能降解野生型 AR，还能降解具有临床意义的 AR LBD 突变体，包括最常见的 AR L702H、H875Y 和 T878A 突变。本文描述了一项 II 期扩展研究，旨在评估 ARV-766 在既往接受 NHA 治疗后出现疾病进展的 mCRPC 男性患者中的临床活性和安全性。方法：这项 II 期队列扩展研究是 ARV-766 在组织学、病理学或细胞学确诊为转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 且美国东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态评分为 0 或 1 的男性（≥18 岁）中开展的开放标签、首次人体 I/II 期临床试验的一部分。入组患者需正在接受促性腺激素释放激素类似物或抑制剂的雄激素剥夺治疗，或已行睾丸切除术。纳入队列扩展研究的患者必须既往接受过 1-3 种新辅助激素类似物 (NHA) 治疗（例如，阿比特龙或恩扎卢胺），且既往接受过 ≤2 种化疗方案。在 I 期研究的剂量递增阶段（该阶段旨在评估 ARV-766 的安全性和耐受性）完成后，研究人员选择了两种剂量（100 mg 和 300 mg，每日一次口服，28 天为一个周期）用于 II 期队列扩展研究。该队列扩展研究的主要目标是基于总体缓解率（根据实体瘤疗效评价标准）以及前列腺特异性抗原 (PSA) 下降 30% (PSA30) 和 50% (PSA50) 的比率，评估 ARV-766 的抗肿瘤活性。该 II 期扩展研究的入组工作正在进行中。临床试验信息：NCT05067140。[3]
在小鼠 LNCaP 和 VCaP 异种移植模型中评估体内疗效。荷瘤小鼠通过灌胃给予适当剂量的 Luxdegalutamide 治疗。每周测量两次肿瘤体积，并监测体重以评估毒性。研究结束时，收集肿瘤组织，通过蛋白质印迹法分析 AR 蛋白，并进行组织病理学检查。然而，现有文献中并未详细说明具体的给药方案。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收和给药：卢地加鲁胺每日一次口服，与食物同服。临床试验的起始剂量为300 mg，如果患者无法耐受起始剂量，则可使用100 mg的较低剂量进行评估。
采样和分析：药代动力学 (PK) 参数正在一项正在进行的 I 期研究 (CJSB462A11101) 中进行评估。采集静脉全血样本以表征血浆浓度。采样时间点包括给药前（0 小时）以及第 1 周期第 1 天和第 21 天给药后 1、2、3、4、6 和 8 小时，并在第 2 天和第 22 天额外采集谷浓度（0 小时）样本。 关键药代动力学参数：主要药代动力学终点包括： 曲线下面积 (AUC)：计算 AUClast（从零时间到最后一次可定量浓度）和 AUCinf（外推至无限时间）。 Cmax：观察到的最大血浆浓度。 Tmax：达到最大血浆浓度的时间。 代谢物：本研究还评估主要代谢物 ARV-767 的血浆浓度。 Luxdegalutamide 的药代动力学数据表明其具有口服活性和生物利用度。它在 DMSO 中的溶解度为 100 mg/mL (123.77 mM)，可用于体内给药。体内给药时，可使用 10% DMSO 和 90% (20% SBE-β-CD 的生理盐水) 的制剂。该化合物在 4°C 下密封保存，远离潮湿环境，或在 -80°C 的溶剂中保存长达 6 个月。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
主要目标：正在进行的 I 期研究的主要目标是评估 Luxdegalutamide 在转移性前列腺癌患者中的安全性和耐受性。
剂量限制性毒性 (DLT)：在第一个 28 天周期内发生的 DLT 的发生率和严重程度是关键的安全性终点。DLT 定义为符合方案中特定严重程度标准的治疗相关不良事件。 不良事件 (AE)：本研究监测所有不良事件 (AE) 和严重不良事件 (SAE) 的发生率、类型、频率和严重程度，并根据 NCI CTCAE 5.0 版进行分级。 安全性监测：安全性评估包括： 剂量调整：追踪需要减少剂量、中断治疗或永久停药的受试者人数。 剂量强度：计算实际接受剂量与计划剂量的比值。 研究终止：若出现不可接受的毒性、疾病进展、死亡或撤回知情同意，治疗可能终止。 Luxdegalutamide 已显示出良好的体外安全性，对细胞色素 P450 介导的药物相互作用影响甚微。现有文献中未提供临床前研究的全面毒理学数据。作为一种 PROTAC 降解剂，其潜在的脱靶效应和毒性将在标准毒理学研究中进行评估。在实验室环境中操作该化合物时，应采取适当的安全预防措施。 |
| 参考文献 |
[1]. In vitro evaluation of PROTAC® degrader ARV-766 for cytochrome P450-and transporter-mediated drug-drug interaction. Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 2024, 55: 100881.
[2]. Abstract ND03: Discovery of ARV-766, an androgen receptor degrading PROTAC® for the treatment of men with metastatic castration resistant prostate cancer. Cancer Research, 2023, 83(7_Supplement): ND03-ND03. [3]. A phase 2 expansion study of ARV-766, a PROTAC androgen receptor (AR) degrader, in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). 2023.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.6_suppl.TPS290 |
| 其他信息 |
卢地加鲁胺是一种口服生物利用度高的雄激素受体（AR）靶向蛋白降解剂，由连接有E3泛素连接酶识别基团的AR配体组成，并采用蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术制备，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，卢地加鲁胺靶向并结合AR上的配体结合域。随后，卢地加鲁胺的E3泛素连接酶识别基团募集E3泛素连接酶至AR，导致AR泛素化。这导致AR泛素化并被蛋白酶体降解，从而抑制AR靶基因的表达并阻断AR介导的信号传导。这抑制了AR过表达肿瘤细胞的增殖。此外，AR的降解释放出卢地加鲁胺，使其能够与更多AR细胞结合。雄激素受体 (AR) 在去势抵抗性前列腺癌细胞 (CRPC) 的增殖中起着至关重要的作用。卢地加鲁胺可以降解 AR 中由耐药性驱动的点突变，包括与阿比特龙等治疗相关的 L702H 突变。
卢地加鲁胺 (ARV766) 是一种口服活性 PROTAC AR 降解剂，靶向野生型和突变型 AR，包括 T878A、H875Y 和 L702H。它在前列腺癌异种移植模型中显示出抗肿瘤活性，目前正在开发用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。尚未获得监管机构批准。仅供研究使用。 |
| 分子式 |
C45H54FN7O6
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|---|---|
| 分子量 |
807.951974391937
|
| 精确质量 |
807.41196
|
| 元素分析 |
C, 66.90; H, 6.74; F, 2.35; N, 12.14; O, 11.88
|
| CAS号 |
2750830-09-0
|
| PubChem CID |
156504141
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
5.9
|
| tPSA |
156Ų
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
11
|
| 可旋转键数目(RBC) |
11
|
| 重原子数目 |
59
|
| 分子复杂度/Complexity |
1550
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
C(N[C@H]1CCC(=O)NC1=O)(=O)C1=CC=C(N2CCN(CC3CCN(C4=CC=C(C(N[C@@H]5C(C)(C)[C@@H](OC6=CC=C(C#N)C(OC)=C6)C5(C)C)=O)C=C4)CC3)CC2)C=C1F
|
| InChi Key |
RDPPBRKNBBXPNZ-PJXMSJPKSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C45H54FN7O6/c1-44(2)42(45(3,4)43(44)59-33-12-8-30(26-47)37(25-33)58-5)50-39(55)29-6-9-31(10-7-29)52-18-16-28(17-19-52)27-51-20-22-53(23-21-51)32-11-13-34(35(46)24-32)40(56)48-36-14-15-38(54)49-41(36)57/h6-13,24-25,28,36,42-43H,14-23,27H2,1-5H3,(H,48,56)(H,50,55)(H,49,54,57)/t36-,42?,43?/m0/s1
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| 化学名 |
4-[4-[[1-[4-[[3-(4-cyano-3-methoxyphenoxy)-2,2,4,4-tetramethylcyclobutyl]carbamoyl]phenyl]piperidin-4-yl]methyl]piperazin-1-yl]-N-[(3S)-2,6-dioxopiperidin-3-yl]-2-fluorobenzamide
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| 别名 |
Luxdegalutamide; ARV-766; 2750830-09-0; ARV766; 4-(4-((1-(4-((trans-3-(4-Cyano-3-methoxyphenoxy)-2,2,4,4-tetramethylcyclobutyl)carbamoyl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-((S)-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2-fluorobenzamide; luxdegalutamide [INN]; 5BD7R933PV; CHEMBL5314528;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~123.77 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (3.09 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.2377 mL | 6.1885 mL | 12.3770 mL | |
| 5 mM | 0.2475 mL | 1.2377 mL | 2.4754 mL | |
| 10 mM | 0.1238 mL | 0.6189 mL | 1.2377 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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