| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 100mg |
|
||
| 500mg |
|
||
| 1g |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
PPARα
GW590735 targets peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα) with high potency and selectivity. It is a ligand-activated transcription factor that regulates genes involved in lipid metabolism, including apolipoprotein A-I (ApoA-I) and apolipoprotein C-III (ApoC-III). GW590735 exhibits an EC50 of 4 nM for the expression of a GAL4-responsive reporter gene and shows at least 500-fold selectivity over PPARγ and PPARδ. This high selectivity makes it a valuable tool for dissecting PPARα-specific biological pathways without confounding effects from other PPAR isoforms. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
过氧化物酶体增殖物激活受体PPARα、PPARγ和PPARδ是配体激活的转录因子，在脂质稳态中发挥关键作用。贝特类药物通过部分作为PPARα激动剂的活性，提高循环中高密度脂蛋白胆固醇水平并降低甘油三酯水平；然而，贝特类药物的效力较低且选择性有限，可能限制其疗效，因此开发效力更强、选择性更高的PPARα激动剂是十分必要的。对选择性PPARδ激动剂1（GW501516）进行修饰，引入贝特类药物的2-芳基-2-甲基丙酸基团，显著提高了其对PPARα的激动效力和选择性。该系列化合物的优化得到化合物25a，其对PPARα的EC50值为4 nM，且对PPARδ和PPARγ的选择性至少高500倍。化合物 25a (GW590735) 已进入治疗脂质失衡疾病的临床试验阶段[1]。体外实验表明，GW590735 是一种强效的 PPARα 激动剂，在 GAL4 反应性报告基因检测中，其 EC50 值为 4 nM。该化合物对 PPARα 的选择性至少比 PPARγ 和 PPARδ 高 500 倍，证实了其对 α 亚型的特异性。该化合物可激活 PPARα 介导的转录活性，从而上调参与脂肪酸氧化和脂蛋白代谢的基因。这些体外特性表明，GW590735 是一种用于研究细胞系统中 PPARα 依赖性信号通路的高选择性工具。
|
| 体内研究 (In Vivo) |
GW 590735（0.5–5 mg/kg；口服，每日两次，连续 5 天）可提高 Apo-AI 转基因小鼠模型（人转基因雄性 C57BL/6 小鼠）中的 HDL 胆固醇水平，并降低 LDLc 和 TG 水平。APOA-II(1)。GW 590735（静脉注射；2.7 mg/kg；大鼠）的 Cl、Vd、T1/2 和 F% 分别在 2.4 小时、1 L/kg、5 mL/min/kg 和 47% 后显示 [1]。 GW 590735（静脉注射；2 mg/kg；犬）治疗结果显示，清除率 (Cl)、分布容积 (Vd)、半衰期 (T1/2) 和功能百分比 (F%) 分别为 13 mL/min/kg、2.8 L/kg、2.6 小时和 85% [1]。体内实验表明，GW590735 可显著提高动物模型中的高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 水平，同时降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 和极低密度脂蛋白胆固醇 (VLDL-C) 水平。此外，它还能显著降低甘油三酯水平，HDL-C 水平最大增幅约为 37%。这些脂质调节作用与 PPARα 的激活及其后续对载脂蛋白表达的调控相一致。该化合物已在血脂异常的临床前模型中进行了评估，并显示出在研究 PPARα 介导的代谢改善方面的应用前景。
|
| 酶活实验 |
将蛋白质用缓冲液C稀释至1 mg/mL，最终缓冲液组成为220 mM乙酸铵、20 mM HEPES（pH 7.5）、1 mM EDTA和1 mM DTT。肽SRC116以1.5的摩尔比加入，配制成2 mg/100 μL的DMSO储备液。然后以5:1的摩尔比加入配体，配制成2 mg/100 μL的DMSO储备液，并在4 K下离心20分钟以澄清溶液，之后使用Centriprep 10超滤装置进行浓缩。将含有PPARα LBD-SRC1复合物的溶液浓缩至约10 mg/mL，产率为80%[1]。
GW590735的体外酶/受体结合试验通常涉及GAL4响应性报告基因系统。在本实验中，将表达GAL4 DNA结合域与PPARα配体结合域融合的构建体以及含有位于荧光素酶基因上游的GAL4反应元件的报告质粒转染至细胞中。加入不同浓度的测试化合物，并在适当的孵育时间后，测量荧光素酶活性以确定PPARα激活的EC50值。使用类似的报告系统，分别针对PPARγ和PPARδ亚型，评估其对PPARα和PPARδ的选择性。 |
| 细胞实验 |
利用质粒载体pRSETA的T7启动子表达带有N端6xHis标签的PPARα配体结合域（氨基酸192-468）。将该表达载体转化至BL21(DE3)大肠杆菌细胞中，并在24℃摇瓶中培养66小时。收集细胞，重悬并裂解。将裂解的细胞离心，取上清液上样至Ni-琼脂糖柱。用150 mL缓冲液A（10%甘油，20 mM HEPES pH 7.5，25 mM咪唑）洗涤柱子，然后用450 mL缓冲液B（10%甘油，20 mM HEPES pH 7.5，500 mM咪唑）梯度洗脱蛋白。在20%缓冲液B洗脱的蛋白质用等体积的缓冲液C（20 mM HEPES，pH 7.5，1 mM EDTA）稀释，并上样至100 mL S-Sepharose柱。用100 mL缓冲液C洗涤柱子，然后用200 mL缓冲液D（20 mM HEPES，pH 7.5，10 mM DTT，1 M乙酸铵）梯度洗脱PPARα LBD蛋白。PPARα LBD在43%缓冲液D处从柱子上洗脱下来。蛋白质产量为9 mg/L培养细胞，纯度>95%，经SDS-PAGE分析[1]测定。
GW590735的体外细胞检测包括培养已瞬时转染PPARα报告基因构建体的合适细胞系（例如HEK293或HepG2细胞）。将细胞接种于多孔板中，并使其过夜贴壁。然后加入不同浓度的GW590735（通常为纳摩尔至微摩尔浓度），并孵育16-24小时。孵育结束后，裂解细胞，并使用发光仪测量荧光素酶活性。EC50值由剂量反应曲线计算得出。细胞毒性可同时使用MTT或CellTiter-Glo等细胞活力检测方法进行评估。 |
| 动物实验 |
Apo-AI转基因小鼠模型。[1] 将携带人ApoA-I转基因的雄性C57BL/6小鼠随机分为若干治疗组，每组5只。从小鼠9周龄开始，每天两次口服给予赋形剂（0.5% HPMC/1% Tween80，pH = 7.0）或指定剂量的化合物混悬液，持续5天。小鼠禁食过夜后，通过心脏穿刺采集血样。收集并称量整个肝脏。将血样在37℃下静置30分钟使其凝固，然后以10000 rpm离心10分钟。收集总血清，并于-20℃冷冻保存备用。分别使用试剂盒61219和61236，按照制造商说明书测定总胆固醇和总甘油三酯。在 37 °C 孵育 10 分钟后，使用 iEMS 读数仪在 492 nm 处读取比色反应。采用高效液相色谱法 (HPLC) 分离胆固醇、高密度脂蛋白 (HDL)、低密度脂蛋白 (LDL) 和极低密度脂蛋白 (VLDL) 组分。样品用磷酸盐缓冲液（不含 Ca++ 和 Mg-）稀释 1/5，并在进行 HPLC 分析前用 0.45 μm 滤膜过滤以去除过量蛋白质。所有标有星号的变化均具有统计学意义 (p < 0.05)，由单因素方差分析 (ANOVA) 确定。
GW590735 的体内动物研究通常在血脂异常的啮齿动物模型中进行，例如高脂饮食喂养的小鼠或遗传性高脂血症品系小鼠。动物以不同剂量（例如 1-30 mg/kg）口服或腹腔注射 GW590735，持续 1-4 周。在基线和治疗期间定期采集血样，用于分析血脂谱，包括总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯。也可能采集肝脏和脂肪组织进行基因表达分析和组织病理学检查。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
GW590735 的药代动力学特性包括良好的口服生物利用度和组织分布，与其体内疗效相符。作为一种小分子 PPARα 激动剂，预计其主要通过细胞色素 P450 酶在肝脏代谢。该化合物可能具有中等至高的蛋白结合率，其半衰期适合在临床前研究中每日一次或两次给药。通常在啮齿类或非啮齿类动物中，通过单次或多次给药测定详细的药代动力学参数，例如 Cmax、Tmax、AUC 和半衰期。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
GW590735 的毒性特征已在临床前研究中得到表征。作为一种研究化合物，它尚未获准用于人体，其安全性数据主要来源于动物模型。PPARα 激动剂的常见不良反应包括啮齿动物的肝肿大和过氧化物酶体增殖，这些被认为是物种特异性效应，可能不会转化到人类身上。现有文献中未报道其具有显著的遗传毒性或致癌性。标准的毒理学研究包括在啮齿动物和犬中进行急性、亚慢性和慢性给药试验，终点指标包括临床症状、体重、食物消耗量、临床病理学和组织病理学。
|
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
GW590735 是一种研究化合物，尚未获准用于临床或作为治疗药物上市。其主要用途是临床前代谢研究，特别是研究 PPARα 介导的脂质代谢和血脂异常的调控。该化合物于 2007 年首次在文献中被报道，是一系列取代的 2-[(4-氨甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸类 PPARα 激动剂中的一种。它目前仍被用作药理学工具，用于研究 PPARα 在代谢性疾病（包括血脂异常、动脉粥样硬化和非酒精性脂肪肝）中的作用。
|
| 分子式 |
C23H21F3N2O4S
|
|---|---|
| 分子量 |
478.486
|
| 精确质量 |
478.117
|
| 元素分析 |
C, 57.73; H, 4.42; F, 11.91; N, 5.85; O, 13.37; S, 6.70
|
| CAS号 |
622402-22-6
|
| 相关CAS号 |
343322-50-9 (sodium); 622402-22-6 (free acid); 343321-96-0
|
| PubChem CID |
9956726
|
| 外观&性状 |
Solid powder
|
| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
|
| 折射率 |
1.572
|
| LogP |
5.22
|
| tPSA |
116.76
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
| 重原子数目 |
33
|
| 分子复杂度/Complexity |
690
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
OC(C(OC1C=CC(CNC(C2SC(C3C=CC(C(F)(F)F)=CC=3)=NC=2C)=O)=CC=1)(C)C)=O
|
| InChi Key |
ILUPZUOBHCUBKB-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C23H21F3N2O4S/c1-13-18(33-20(28-13)15-6-8-16(9-7-15)23(24,25)26)19(29)27-12-14-4-10-17(11-5-14)32-22(2,3)21(30)31/h4-11H,12H2,1-3H3,(H,27,29)(H,30,31)
|
| 化学名 |
2-methyl-2-(4-((4-methyl-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)thiazole-5-carboxamido)methyl)phenoxy)propanoic acid
|
| 别名 |
GW590735; GW-590735; GW 590735.
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0899 mL | 10.4495 mL | 20.8991 mL | |
| 5 mM | 0.4180 mL | 2.0899 mL | 4.1798 mL | |
| 10 mM | 0.2090 mL | 1.0450 mL | 2.0899 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
ikB
2-PMDQ
4-PPBP maleate
PDD4091
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
