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Sulanemadlin (ALRN-6924; MP-4897) (TFA)

别名: Sulanemadlin; MP-4897; ALRN-6924 基于 p53 的拟肽大环，抑制 p53-MDM2,p53-MDMX,或 p53 和 MDM2 和 MDMX 蛋白-蛋白相互作用，抗癌活性。
目录号: V51379 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
PPI抑制剂； p53-MDM2
Sulanemadlin (ALRN-6924; MP-4897) (TFA) CAS号: 1451199-98-6
产品类别: Mdm2
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品说明书
产品描述
Sulanemadlin (ALRN-6924)TFA 是一种强效的基于 p53 的肽模拟大环化合物。Sulanemadlin 是一种蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂，可阻断 p53、MDM2、MDMX 和 MDM3 蛋白之间的相互作用。Sulanemadlin 可用于癌症研究[1]。
Sulanemadlin (ALRN-6924, MP-4897) 是一种首创的、可穿透细胞膜的、环状 α-螺旋肽，可作为 MDM2 和 MDMX 的双重抑制剂，MDM2 和 MDMX 是肿瘤抑制蛋白 p53 的两个主要负调控因子。它是一种稳定的合成肽，旨在模拟 p53 转录激活结构域的 α-螺旋结构，使其能够高亲和力地结合 MDM2 和 MDMX，从而阻断它们与 p53 的相互作用。该化合物的分子式为C₉₅H₁₄₀N₂₀O₂₃，分子量为1930.25 g/mol。它通过静脉输注给药，并在多项临床试验中显示出抗肿瘤活性。
Sulanemadlin（ALRN-6924；MP-4897）是一种首创的、可穿透细胞膜的α螺旋肽，它作为p53与其负调控因子MDM2和MDMX之间蛋白质-蛋白质相互作用的双重抑制剂发挥作用。它是一种强效的基于p53的肽模拟大环化合物。通过稳定p53通路，它可诱导癌细胞凋亡，目前正在研究其作为潜在抗癌疗法的潜力。
生物活性&实验参考方法
靶点
Sulanemadlin targets both MDM2 (murine double minute 2) and MDMX (also known as MDM4). It binds to the p53-binding pockets of MDM2 and MDMX with high affinity, with a dissociation constant (Kd) of 10.9 nM for MDM2 and 57 nM for MDMX. The compound disrupts the p53-MDM2 and p53-MDMX protein-protein interactions, thereby reactivating p53's tumor suppressor function in TP53 wild-type cancer cells.
Sulanemadlin targets the MDM2 and MDMX proteins, which are the primary negative regulators of the tumor suppressor p53. By binding to both MDM2 and MDMX, it prevents them from binding to p53, thereby stabilizing and activating p53. This leads to the transcription of p53 target genes that induce cell cycle arrest and apoptosis.
体外研究 (In Vitro)
苏拉内马德林对TP53野生型癌细胞系（包括急性髓系白血病、乳腺癌和T细胞淋巴瘤模型）表现出强效的抗增殖活性。ALRN-6924（0-10 μM，处理24小时）可稳定p53，并以剂量依赖的方式上调其下游靶基因，包括p21（CDKN1A）、MDM2、BAX、PUMA和GADD45a。它通过激活caspase-3/7诱导G1期和G2/M期细胞周期阻滞和细胞凋亡。ALRN-6924还能破坏白血病干细胞富集细胞群的功能性克隆形成能力和连续传代培养能力，其效果优于仅抑制MDM2的抑制剂，例如RG7388。在CD34+人骨髓细胞中，ALRN-6924可诱导可逆的、剂量依赖性的细胞周期阻滞，并保护细胞免受拓扑替康诱导的DNA损伤。
体外实验表明，苏拉尼马德林是p53-MDM2和p53-MDMX相互作用的强效抑制剂。它能稳定p53，并诱导具有野生型p53的癌细胞系发生凋亡。
体内研究 (In Vivo)
在小鼠异种移植模型中，苏拉马德林（5-20 mg/kg，静脉注射）对多种TP53野生型肿瘤均表现出显著的抗肿瘤活性。在急性髓系白血病（AML）异种移植模型中，ALRN-6924显著提高了生存率，150天后，50%的小鼠仍处于长期缓解状态，无疾病复发迹象。在T细胞淋巴瘤患者来源的异种移植模型中，ALRN-6924的体内活性优于标准治疗药物罗米地辛。在一项I期临床试验中，ALRN-6924的疾病控制率为59%（41例可评估患者中的24例），其中2例确认完全缓解，2例确认部分缓解。值得注意的是，一名TP53野生型血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤患者达到了完全缓解，另有6名患者接受了一年以上的治疗。
在体内，苏拉尼马德林正在进行临床试验，用于治疗各种癌症。
酶活实验
采用竞争性荧光偏振结合实验测定了ALRN-6924的结合动力学。使用荧光标记的线性肽（ALRN-3618，5-FAM-β-丙氨酸-pDI）作为结合探针，该探针可与纯化的MDM2（Kd = 33.6 nM）和MDMX（Kd = 83 nM）结合。ALRN-6924可将ALRN-3618从MDM2和MDMX上的EC80结合位点置换下来，表明它们结合于同一个p53结合口袋。使用固定化MDM2和MDMX包被的表面进行表面等离子共振（Biacore）研究，证实了ALRN-6924的结合，其与MDM2和MDMX的洗脱半衰期分别为85分钟和5分钟。活性代谢物 ALRN-8714 也通过经验证的液相色谱-串联质谱法进行了药代动力学研究。
苏拉尼马德林与 MDM2 和 MDMX 的结合通过 SPR 或 TR-FRET 等生化分析进行评估。
细胞实验
在细胞增殖实验中，将TP53野生型和突变型急性髓系白血病（AML）、乳腺癌和T细胞淋巴瘤细胞系接种于96孔板中，并用ALRN-6924系列稀释液处理72小时。采用台盼蓝排除法或MTT法检测细胞活力。在蛋白质印迹实验中，将细胞用ALRN-6924（0-10 μM）处理4-24小时，并分析蛋白裂解液中p53、p21、MDM2、MDMX、BAX、PUMA和GADD45a的表达。在细胞凋亡实验中，用Annexin V染色细胞，并通过流式细胞术分析，使用荧光底物检测caspase-3/7的激活。在细胞周期分析中，进行碘化丙啶染色和流式细胞术分析。克隆形成实验通过将细胞接种于甲基纤维素培养基上，并在7-14天后对克隆进行计数来进行。
在具有野生型p53的癌细胞系中评估了苏拉尼马德林的细胞活性。测量了其对p53稳定性和p53靶基因表达的影响。
动物实验
在异种移植疗效研究中，将 5-10 × 10⁶ 个 TP53 野生型癌细胞皮下或静脉注射到免疫缺陷小鼠（例如 NSG 小鼠或裸鼠）体内。当肿瘤体积达到约 100-200 mm³ 时，将小鼠随机分为治疗组（每组 n=5-10），并静脉注射 ALRN-6924，剂量范围为 5-20 mg/kg，通常每周给药一次或两次，持续 2-4 周。每周使用游标卡尺测量两次肿瘤体积，并监测体重以评估毒性。在动物研究中，将苏拉尼马德林（sulanemadlin）用于携带肿瘤异种移植的小鼠。
药代性质 (ADME/PK)
在 I 期临床试验中，ALRN-6924 静脉输注给药时表现出剂量依赖性药代动力学特征。采用经验证的液相色谱-串联质谱 (LC-MS/MS) 方法测定了患者血浆中该化合物及其主要活性代谢物 ALRN-8714 的浓度。通过非房室模型分析计算了包括 Cmax、AUC 和半衰期在内的药代动力学参数。通过检测血清中巨噬细胞抑制性细胞因子-1 (MIC-1) 的水平来评估药效学反应。MIC-1 是一种已知的 p53 激活分泌生物标志物，在 ALRN-6924 给药后，MIC-1 水平呈剂量依赖性升高。
苏拉尼马德林的药代动力学特性未详细描述。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
在首次人体 I 期试验（n=71）中，ALRN-6924 的耐受性总体良好。最常见的治疗相关不良事件为胃肠道副作用、疲乏、贫血和头痛。在 4.4 mg/kg 剂量组（A 组）中，剂量限制性毒性包括 3 级低血压、3 级碱性磷酸酶升高、3 级贫血和 4 级中性粒细胞减少症（各 1 例）。每周一次给药方案（A 组）的最大耐受剂量为 3.1 mg/kg，该方案下仅 1 例患者出现 3 级疲乏。所有患者均未出现 3/4 级血小板减少症。7 例患者出现输注相关反应，其中 3 例停止治疗。每周两次给药方案（B 组）中未观察到剂量限制性毒性。
未提供毒理学数据。
参考文献

[1]. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof. WO2018208954A2
其他信息
Sulanemadlin (ALRN-6924) 是一种首创的双重 MDM2/MDMX 抑制剂，目前已进入针对 TP53 野生型癌症的 I/II 期临床试验。该化合物是一种环状 α-螺旋肽，其中全烃交联（“环状结构”）将肽锁定在其具有生物活性的 α-螺旋构象中，从而赋予其蛋白水解稳定性并增强细胞渗透性。与小分子 MDM2 抑制剂（例如 nutlin、RG7388）不同，ALRN-6924 同时靶向 MDM2 和 MDMX，这一点至关重要，因为 MDMX 过表达是 MDM2 选择性药物常见的耐药机制。该化合物还被评估为一种化学保护剂，用于保护 TP53 突变型癌症患者的健康细胞免受化疗引起的副作用。在临床前研究中，ALRN-6924 激活 p53 可诱导内源性逆转录病毒表达和病毒模拟反应，从而可能增强抗肿瘤免疫力和对免疫检查点疗法的敏感性。推荐的 II 期剂量为 3.1 mg/kg，每周静脉注射一次，持续 3 周，每 28 天为一个疗程（方案 A）。
Sulanemadlin 是一种口服强效肽抑制剂，可同时抑制小鼠双微粒体 2 (MDM2) 和小鼠双微粒体 X (MDMX)，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，Sulanemadlin 与 MDM2 和 MDMX 结合，干扰它们与肿瘤抑制蛋白 p53 转录激活结构域的相互作用。通过阻断 MDM2-p53 和 MDMX-p53 之间的相互作用，p53 活性得以恢复，从而诱导肿瘤细胞发生 p53 介导的凋亡。 MDM2 和 MDMX 是 p53 功能的负调控因子，在癌细胞中经常过表达。
Sulanemadlin (CAS: 1451199-98-6) 是一种首创的肽链交联剂，可重新激活 p53。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C95H140N20O23
分子量
1930.25
精确质量
1930.043
元素分析
C, 59.11; H, 7.31; N, 14.51; O, 19.06
CAS号
1451199-98-6
相关CAS号
1451199-98-6; 1451199-80-6; 2000293-14-9
PubChem CID
164182053
序列
Ac-Leu-Thr-Phe-R8-Glu-Tyr-Trp-Ala-Gln-Leu-S5-Ala-Ala-Ala-Ala-Ala-{dAla}-NH2
短序列
Ac-LTF-R8-EYWAQL-S5-AAAAA-{dAla}-NH2
外观&性状
White to off-white solid
LogP
3.6
tPSA
674
氢键供体(HBD)数目
23
氢键受体(HBA)数目
23
可旋转键数目(RBC)
37
重原子数目
138
分子复杂度/Complexity
4220
定义原子立体中心数目
18
SMILES
C[C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@](CCC/C=C/CCCCCC[C@@](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1)CC2=CNC3=CC=CC=C32)CC4=CC=C(C=C4)O)CCC(=O)O)(C)NC(=O)[C@H](CC5=CC=CC=C5)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)C)(C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N)CC(C)C)CCC(=O)N
InChi Key
VDLGAZDAHPLOIR-XOZIGYNVSA-N
InChi Code
InChI=1S/C95H140N20O23/c1-50(2)44-69(106-60(13)117)88(133)113-76(59(12)116)91(136)111-72(46-61-30-24-23-25-31-61)90(135)115-95(15)43-29-22-20-18-16-17-19-21-28-42-94(14,92(137)105-58(11)82(127)103-56(9)81(126)102-55(8)80(125)101-54(7)79(124)100-53(6)78(123)99-52(5)77(97)122)114-89(134)70(45-51(3)4)108-84(129)67(38-40-74(96)119)107-83(128)57(10)104-86(131)73(48-63-49-98-66-33-27-26-32-65(63)66)110-87(132)71(47-62-34-36-64(118)37-35-62)109-85(130)68(112-93(95)138)39-41-75(120)121/h17,19,23-27,30-37,49-59,67-73,76,98,116,118H,16,18,20-22,28-29,38-48H2,1-15H3,(H2,96,119)(H2,97,122)(H,99,123)(H,100,124)(H,101,125)(H,102,126)(H,103,127)(H,104,131)(H,105,137)(H,106,117)(H,107,128)(H,108,129)(H,109,130)(H,110,132)(H,111,136)(H,112,138)(H,113,133)(H,114,134)(H,115,135)(H,120,121)/t52-,53+,54+,55+,56+,57+,58+,59-,67+,68+,69+,70+,71+,72+,73+,76+,94+,95-/m1/s1
化学名
3-[(2S,5S,8S,11S,14S,17S,20S,32R)-32-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-acetamido-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-20-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-amino-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]-14-(3-amino-3-oxopropyl)-5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-8-(1H-indol-3-ylmethyl)-11,20,32-trimethyl-17-(2-methylpropyl)-3,6,9,12,15,18,33-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotritriacont-24-en-2-yl]propanoic acid
别名
Sulanemadlin; MP-4897; ALRN-6924
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ≥100 mg/mL (~51.8 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (1.30 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (1.30 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (1.30 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 0.5181 mL 2.5903 mL 5.1807 mL
5 mM 0.1036 mL 0.5181 mL 1.0361 mL
10 mM 0.0518 mL 0.2590 mL 0.5181 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
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计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT03725436 Active
Recruiting		 Drug: MDM2/MDMX Inhibitor
ALRN-6924
Drug: Paclitaxel		 HER2/Neu Negative
TP53 wt Allele		 M.D. Anderson Cancer Center January 24, 2019 Phase 1
NCT02909972 Completed Drug: ALRN-6924
Drug: ALRN-6924 in combination
with cytarabine		 Acute Myeloid Leukemia
Myelodysplastic Syndromes		 Aileron Therapeutics, Inc. September 2016 Phase 1
NCT03654716 Completed Drug: ALRN-6924
Drug: Cytarabine		 Leukemia
Brain Tumor
Solid Tumor		 Dana-Farber Cancer Institute November 1, 2018 Phase 1
NCT02264613 Completed Drug: ALRN-6924 Solid Tumor
Lymphoma
Peripheral T-Cell Lymphoma		 Aileron Therapeutics, Inc. October 2014 Phase 1
Phase 2
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