Luxdegalutamide (ARV766)

别名: Luxdegalutamide; ARV-766; 2750830-09-0; ARV766; 4-(4-((1-(4-((trans-3-(4-Cyano-3-methoxyphenoxy)-2,2,4,4-tetramethylcyclobutyl)carbamoyl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-((S)-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2-fluorobenzamide; luxdegalutamide [INN]; 5BD7R933PV; CHEMBL5314528;

目录号: V60130 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

Luxdegalutamide (ARV-766) 是一种有效的口服蛋白质降解嵌合 (PROTAC) 蛋白质降解剂。

Luxdegalutamide (ARV766) CAS号: 2750830-09-0
产品类别: Androgen Receptor

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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Nature 2025, 643(8070):192-200.

Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Science Adv 2025, 11(33):eadr5199.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

产品描述
生物活性&实验参考方法
化学信息
溶解度数据
计算器
临床试验信息
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产品描述

Luxdegalutamide (ARV-766) 是一种有效的口服蛋白质降解嵌合 (PROTAC) 蛋白质降解剂。 Luxdegalutamide 是野生型雄激素 AR 的替代品，但也存在与降解相关的 AR LBD 突变体，例如最常见的缺陷 AR L702H、H875Y 和 T878A 突变。
Luxdegalutamide（ARV-766）是一种口服有效的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）降解剂，通过招募E3泛素连接酶诱导雄激素受体（AR）的泛素化及蛋白酶体降解，可同时降解野生型AR及临床相关的AR配体结合域（LBD）突变体（包括L702H、H875Y和T878A等耐药相关突变），从而抑制AR介导的信号通路，发挥抗肿瘤活性。在针对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的1/2期临床试验中，ARV-766表现出良好的耐受性，未出现剂量限制性毒性，在携带AR LBD突变的患者中，PSA50（前列腺特异性抗原下降≥50%）达50.0%，显示出 promising 的临床活性。

生物活性&实验参考方法

靶点	AR/androgen receptor
体外研究 (In Vitro)	ARV-766是一种蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC®），可诱导AR和特异性E3泛素连接酶复合物之间的蛋白质相互作用，导致AR泛素化及其随后通过蛋白酶体降解。在体外，ARV-766降解各种前列腺癌症细胞系中的AR，包括那些具有耐药性转移、临床相关点突变的细胞系，野生型VCaP中的半数最大降解浓度（DC50）<1nM。重要的是，ARV-766还保持了对AR L702H突变体的效力，该突变体与对一些AR拮抗剂的耐药性有关[2]。
体内研究 (In Vivo)	在体内，ARV-766具有口服生物可利用性，在有效剂量下可强烈降解AR，观察到的最大降解率（Dmax）>90%。ARV-766在小鼠LNCaP和VCaP异种移植物模型中显著且剂量依赖性地抑制肿瘤生长，包括恩杂鲁胺不敏感的非去势VCaP模型。这些临床前数据支持了ARV-766治疗转移性CRPC男性的临床开发。将提供选定的临床前数据以及ARV-766的化学结构[2]。
酶活实验	ARV-766是一种口服生物可利用的PROTAC®蛋白质降解剂，靶向雄激素受体（AR），目前正在开发用于治疗前列腺癌症的2期临床试验。进行了体外研究，以评估ARV-766引起细胞色素P450（CYP）和转运蛋白介导的药物相互作用（DDI）的潜力。在来自三个供体的冷冻保存的人肝细胞中评估了ARV-766对CYP酶的诱导潜力。治疗48小时后，通过半定量实时聚合酶链式反应（PCR）测定CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19和3A4的mRNA水平。在混合的人肝微粒体（HLM）中评估了ARV-766对CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A活性的直接和时间依赖性抑制的可能性。此外，使用单转运蛋白过表达细胞单层（MDCK II或HEK293）或由内而外囊泡评估对外排转运蛋白（Pgp和BCRP）和摄取转运蛋白（MATE1、MATE2-K、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3和OCT2）的抑制潜力。在HLM、人肝细胞悬液和重组CYP酶中检测了ARV-766作为CYP介导途径的受害者的DDI潜力。分别在Caco-2和单转运蛋白过表达的HEK293细胞中评估了ARV-766作为Pgp和BCRP以及OATP1B1和1B3的底物。结果表明，ARV-766在0.03-30μM的浓度范围内没有诱导CYP1A2、2B6和2C9的mRNA。观察到CYP3A4和CYP2C8 mRNA的诱导，在所有三个肝细胞批次中，CYP3A4的最大诱导倍数为2.5-8.8倍（阳性对照反应的4-6%），在三个批次之一中，CYP2C8的最大诱导倍为3.1倍（阳性控制反应的28%）。在将HLM与ARV-766以0.2-15μM的浓度孵育后，没有观察到任何CYP亚型的直接或时间依赖性抑制。ARV-766在3.75μM以下的测试中没有抑制任何摄取转运蛋白，除了IC50值为3.05μM的MATE1。ARV-766抑制BCRP的IC50值为0.21μM（囊泡试验）和1.55μM（单层试验），抑制Pgp的IC50值分别为0.23μM（气囊试验）和>5μM。ARV-766在HLM（长达60分钟）、人肝细胞悬液（长达240分钟）和主要重组CYP（长达25分钟）中相对稳定，但重组CYP3A5的亲本损失了23%。使用人血浆、HLM和人肝细胞的代谢产物分析表明，水解是主要的代谢途径。其他次要途径包括氧化、脱烷基和脱甲基化，这些途径加起来占总丰度的<2%。ARV-766在Caco-2细胞单层中表现出低渗透性，并且无法可靠地确定其参与主动外排过程。此外，ARV-766不太可能是OATP1B1/3的底物。这些数据表明，ARV-766作为CYP酶的抑制剂或底物，引起显著DDI的可能性很低。正在研究CYP3A抑制剂和诱导剂以及Pgp和BCRP底物的临床DDI研究。4β-羟基胆固醇是CYP3A的生物标志物，也在正在进行的2期临床试验中进行测量[1]。
动物实验	转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者不可避免地会对现有疗法产生耐药性，且缺乏治愈性选择。在接受新型激素疗法 (NHA) 治疗的患者中，雄激素受体 (AR) 基因的配体结合域 (LBD) 可能发生突变，其中一些突变与现有疗法的耐药性和疾病进展相关。ARV-766 是一种新型、高效、口服生物利用度高的蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 蛋白降解剂，它不仅能降解野生型 AR，还能降解具有临床意义的 AR LBD 突变体，包括最常见的 AR L702H、H875Y 和 T878A 突变。本文描述了一项 II 期扩展研究，旨在评估 ARV-766 在既往接受 NHA 治疗后出现疾病进展的 mCRPC 男性患者中的临床活性和安全性。方法：这项 II 期队列扩展研究是 ARV-766 在组织学、病理学或细胞学确诊为转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 且美国东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态评分为 0 或 1 的男性（≥18 岁）中开展的开放标签、首次人体 I/II 期临床试验的一部分。入组患者需正在接受促性腺激素释放激素类似物或抑制剂的雄激素剥夺治疗，或已行睾丸切除术。纳入队列扩展研究的患者必须既往接受过 1-3 种新辅助激素类似物 (NHA) 治疗（例如，阿比特龙或恩扎卢胺），且既往接受过 ≤2 种化疗方案。在 I 期研究的剂量递增阶段（该阶段旨在评估 ARV-766 的安全性和耐受性）完成后，研究人员选择了两种剂量（100 mg 和 300 mg，每日一次口服，28 天为一个周期）用于 II 期队列扩展研究。该队列扩展研究的主要目标是根据总体缓解率（根据实体瘤疗效评价标准）以及前列腺特异性抗原 (PSA) 下降 30% (PSA30) 和 50% (PSA50) 的比率，评估 ARV-766 的抗肿瘤活性。该 II 期扩展研究的受试者招募工作正在进行中。临床试验信息：NCT05067140。[3]
参考文献	[1]. In vitro evaluation of PROTAC® degrader ARV-766 for cytochrome P450-and transporter-mediated drug-drug interaction. Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 2024, 55: 100881. [2]. Abstract ND03: Discovery of ARV-766, an androgen receptor degrading PROTAC® for the treatment of men with metastatic castration resistant prostate cancer. Cancer Research, 2023, 83(7_Supplement): ND03-ND03. [3]. A phase 2 expansion study of ARV-766, a PROTAC androgen receptor (AR) degrader, in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). 2023.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.6_suppl.TPS290
其他信息	卢地加鲁胺是一种口服生物利用度高的雄激素受体（AR）靶向蛋白降解剂，由连接有E3泛素连接酶识别基团的AR配体组成，并采用蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，卢地加鲁胺靶向并结合AR上的AR配体结合域。随后，卢地加鲁胺的E3泛素连接酶识别基团募集E3泛素连接酶至AR，并使AR被泛素标记。这导致AR被泛素化并被蛋白酶体降解，从而抑制AR靶基因的表达并阻断AR介导的信号传导。这抑制了AR过表达肿瘤细胞的增殖。此外，AR的降解会释放卢地加鲁胺，使其能够与更多的AR结合。AR在去势抵抗性前列腺癌细胞（CRPC）的增殖中起着关键作用。 Luxdegalutamide 可以降解 AR 的耐药驱动点突变，包括与阿比特龙等治疗相关的 L702H 突变。

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C45H54FN7O6
分子量	807.951974391937
精确质量	807.41196
元素分析	C, 66.90; H, 6.74; F, 2.35; N, 12.14; O, 11.88
CAS号	2750830-09-0
PubChem CID	156504141
外观&性状	White to off-white solid powder
LogP	5.9
tPSA	156Å²
氢键供体(HBD)数目	3
氢键受体(HBA)数目	11
可旋转键数目(RBC)	11
重原子数目	59
分子复杂度/Complexity	1550
定义原子立体中心数目	1
SMILES	C(N[C@H]1CCC(=O)NC1=O)(=O)C1=CC=C(N2CCN(CC3CCN(C4=CC=C(C(N[C@@H]5C(C)(C)[C@@H](OC6=CC=C(C#N)C(OC)=C6)C5(C)C)=O)C=C4)CC3)CC2)C=C1F
InChi Key	RDPPBRKNBBXPNZ-PJXMSJPKSA-N
InChi Code	InChI=1S/C45H54FN7O6/c1-44(2)42(45(3,4)43(44)59-33-12-8-30(26-47)37(25-33)58-5)50-39(55)29-6-9-31(10-7-29)52-18-16-28(17-19-52)27-51-20-22-53(23-21-51)32-11-13-34(35(46)24-32)40(56)48-36-14-15-38(54)49-41(36)57/h6-13,24-25,28,36,42-43H,14-23,27H2,1-5H3,(H,48,56)(H,50,55)(H,49,54,57)/t36-,42?,43?/m0/s1
化学名	4-[4-[[1-[4-[[3-(4-cyano-3-methoxyphenoxy)-2,2,4,4-tetramethylcyclobutyl]carbamoyl]phenyl]piperidin-4-yl]methyl]piperazin-1-yl]-N-[(3S)-2,6-dioxopiperidin-3-yl]-2-fluorobenzamide
别名	Luxdegalutamide; ARV-766; 2750830-09-0; ARV766; 4-(4-((1-(4-((trans-3-(4-Cyano-3-methoxyphenoxy)-2,2,4,4-tetramethylcyclobutyl)carbamoyl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-((S)-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2-fluorobenzamide; luxdegalutamide [INN]; 5BD7R933PV; CHEMBL5314528;
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意：请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)	DMSO : ~100 mg/mL (~123.77 mM)
溶解度 (体内实验)	配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (3.09 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

溶解度 (体外实验)

DMSO : ~100 mg/mL (~123.77 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (3.09 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	1.2377 mL	6.1885 mL	12.3770 mL
	5 mM	0.2475 mL	1.2377 mL	2.4754 mL
	10 mM	0.1238 mL	0.6189 mL	1.2377 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

A Study of ARV-766 Given by Mouth in Men With Metastatic Prostate Cancer
CTID: NCT05067140
Phase: Phase 1/Phase 2
Status: Recruiting
Date: 2024-04-05