| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
GLUT1 (IC50 = 115 nM); GLUT2 (IC50 = 137 nM); GLUT3 (IC50 = 90 nM); GLUT4 (IC50 = 68 nM)
KL-11743 targets class I glucose transporters (GLUT1, GLUT2, GLUT3, and GLUT4), which are responsible for facilitative glucose uptake into cells. It is a glucose-competitive inhibitor that specifically blocks glucose metabolism. KL-11743 inhibits GLUT1 with an IC50 of 115 nM, GLUT2 with 137 nM, GLUT3 with 90 nM, and GLUT4 with 68 nM. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
KL-11743（化合物 8）在 0.37 mM 和 10 mM 葡萄糖浓度下的 IC50 值分别为 33 nM 和 268 nM，它与葡萄糖竞争结合 GLUT1 [1]。KL-11743（39-10000 nM；24-72 小时）呈剂量依赖性地抑制 HT-1080 细胞增殖，IC50 值为 677 nM [3]。与 KEAP1-WT 肺癌细胞相比，KL-11743 对 KEAP1 突变型肺癌细胞的增殖具有更强的抑制作用 [4]。在 HT-1080 细胞中，KL-11743（0.001-10 μM）可迅速引起 AMPK 和乙酰辅酶 A 羧化酶磷酸化水平的升高 [3]。在786-O细胞中，KL-11743 (2 μM) 可降低葡萄糖的吸收。KL-11743 可增加NCl-H226细胞中的NADP+/NADPH比值。在SLC7A11高表达癌细胞系（NCl-H226和UMRC6细胞）中，KL-11743可导致细胞死亡[2]。KL-11743 (0.001-10 μM) 可完全抑制HT-1080纤维肉瘤细胞中的糖酵解ATP合成，并抑制葡萄糖消耗、乳酸分泌和2DG转运，其IC50值分别为228 nM、234 nM和87 nM。细胞IC50值为127 nM[3]。体外实验表明，KL-11743是I类葡萄糖转运蛋白的强效葡萄糖竞争性抑制剂。它抑制GLUT1（IC50=115 nM）、GLUT2（IC50=137 nM）、GLUT3（IC50=90 nM）和GLUT4（IC50=68 nM）。它特异性地阻断葡萄糖代谢，导致NADH池急性崩溃和天冬氨酸显著积累，表明线粒体中氧化磷酸化发生显著转变。KL-11743可与电子传递链抑制剂协同诱导细胞死亡。
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| 体内研究 (In Vivo) |
KL-11743（100 mg/kg；每两天腹腔注射一次，持续5周）可抑制SLC7A11高表达的NCI-H226异种移植瘤的生长，且体内耐受性良好[2]。KL-11743（30-100 mg/kg；单次口服）可显著升高小鼠血糖水平，并延缓5 g/kg葡萄糖刺激后的葡萄糖清除[3]。KL-11743可显著抑制KEAP1 KO肿瘤的生长[4]。在24小时给药期间的大部分时间里，KL-11743（100 mg/kg；腹腔注射）的血浆浓度维持在抑制水平[2]。 KL-11743（口服）在小鼠（10-100 mg/kg）和大鼠（10-300 mg/kg）体内的口服浓度适中，介于 30% 至 15% 之间，且具有良好的剂量-线性血浆暴露曲线，血浆浓度可达约 20 μM [3]。KL-11743 在大鼠体内的半衰期与静脉注射和腹腔注射（10 mg/kg）的半衰期相当，分别为 2.04 至 5.38 小时和 1.45 至 4.75 小时；在小鼠体内，静脉注射和腹腔注射（10 mg/kg）和口服（10-100 mg/kg）的半衰期也相当，分别为 1.45 至 4.75 小时 [3]。体内实验表明，KL-11743 是一种口服有效的葡萄糖转运体抑制剂。目前，它正处于临床前研究阶段，研究重点包括激酶抑制、肿瘤生物学和新型抗癌策略。 KL-11743 通过阻断葡萄糖代谢，具有癌症研究的潜力，因为许多肿瘤依赖于有氧糖酵解（瓦博格效应）。
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| 酶活实验 |
GLUT、GLUT1 和 GLUT3 检测[1]
GLUT1 和 GLUT3 检测采用 Siebeneicher 等人描述的成对检测方法的改进版进行。简而言之，将 GLUT1 依赖的 DLD1 野生型细胞和 GLUT3 依赖的 DLD1-SLC2A1–/– 细胞培养于含有 10% 胎牛血清、1% 青霉素-链霉素和 10 mM HEPES 的 RPMI 1640 细胞培养基中，置于 37 °C、5% CO2 的加湿培养箱中培养。检测前一天，将细胞以 50,000 个细胞/孔的密度接种于 96 孔板中，每孔加入 90 μL 上述培养基，并使其过夜贴壁。在检测当天，向每个孔中加入10 μL含有GLUT抑制剂和寡霉素的培养基，使最终寡霉素浓度为10 μM，DMSO浓度为0.06%。将培养板放回培养箱中培养90分钟，然后使用CellTiter-Glo发光细胞活力检测试剂盒测定ATP水平。对于 GLUT HT-1080 检测，操作步骤相同，只是细胞接种密度为 40,000 个细胞/孔。 葡萄糖竞争性检测[1] 该检测按照标准的 GLUT1 (DLD-1) 检测方案进行，不同之处在于，在加入含有测试化合物、寡霉素 (10 μM) 和浓度分别为 10、3.33、1.11 或 0.37 mM 的葡萄糖的培养基之前，先用 100 μL PBS 洗涤细胞一次。 KL-11743 的体外转运蛋白检测包括测量其对葡萄糖转运的抑制作用。将表达 GLUT1、GLUT2、GLUT3 或 GLUT4 的细胞与不同浓度的化合物在荧光或放射性标记的葡萄糖类似物（例如 2-NBDG 或 [3H]-2-脱氧葡萄糖）存在下孵育。测量葡萄糖摄取量，并根据剂量反应曲线计算每种转运体的 IC50。 |
| 细胞实验 |
细胞活力检测 [3]
细胞类型： HT-1080 细胞 测试浓度： 39、78、156、312、625、1250、2500、5000、10000 nM 孵育时间： 24、48、72 小时 实验结果： HT-1080 细胞的生长呈剂量依赖性抑制。 KL-11743 的体外细胞检测包括培养癌细胞，并用该化合物处理细胞，以评估其对葡萄糖代谢和细胞活力的影响。细胞用不同浓度的 KL-11743 处理。使用荧光葡萄糖类似物测量葡萄糖摄取。评估代谢参数，例如乳酸生成、耗氧量和 NADH 水平。采用 MTT 或 CellTiter-Glo 法评估细胞活力。可通过联合用药研究评估其与电子传递链抑制剂的协同作用。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 将 4 至 6 周龄的无胸腺裸鼠 (Foxn1nu/Foxn1nu) 注射 100 mg/kg 的 NCI-H226 细胞[2]。
剂量： 100 mg/kg 给药途径： 每两天腹腔注射 (ip)，持续 5 周。 实验结果： 抑制肿瘤生长。导致广泛的坏死性细胞死亡。磷酸戊糖途径 (PPP) 中间产物 6-磷酸葡萄糖酸的水平降低，NADP+/NADPH 比值升高。 在小鼠异种移植瘤模型中进行了 KL-11743 的体内动物研究。对荷瘤小鼠口服不同剂量的 KL-11743。监测肿瘤生长情况，并评估肿瘤代谢参数（例如葡萄糖摄取、乳酸水平）。该化合物正处于肿瘤生物学和抗癌策略的临床前评估阶段。采用异种移植研究的标准方案。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
KL-11743 是一种口服活性小分子，具有良好的药代动力学特性。其分子量为 522.60，分子式为 C30H30N6O3。该化合物纯度≥98%。临床前研究已提供了详细的药代动力学参数，例如半衰期、Cmax 和生物利用度。该化合物可用于口服制剂。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
KL-11743 的毒性特征已在临床前研究中得到评估。作为一种阻断葡萄糖代谢的葡萄糖转运蛋白抑制剂，其主要安全性问题在于对依赖葡萄糖摄取的正常细胞的影响。标准的毒理学评估包括啮齿动物的急性毒性和亚慢性毒性研究，终点指标包括临床症状、体重、临床病理学和组织病理学。现有文献中尚未报道任何显著毒性。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
有氧糖酵解最早由瓦尔堡发现，被认为是癌症的标志性特征之一。近年来，它也被认为与免疫细胞的激活和增殖有关。葡萄糖是糖酵解的起始原料，它通过一类葡萄糖转运蛋白（GLUTs）穿过细胞膜。因此，靶向葡萄糖转运蛋白以调节有氧糖酵解是寻找癌症和自身免疫性疾病潜在疗法的有效策略。本文描述了一类高效、口服生物利用度高的葡萄糖转运蛋白抑制剂的发现和优化，该类抑制剂同时靶向GLUT1和GLUT3。[1]
由于现有抗糖酵解药物的疗效和特异性较差，以及对体内癌症亚型葡萄糖依赖性的了解不足，靶向癌症葡萄糖代谢的研究一直受到限制。本文介绍了一系列特性明确、高效、口服生物利用度高的I类葡萄糖转运蛋白（GLUT）抑制剂。代表性化合物KL-11743特异性阻断葡萄糖代谢，导致NADH池急性崩溃和天冬氨酸显著积累，表明线粒体氧化磷酸化发生显著改变。通过化学抑制电子传递、删除苹果酸-天冬氨酸穿梭组分GOT1或三羧酸循环酶的内源性突变来破坏线粒体代谢，可导致与KL-11743的合成致死性。琥珀酸脱氢酶A (SDHA) 缺陷型癌症的患者来源异种移植模型对KL-11743具有特异性敏感性，这直接证明了TCA循环突变肿瘤在体内对GLUT抑制剂敏感。[3] 癌细胞的代谢重编程可导致代谢缺陷。KEAP1突变型肺癌对大多数现有疗法具有耐药性。本研究表明，KEAP1缺陷会促进肺癌细胞对葡萄糖的依赖性，且KEAP1突变/缺陷型肺癌细胞比野生型细胞更容易受到葡萄糖剥夺的影响。机制上，肺癌细胞中KEAP1的失活会诱导NRF2转录因子的组成型激活以及NRF2靶标胱氨酸转运蛋白SLC7A11的异常表达。在葡萄糖限制条件下，KEAP1失活的肺癌细胞中胱氨酸的高摄取会刺激毒性二硫键的积累、NADPH的消耗和细胞死亡。敲除NRF2-SLC7A11轴或使用抑制二硫键积累的治疗方法可以挽救这些后果。最后，我们发现KEAP1失活的肺癌细胞或异种移植瘤对葡萄糖转运蛋白抑制剂敏感。总之，我们的研究结果揭示了KEAP1缺陷会诱导肺癌细胞对葡萄糖的依赖性，并发现了一种具有重要治疗意义的代谢缺陷。 [4] KL-11743 是一种研究化合物，尚未获准用于临床。它是一种强效的口服活性葡萄糖竞争性抑制剂，可抑制 I 类葡萄糖转运蛋白。KL-11743 可抑制 GLUT1 (IC50=115 nM)、GLUT2 (IC50=137 nM)、GLUT3 (IC50=90 nM) 和 GLUT4 (IC50=68 nM)。它特异性地阻断葡萄糖代谢，并引发 NADH 池的急性崩溃。KL-11743 目前正处于癌症研究的临床前评估阶段。 |
| 分子式 |
C30H30N6O3
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|---|---|
| 分子量 |
522.597606182098
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| 精确质量 |
522.24
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| 元素分析 |
C, 68.95; H, 5.79; N, 16.08; O, 9.18
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| CAS号 |
1369452-53-8
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| PubChem CID |
146345838
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| 外观&性状 |
Light yellow to green yellow solid powder
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| LogP |
5.5
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| tPSA |
114Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
10
|
| 重原子数目 |
39
|
| 分子复杂度/Complexity |
763
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
CCOC1=CC2=C(C=C1)N=C(N=C2NC3=CC=C(C=C3)C4=CNN=C4)C5=CC(=CC=C5)OCC(=O)NC(C)C
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| InChi Key |
XKOYTLRGOQTKAU-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C30H30N6O3/c1-4-38-25-12-13-27-26(15-25)30(34-23-10-8-20(9-11-23)22-16-31-32-17-22)36-29(35-27)21-6-5-7-24(14-21)39-18-28(37)33-19(2)3/h5-17,19H,4,18H2,1-3H3,(H,31,32)(H,33,37)(H,34,35,36)
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| 化学名 |
2-(3-(4-((4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)amino)-6-ethoxyquinazolin-2-yl)phenoxy)-N-isopropylacetamide
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| 别名 |
KL-11743; KL 11743; KL-11743; 1369452-53-8; 2-(3-(4-((4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)amino)-6-ethoxyquinazolin-2-yl)phenoxy)-N-isopropylacetamide; NSC783733; CHEMBL4648818; SCHEMBL21681302; KL11743
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~25 mg/mL (~47.84 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.98 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9135 mL | 9.5675 mL | 19.1351 mL | |
| 5 mM | 0.3827 mL | 1.9135 mL | 3.8270 mL | |
| 10 mM | 0.1914 mL | 0.9568 mL | 1.9135 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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